骨骼肌疾病诊疗规范2023版.docx

骨骼肌疾病诊疗规范2023版骨骼肌疾病是指一类由于遗传、代谢、炎症、中毒等诸多因素所致的肌肉本身结构或功能异常的病变。广义而言，为便于阐述，神经-肌肉接头病变亦包括在本章节内。第一节骨骼肌疾病的概论骨骼肌疾病的诊断和鉴别诊断按下列步骤：病史和神经系统检查至关重要，然后再借助进一步的生化、电生理、肌肉磁共振成像（MR1.）、肌肉病理和免疫组化染色甚至基因检测才能最终明确诊断。骨骼肌病按病因分类，分为遗传性和获得性两大类。遗传性肌病包括：肌营养不良、先天性肌病、远端肌病、肌强直和离子通道病、代谢性肌病和线粒体肌病等。获得性肌病包括：炎性肌病、内分泌肌病、系统性疾病相关肌病、药物性/中毒性肌病。（临床特点】肌病的临床症状分为阴性症状和阳性症状两大类：前者主要包括肌肉无力、疲劳和肌肉萎缩，后者包括肌痛、肌肉痉挛、肌肉肥大和肌强直。肌病尚有一些特殊体征，如翼状肩胛、G。WerS征、BeeVor征、骨骼畸形等。肌肉无力既是一种主观症状，又是一种客观体征。肌病的肌无力分布不能以某神经根丛或某一根神经损害所解释。常以上肢肩带或下肢骨盆带肌无力为特点（肢带型肌病），多伴有抬头肌无力。以四肢远端无力为主要表现者则为远端型肌病。真性肌无力需与肌腱、关节挛缩或疼痛造成的肌肉活动受限相鉴别。例如肩周炎患者发生粘连性关节囊炎后不能主动或被动外展手臂，或者风湿性多肌痛患者由于近端大关节炎性病变而至肢体痛性活动受限等。此外，由于营养不良、恶性肿瘤、慢性感染等引起的恶病质，以及老年肌少症等也可引起行走、上楼梯及其他活动无力，体检时应注意鉴别。疲劳是一种与肌无力相伴随的主观症状，临床上较难客观衡量。疲劳几乎见于所有类型肌病。患者在静息时感觉可能正常或无力，但运动时极易疲劳。劳累后或晨轻暮重的疲劳是神经-肌肉接头疾病的特征性症状，尤其是重症肌无力。肌肉萎缩在肌病中肌萎缩程度总体上与肌无力相称，但有时对于肥胖患者、女性及儿童很难确认是否有肌萎缩。四肢肌萎缩通常不对称、累及手部肌肉、肩带肌或骨盆带肌等。肌病的肌萎缩需要与各种原因的失用性肌萎缩相鉴别，后者肌肉容积变小，但轮廓仍然保留。肌肉疼痛（mya1.gia）在肌病患者中不常见。肌痛可以为短暂发作（如代谢性肌病），也可持续性（如炎性肌病）。肌肉痉挛为整块或部分肌肉的痛性不自主收缩，持续数秒至数分钟。通常在痉挛部位可触及一肿块，痉挛停止后消失。肌肉痉挛可见于正常人，称为生理性或良性肌肉痉挛。肌肉肥大在原发性病理情况下很少见。在肌病中最有特征性的全身肌肉肥大见于先天性肌强直，患者体魄酷似健美运动员。多由于自发肌强直疾病造成真性肌肉纤维肥大。腓肠肌肥大可见于DUChenne和Beeker型肌营养不良症（图23-11-1-1）,是由于病变肌肉组织被增生的脂肪和或结缔组织取代，称为假肥大。图23-11-1-1两侧腓肠肌假肥大肌强直（myotonia）是指肌肉在用力自主收缩后难以放松，呈肌肉僵硬或持续收缩，症状可出现于任何肌群，以手部和眼睑的肌肉最多见。患者会注意到在握手或旋开瓶盖后握紧的手不易放松，或者用力闭眼后眼睛不易睁开。重复运动后肌强直可以改善，被称为“热身现象”。副肌强宜（paramyotonia）则正好相反：重复运动会使肌强直加重。肌强直和副肌强直在寒冷时都会加重。翼状肩因前锯肌、斜方肌不能固定肩胛骨，双上肢平举时使肩胛骨耸起呈翼状，双侧翼状肩常见于面肩肱型肌营养不良症（图23111.2）、肢带型肌营养不良症及肩腓综合征、埃默里-德赖弗斯肌营养不良（Emerj,-Dreifussmuscu1.ardystrophy）、包涵体肌炎等。GOWerS征用以描述肢带肌无力患者从卧位到站立位的一种特殊过程的表现。由于肩带肌和骨盆带肌无力，患者图23-11-1-2双肩胛骨耸起呈翼状肩从平卧位起来，务必先翻身，然后呈跪姿，双手从地撑起，并靠双手撑着自己身体而逐步从小腿、大腿上移，最后挺起身体，此为Gowers征（图23-11-1-3）。肌病常伴有骨骼畸形，有脊柱畸形、关节畸形、足弓过高和高腭弓等表现。脊柱畸形临床常见有：脊柱过度后凸时引起的脊柱后凸，脊柱过度向前弯曲时引起的脊柱前凸，脊柱偏离正中线向两侧偏曲形成的脊柱侧凸。【肌病临床病史和体征特点】病史应当询问详细的家族史，判断遗传方式属于常染色体显/隐性、X连锁显/隐性还是母系（线粒体）遗传。明确遗传方式有助于疾病诊断和遗传咨询。应注意可能的诱发因素，要询问患者是否服用过某些药物、毒品或接触过有肌肉毒性的化学品；运动会否诱发肌无力、肌痛和茶色尿（提示可能有横纹肌溶解）;肌无力发作时或发作之前有发热（肉碱棕桐酰转移酶缺乏的特点之一）；肌无力发作之前摄入高碳水化合物的食品（提示可能为周期性瘫痪）；寒冷时诱发肌肉僵硬（提示可能为肌强直）。全身肌肉群体格检查（不同于神经系统体格检查方法）应对所有肌群进行肌力测试并进行双侧对比。注意观察患者的动作完成情况，有无抬头无力、鸭步、GOWerS征、足跟或足尖行走困难、面肌活动异常、上睑下垂、讲话鼻音等情况，藉此判断相关肌群是否有受累。此外，还需注意患者是否有过度脊柱前凸、高聘弓、翼状肩、脊柱强直、跟腱挛缩等异常。异常的体征常可缩小鉴别诊断的范围，譬如肌病伴颈部伸肌无力以及肌病伴眼肌麻痹的常见病因分别见表23-1.1.-1.-1.o表23-11-1-1肌病伴颈部伸肌无力以及肌病伴眼肌麻痹的常见病因肌病伴颈部伸肌无力的常见肌病伴眼睑下垂的常见病因肌病同时伴眼睑下垂和rinrvr,rA1./-多发性肌炎强直性肌营眼咽型肌皮肌炎先天性肌病不良包涵体肌炎中央核肌病眼咽远端肉毒碱缺乏杆状体肌病线粒体肌强直性肌营中央核肌病先天性肌先天性肌病甲状旁腺功结蛋白病各种肌病有不同的肌无力分布模式。在观察患者的肌肉萎缩情况、运动功能和检查肌力之后，可以尝试将患者的肌肉受累范围划归某一种分布模式。临床上常用分布模式名称为肢带型、远端型、肩腓型、前臂大腿型、眼咽型、脊柱中轴型（图23-11-14）O不同模式所对应的肌病种类有所不同，譬如肢带型主要见于进行性假肥大性肌营养不良又称Duchenne型肌营养不良（DMD）和贝克肌营养不良又称Becker型肌营养不良（BMD）、肢带型肌营养不良和多肌炎，肩腓型主要见于埃默里-德赖弗斯肌营养不良，脊柱中轴型主要见于强直性脊柱炎。【生化检查】血清肌酸激酷水平升高是肌病最敏感的指标,但水平正常并不能排除肌病。当然肌酸激陋增高原因很多。剧烈运动、癫痫抽搐等会引起血清肌酸激酶增高。血乳酸、丙酮酸等多种代谢产物在代谢性肌病也有异常升高。DEF图23-11-14肌病中肌群受累模式深色区示受累肌群分布范围.“概述”。【肌肉磁共振】主要用于呈现肌肉水肿、脂肪浸润以及肿块等病变以辅助肌病诊断。水肿或炎症于T2加权表现为高信号。脂肪浸润在TI和T2加权均表现为高信号，短时翻转回复序列(STIR)通过抑制脂肪信号可以区分T2加权上的高信号是脂肪浸润还是水肿(图23-11-1-5)o肌肉MR1.和肌电图对于活检选取适当的肌肉具有指导意义。也有助于肌肉疾病的疗效判断及病情随访。【肌肉活检与病理】肌肉标本可以通过开放活体组织检查或穿刺活检获得。肌肉活检的病理切片经特殊染色通过光镜和电镜对于肌病的定性起关键作用。通过电镜发现超微结构的特征性改变对先天性肌病（如杆状体肌病、中央核肌病等）和线粒体肌病等的诊断有重大价值。【基因诊断】对于遗传性肌病的高通量测序或二代测序的出现弥补了一代测序的劣势：目标序列捕获测序可一次对多个基因进行检测，适用于临床综合征相仿，但候选基因较多的肌病，如远端肌病、肢带型肌营养不良症等；全外显子或全基因组测序则适用于临床虽然高度拟诊但具体方向不明的遗传性肌病及寻找新的致病基因。图23-11-1-5肌肉MRI肌肉中丁2加权相高信号区为脂肪。第二节肌营养不良肌营养不良症（muscu1.ardystrophy）是一大类与遗传有关的肌纤维变性和坏死性肌病。表现为进行性肌肉无力和萎缩。肌营养不良症现根据肌肉无力的分布、起病年龄、遗传方式、致病的基因突变和异常基因产物来分类（表23-11-2-1）0一、肢带型肌营养不良肢带型肌营养不良（Iimbgird1.emuscu1.ardys1.rophy,1.G-MD）包括一大类肩带和骨盆带肌无力呈肢带型分布模式的遗传性肌营养不良，其中包括常染色体隐性遗传（占绝大多数）和常染色体显性遗传两大类。肢带型肌营养不良在男女中的发病概率相等，如果发生在儿童早期，其临床表现与DUChenne型肌营养不良相似；较轻的表型可类似于BeCker型肌营养不良。实验室检查结果（血清肌酸激酶、肌电图、肌肉活检）符合肌营养不良的特点（表23-1.1.2-2）。目前已有数十种肢带型肌营养不良亚型根据基因突变和其导致的蛋白缺陷而命名，由于新的亚型不断被发现，目前对其命名规则进行了改变（表23-11-2-2）,较为少见的常染色体显性1.GMD命名为D型（1.GMDD1、D2、D3等），常染色体隐性1.GMD命名为R型（1.GMDR1.R2等）。表23-11-2-1部分肌病的致病基因突变和异常基因产物疾病遗传方式基因位点缺陷基因/蛋白X-性联肌营养不良（Duchenne和Becker型）XRXp21Dystrophin面肩肱型肌营养不良1型AD4q35O4Z4重复大片段缺失面肩肱型肌营养不良2型AD18p1.1.SMCHD1.强直性肌营养不良1型AD19q1.3DMPKeTG三核昔酸重复强直性肌营养不良2型AD3q21ZNF9CCTG四核昔酸重复眼咽型肌营养不良AD14q1.1.PABP2GCG三核昔酸重复肢带型肌营养不良症*Emery-Dreifuss肌营养不良症EDMD1.XRXq28EmerinEDMD2、3AD1.q221.aminA/CEDMD4AD6q25SYNE1.EDMD5AD14q23SYNE2EDMD6XRXq26FH1.IEDMD7AD3p25TMEM43远端型肌病We1.anderAD2p1.3TIA1.Markesbery-Griggs-UddAD2q31TitinNonakaAR或散发9p1.3GNEMiyoshiAR或散发2p1.3dysfer1.in1.aingADUq1.1.MYH7注：AD.常染色体显性遗传；AR.常染色体隐性遗传；GNE.UDP-N-乙酰氨基葡萄糖2-表住酶/N-乙酰甘露糖腾激酶；XR.X连锁隐性遗传。*肢带型肌营养不良参见下丈。表23-11-2-21.GMD的新旧命名和临床特点新名称旧名基因蛋白临床特点常染色体1.GMD1.GMDNAJBDnaJ热休克蛋白家合并心脏病D1.DID6族1.GMD1.GMTNPO3转运素-3遗传早现1.GMD1.GMHNRNP异质核糖核蛋白D可伴有白内障，手指屈肌挛缩1.GMD1.GMCAPN3钙蛋白酶3肌萎缩、常有关节挛缩1.GMDC01.6A1胶原蛋臼601.1链远端关节过伸、皮肤瘢痕D51.GMD1.GMCAPN3钙蛋白酶-3肌萎缩、常有关节挛缩1.GMD1.GMDYSFDysfer1.in可同时有远端肌萎缩，常于20岁左右起1.GMD1.GMSGCA肌聚糖a病情轻重不一，类似DMD或BMD,常1.GMD1.GMSGCB肌聚糖B1.GMD1.GMSGCG肌聚糖Y1.GMD1.GMSGCD肌聚糖31.GMD1.GMTCAPte1.ethonin可伴有腓肠肌肥大和垂足1.GMD1.GMTRIM32Tripartite1.GMD1.GMFKRPFUkUtin相关蛋白腓肠肌肥大，常伴肺或心脏病变1.GMD1.GMTTN连接素1.GMD1.GMPOMT1.O-甘露糖转移酶蛋可伴有小头畸形和智能发育迟缓1.GMD1.GMAN05Anoctamin5不对称；可伴有心肌病1.GMD1.GMFCMDFukutin婴儿期起病，发热后加重1.GMD1.GMP0MT2O-甘露糖转移酶蛋可伴有腓肠肌肥大和智能障碍1.GMD1.GMPOMG蛋白。-连接甘露糖可有腓肠肌和股四头肌肥大R15D20nT1.n-乙酰1.GMD1.GMDAGI营养不良聚糖1可伴有踝关节挛缩和智能发育迟缓1.GMD1.GMP1.EC1.网蛋白1.GMD1.GMTRAPP转运蛋白颗粒复合儿童期起病，可伴有肌痛和智能发育迟缓1.GMD1.GMGMPPGDP-甘露糖焦磷酸可伴有重症肌无力样病情波动、肌肉痉挛1.GMD1.GMCRPPACDP-1.核糖醇焦可伴有肌张力低下和肌肉肥大1.GMD1.GMPOG1.U0-葡糖基转移酶1蛋可伴有翼状肩胛和呼吸无力1.GMDC01.6A1胶原蛋白6亚单位远端关节过伸、皮肤疤痕R22/2/3A1.、A21.GMD1.AMA2层粘连蛋白a2亚基可伴有周围神经病、癫痫、智能减退和脑1.GMDPOMGNO-链甘露糖N-乙酰可伴有腓肠肌肥大和智能减退R24T2氨基葡二、抗肌萎缩蛋白病抗肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)为肌营养不良症中最常见类型，亦称为假肥大型肌营养不良症，主要包括DUChenne型.Becker型和女性携带者。参照国外资料，DUChenne型肌营养不良的发病率在男婴中约为1/3500o【病因与发病机制】假肥大型的DUChenne型肌营养不良和Becker型肌营养不良均为Xp2I上dystrophin基因缺陷所致，属X性连锁隐性遗传。破坏了基因翻译阅读框的突变(移码突变)导致抗肌菱缩蛋白完全缺失，造成DUChenne型肌营养不良。而不改变翻译阅读框的框内突变则会翻译表达出数量或大小异常的抗肌萎缩蛋白，仍能保持其部分功能，导致BeCker型肌营养不良。【病理1呈现肌营养不良的特征性病理改变，免疫组化提示肌膜的抗肌萎缩蛋白完全或部分缺失。【临床表现】呈X-性连锁隐性遗传，男性患病，女性携带。1.DUChenne型病情较重通常在幼儿期起病。表现为学步困难、易跌、跌倒后不易爬起。臀中肌受累而致骨盆左右上下摇动，跟腱挛缩而足跟不能着地，腰大肌受累而腹部前凸；头后仰，呈“鸭步”。从平卧位起来有“Gowers现象”。继骨盆带肌受累之后，逐步出现肩胛带肌萎缩、无力，双臂上举不能，肩胛骨可呈翼状耸起，称“翼状肩”。多数患者有腓肠肌肥大，病初肥大肌肌力可相对较强。病程逐步发展。少数儿童由于本身生长发育的影响，可能出现病程相对稳定或好转。多数病孩到10岁己丧失行走能力，依靠轮椅或坐卧不起，出现脊柱和肢体畸形。晚期四肢挛缩，活动完全不能。常因伴发肺部感染、褥疮等。于20岁之前夭折。约20%的患者有不同程度智能减退。多数患者可有心肌损害，早期可无症状，晚期可出现心功能衰竭。2 .Becker型常于12岁左右起病，受累肌群的分布、假肥大和心电图异常与DUChenne型相似，但程度相对较轻。部分患者即使在晚年也没有明显症状，预期寿命略低于正常人。3 .女性携带者所生育的男性后代有50%可能患病，女性后代有50%可能成为携带者。女性携带者通常无症状，但少数情况下也会出现轻度肢带肌无力，50%的女性携带者肌酸激醐水平会升高。用羊水脱落细胞或绒毛膜可以进行产前遗传检测。【诊断与鉴别诊断】依据男性患儿、进展性肢带肌无力、腓肠肌肥大和高肌酸激酶血症等临床特征可高度拟诊。确诊需依赖于病理免疫组化和基因分析。临床上需与肢带型肌营养不良和脊肌萎缩症相鉴别。【治疗】口服泼尼松推荐的起始剂量为075mg(kgd),疗效包括延长行走能力保留的时间2年。基因治疗已经取得了初步进展.Etep1.irsen是首个获批治疗DMD的药物。采用了寡核昔酸和外显子跳跃技术，目的是修复mRNA的阅读框来部分纠正遗传缺陷，通过跳跃51号外显子，产生一种较短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白，从而稳定或减缓疾病的进程，延长并改善DMD患者的生活质量。此外，AtaIUren/PTC124获得欧盟药监当局的有条件上市批准，用于5岁及以上无义突变型杜氏肌营养不良非卧床患者的治疗。AtaIUren是一种蛋白质修复药物，用于由无义突变所致遗传性疾病的患者群体，选择性促进核糖体提前终止密码子而不是正常终止密码子的通读，旨在使含有无义突变的基因，产生功能蛋白。三、面肩肱型肌营养不良面肩肱型肌营养不良是一种常染色体显性遗传病，外显率高，在同一家族内表现轻重不一。发病率约为1/20OOO0【病因与发病机制】面肩肱型肌营养不良呈常染色体显性遗传，大部分患者是由于染色体4q35亚端粒区D4Z4大片段重复缩短致病，导致该染色体区域变为低甲基化的疏松状态，进而表达促凋亡因子DUX4蛋白。此类患者约占所有FSHD患者的95%,称为面肩肱型肌营养不良1型(FSHD1)。此外，染色体结构维持蛋白SMCHD1.突变可导致染色体甲基化程度降低，这样所导致的FSHD称为面肩肱型肌营养不良2型(FSHD2)。【病理】肌肉病变较轻，肌纤维大小不一，仅少数纤维坏死与再生。可见很小角状纤维，无群组化，ATP酶染色纤维分型正常。肌纤维间和肌束间可见灶性炎症细胞浸润，为炎症细胞对坏死肌纤维的反应。【临床表现】两性罹病概率相等，自婴儿至中年均可起病。婴儿期的闭眼不全可能不被家长注意。主要临床表现为眼睑闭合无力，皱额、鼓腮、吹哨和露齿不能或无力，重者呈面具状脸。嘴唇肥厚而微翘。颈部胸锁乳突肌明显萎缩或变细，两臂平举起时可见颈肌悬吊肩胛而呈特殊的“蝠翼状”。肩胛带肌肉明显萎缩；胸大肌萎缩内陷，锁骨水平支撑，肩胛部呈现“衣架肩”。两下肢受累较轻。部分患者腹部BeeVOr征阳性。本病发展缓慢，常有顿挫或停止发展。【诊断与鉴别诊断】依据典型常染色体显性遗传，面肌、肩、肱肌和踝背屈肌无力伴萎缩，临床诊断一般不难。此外，肌肉无力萎缩不对称、肌群由上而下逐步受累、三角肌相对保留、伴有高频听力丧失或视网膜血管病变等也是诊断本病的重要依据。但临床上仍需与肢带型肌营养不良症、肩腓综合征等鉴别。【治疗】主要是支持治疗。对于翼状肩胛明显并手举过头困难的患者，可通过外科手术固定肩胛骨以改善症状。沙丁胺醇和一水肌酸可能会改善患者的肌力，但有待进一步证实。四、强直性肌营养不良强直性肌营养不良症(myotonicmuscu1.ardystrophy,DM)是组以肌强直、进行性肌萎缩、白内障、心脏传导阻滞、性腺萎缩以及智能低下为主要特点的多系统疾病。目前分为强直性肌营养不良1型和2型(DM1型和DM2型)。DM1.是最为常见的肌营养不良之一，发病率为13.5/10万新生儿，患病率为(35)10万。【病因与发病机制】强直性肌营养不良1型与19q1.3上肌强直蛋白激酶（DMPK）基因3,端非翻译区的CTG三核昔酸过度重匏有关，疾病严重程度随重复拷贝数不同而有差异。正常个体拷贝数为530个。CTG拷贝数从双亲到子代有扩增趋势，因此本病有遗传早发现象。DM2与3q21号染色体上锌指蛋白9（ZNF9）基因的CCTG四核昔酸过度重复有关。【临床表现】DM1.的临床表型跨度较大，可从无症状到重症致死先天性，而DM2则相对症状较轻。DM1.根据发病年龄可分为5型（表23-11-2-3）,其中经典型最为常见，可累及所有系统。表23小-2-3强直性肌营养不良1型的临床分型临床临床表现CTG重复起病年龄死亡年龄前突无症状38-49缺乏相应缺乏相应资料轻症白内障，轻度肌强直50-15020-70与正常人相当经典肌无力伴呼吸困难、肌强直、501.00010-3048-60刑白力晤心律生堂白不将由晞眼儿童精神智能隙碍、智商低、小便>8001-10缺乏相应资料先天婴儿低张力、呼吸困难、学习>1000出生45（新生儿即夭折者不包刑国确明美国摊经典型DM1.常在10-30岁起病，主要特征为受累骨骼肌肉萎缩、无力和肌强直，以前两种症状为突出。强直症状在重复运动后可有缓解。随着肌菱缩的进展，肌强直可消失。体格检查可见唇微翘，额骨隆起、额肌菱缩而呈斧头状（图23-11-2-I）;颈细长，胸锁乳突肌萎缩而头部前倾伸长，称鹅颈；构音不清或伴吞咽困难，握拳后不能立即放开，手指不能伸直。叩诊槌叩击被检肌肉时出现肌球。图23-11-2-1强直性肌营养不良1型患者唇微翘、额骨隆起、额肌萎缩此外，由于累及心脏、眼部、消化道、内分泌及神经系统等，多数患者出现不同程度心脏传导阻滞、白内障、腹痛、腹泻、性欲减退、早秃、糖尿病、认知隙碍和人格改变等，头颅MR可见脑白质多发病变，尤其以颖叶前部最易累及，同时伴有脑萎缩和脑室扩大。39%患者出现日间过度睡眠。女性患者流产率高。DM2多于30岁后起病，多系统受累与DM1.极为相似，其中以心脏传导阻滞、白内障和胰岛素抵抗较为常见，认知功能受损轻于DM1.oDM2骨骼肌受累相对较轻，主要累及近端肌肉和颈部屈肌，肌痛和僵硬较DM1.常见，但预后相对较好。【诊断与鉴别诊断】依据典型的肌强直、进行性肌萎缩和多系统损害的临床特征，一般不难诊断。但亚型的确诊需依赖于基因分析。【治疗】本病尚无特效治疗，目前使用反义寡核昔酸在体外和动物治疗中取得了良好的疗效，有待进一步临床验证。临床上主要以支持对症治疗为主，针对受累的不同系统分别给予对症支持治疗，譬如踝脚矫形器改善足下垂，手夹板改善手功能；植入心脏起搏器治疗心脏传导阻滞；无创呼吸机或机械通气改善呼吸困难；口服降糖药或胰岛素控制血糖；眼科手术植入人工晶体治疗白内障；苯妥英钠、美西律和乙酰座胺改善肌强直症状；莫达非尼改善DM1.的日间多睡等。对于晚期严重患者，呼吸训练和体位引流法可以避免肺部感染。五、Emery-DreifUSS肌营养不良Emery-Dreifuss肌营养不良症(Emery-Dreifussmuscu1.ardys-trophy,EDMD)既往认为系X连锁遗传，随后发现还有常染色体显、隐性遗传者，目前认为有6个基因与之有关(表23-11-2-1)。该病的特点是三大临床主征：早期出现肘、踝关节的挛缩；四肢无力缓慢进展，通常呈肩肱腓型分布；心肌病伴房性传导阻滞。早期出现肘关节挛缩经常是导致诊断的关键特征(图23-11-2-2)。本病的临床诊断要点是上述三联征，有家族史则更为支持。但仍需与某些先天性肌病、肢带型肌营养不良症相鉴别。确诊需依赖于活检病理的特殊免疫染色和基因诊断。图23-11-22Emery-Dreifuss肌营养不良患者示肩、上臂等肌群挛缩本病进展缓慢，很少有丧失行走能力者。目前尚无特效治疗，矫形治疗是解决关节享缩并恢复关节功能的重要手段。患者多伴有心脏问题，及时评估心脏情况和放置起搏器是改善预后之关键。第三节神经-肌肉接头病神经-肌肉接头病是一组由自身免疫、遗传、中毒等因素导致信号传递障碍的疾病，临床上以肌无力为主要特点，可有病情波动，主要包括重症肌无力、兰伯特-伊顿肌无力综合征、先天性肌无力综合征、肉毒素中毒等（分类见表23-11-3-1）o表23-11-31神经肌肉接头疾病的分类疾病病变部位自身免疫重症肌无力乙酰胆碱受体、肌肉特异兰伯特-伊顿肌无'Aw-rt1.xTb-Z-rrt/I.电压门控Ca”通道合征萩得性神经性肌强电压门控制通道遗传突触前缺陷CHAT、SNAP25B、MYO9A>PRE-突触间隙缺陷CO1.Q、1.AMB2、突触后缺陷CHRN、RAPSN、糖基化缺陷GFPT1.、DPAGT、神经中毒肉毒杆菌中毒突触前乙酰胆碱释放蛇、蜘蛛或蝎子咬作用部位各异药物/杀虫剂作用部位各异一、重症肌无力重症肌无力（myastheniagravis,MG）是一种神经-肌肉接头传递隙碍的自身免疫性疾病。临床特征为受累骨骼肌极易疲劳，短期收缩后肌力减退明显，休息和使用抗胆碱酯醐药物后肌无力可暂时恢复的慢性病。【病因与发病机制】I.自身免疫本病是一种体液介导、细胞调节和补体参与的自身免疫病。体液免疫的可能机制为：抗体与乙酰胆碱受体结合后加速受体的降解和内胞饮作用；阻断乙酰胆碱与其受体的结合；通过补体激活而破坏乙酰胆碱受体，最终导致神经肌肉接头的兴奋传递障碍。在乙酰胆碱受体抗体阴性的患者中，部分可在血清中检测到肌肉特异性激酶（MUSK）抗体、1.RP4抗体。2 .胸腺异常75%-85%的重症肌无力患者有胸腺异常，其中60%-70%为胸腺增生，10%为胸腺瘤。胸腺肌样上皮细胞表面存在乙酰胆碱受体,在病毒感染和特定的遗传素质影响下，自身免疫耐受机制受到损害，产生自身乙酰胆碱受体抗体，并经分子模拟和交叉免疫反应，引起神经肌肉-接头损害，造成发病。3 .遗传因素并不明显，极少数有家族史。日本和我国的发病与组织相容抗原H1.A-DR9有关。欧美高加索人种的发病总体与H1.A-DR3、B8有关。【病理】胸腺异常多为组织增生，胸腺生发中心增多；胸腺瘤按病理形态可有以淋巴细胞为主，上皮细胞为主或混合型。【临床表现】任何年龄均可罹患，女性略多于男性。全身骨骼肌均可受累，但以脑神经支配的肌肉（眼外肌、面肌、咽喉舌肌）受累更为多见。无力症状有波动，晨轻暮重，疲劳后加重。成年患者常从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其他肌群。严重患者可因呼吸肌受累而致呼吸困难。随着对本病认识的深入和临床免疫学的发展，MG按临床特点和血清抗体可分为不同亚类（表23-11-3-2）o此外，根据MG患者的发病年龄和严重程度，还有以下分类：1.眼肌型重症肌无力部分患者的肌无力仅限于眼外肌，但仍有可能在病程早期发展为全身型，对于病程超过2年的眼肌型患者，90%不再进展。约有50%的眼肌型MG可在血清中检测出AChR抗体，MUSK罕有检出。2 .儿童重症肌无力我国儿童重症肌无力约占总数的20%-47%,比例高于白种人。除个别病例之外，绝大多数病例仅表现单纯眼外肌麻痹，为一侧或双侧眼睑下垂、复视等，可呈左右交替发病。进展为全身型甚少见。上呼吸道感染、发热等可能为诱发因素。约有1/4病儿可自发缓解，但也常复发。3 .新生儿重症肌无力由患病母亲血清中的抗AChR抗体经胎盘输入胎儿体内引起，新生儿表现喂食困难、肌张力低下、哭声低弱、动作减少等。表23-11-3-2不同亚类MG的临床特点比较抗体靶位临床亚类发病年龄性别H1.A胸腺异常及其他AChR早发型<50岁女）男DR3、B8、A1.胸腺增生AChR晚发型>50岁男）女多种胸腺正常或增生AChR胸腺瘤不定胸腺瘤MuSKMuSK-MG不定女）男DR14,DRI6、DQ5大多正常，少数增生，罕有胸腺瘤1.RP41.RP4-MG不定无相关数据无相关数据4 .危象危象系指由于疾病的严重发展，或药物应用不当、感染、分娩、手术等诸多因素所致的肌无力加重，呼吸肌麻痹而不能维持正常的换气功能的危急状态。可分为肌无力危象、胆碱能危象和反拗性危象。【辅助检查】80%以上的成年患者血清抗乙酰胆碱受体抗体阳性，我国儿童型重症肌无力患者大多阴性。部分抗体阴性患者中可测至IJMUSK或1.RP4抗体。伴胸腺痛患者可测到Titin、Raynodin抗体。胸腺CT检查常可见到胸腺增生或胸腺瘤。合并甲状腺功能亢进者可有T3、T4增高。肌电图低频重更刺激（3HZ）后，CMAP波幅衰减10%以上，单纤维肌电图表现为Jitter增宽和阻滞。【诊断与鉴别诊断】对可能重症肌无力者可作疲劳试验，即令患者受累骨骼肌群作重复或持续收缩动作，如持续上视（提上险肌）、举臂（三角肌）等，若被测肌肉肌无力明显加重即为疲劳试验阳性。亦可作药物试验，方法为：记录患者肌无力程度后，肌内注射新斯的明051.mg（同时加用阿托品0.5mg以减轻新斯的明副作用）30分钟后比较肌内注射前后肌力改变，有明显改善者可确诊。若仍不能确诊可作重复电刺激或单纤维肌电图。眼肌型重症肌无力应与慢性进行性眼外肌麻痹、先天性上睑下垂、Horner综合征相鉴别。延髓肌无力者应与吉兰-巴雷综合征等相区别。50岁以后起病的重症肌无力者，若临床表现为口干、泪少，晨重夜轻，或活动后反见症状减轻，受累范围以下肢为重，应行进一步检查鉴别兰伯特-伊顿肌无力综合征之可能。【治疗】（一）药物治疗1 .抗胆碱酯酶药物首选漠毗呢斯的明，每日剂量为180540md,分34次服用。剂量原则上以副反应最小、改善肌力效果最好为标准。抗胆碱酯酶药物的共同副作用为腹痛、腹泻、肌肉跳动和分泌物增加等。不良反应明显者可加服阿托品0.3-0.6mgd,以减少副反应，但不宜持续应用，以免掩盖胆碱能危象的先兆症状。2 .免疫抑制剂（1）首选肾上腺糖类皮质激素或联用硫哩嗥吟：1）肾上腺糖皮质激素：有效率为72%96%,症状通常在23周内出现改善。约有50%的患者在应用早期（710天内）可有短暂症状加重，一般持续1周左右，其中约10%的患者需要机械通气，医师和患者均需充分估计和准备，以免危象发生。常用方法为：递增法：予泼尼松1020mgd顿服开始，1-2周后增加IOmg,在达到目标剂量0.75-1.mg（kgd）或60IOomg隔天一次后，持续68周。然后逐渐减量。对于症状较轻的患者，尤其是单纯眼肌型者，初始剂量可予20mgd,根据情况可加至0.751.mg（kgd）或60IOOmg隔天一次。起初可每月减1020mg,至30mg隔天一次后改为每月减5mg,至20mg隔天一次后改为每3个月减2.5mg,至5IOmg/隔天一次后维持应用。过早过快减少剂量常引起病情波动。若在减量过程中病情加重可恢复先前用量。递减法：先用大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗，按一定梯度递减，而后减至目标剂量维持治疗，鉴于部分患者冲击后病情会明显加重，仅适用于难治性眼肌型患者或经良好医患沟通并已有辅助呼吸安排的重症全身型患者。递减法常以甲泼尼龙5001OOOmAd静脉注射，连续35天后减半量，再35天后改为泼尼松目标剂量0.751.mg（kgd）或60IOOmg隔天一次口服，以后逐步减量。2）硫哩瞟吟：常用剂量为50mg次，2次/G。服药期间需要随访白细胞和肝功能。在皮质固静类激素和或硫哩瞟吟治疗效果不满意或有反指征时，次选用药：1）环磷酰胺：可用环磷酰胺20Omg静脉滴注，每23天1次，连续数周，或静脉滴注0.51.0gm2体表面积，每月1次，总量以8IOg为一疗程。2）环抱素：50-IOOmg,2次一3）他克莫司（FK-506）：建议剂量为3mgdo4）利妥昔单抗（rituximab）：多参照弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗剂量,也有每6个月使用60Omg有效的多例报道。5）依库组单抗（ecu1.izumab）：起效时间平均在4周之内，约12周达到最大疗效。（一）胸腺切除除非特殊情况，所有存在胸腺瘤的MG患者均应当手术切除肿瘤。对于血清AChR抗体阳性的非胸腺瘤成人型MG患者，中早期实施胸腺手术有利于远期预后和减少激素使用剂量。（三） 血浆交换适用于对抗胆碱酯聃药物、胸腺切除、激素疗效不满意或胸腺切除术前患者。需在有经验的医院进行。（四） 免疫球蛋白重症患者可以选用。剂量为0.4g（kg-d）,静脉滴注，隔日一次，5次为一疗程。多数患者没有明显副反应，可迅速改善患者症状。但价格昂贵，疗效能维持34周。要获长期疗效仍需使用激素或免疫抑制剂。（五） 危象处理不管何种类型危象，首要救治措施为保证呼吸道通畅。应当及时气管插管和人工辅助呼吸，监测血氧饱和度，应用足量和适当的抗菌药物控制呼吸道感染。在抗生素选择时，应当避免氨基糖昔类药物，如链霉素、粘菌素、卡那霉素、新霉素、万古霉素等抑制神经兴奋传递的药物。多数危象患者应暂时停用抗胆碱酯酶药物。（六） 甲亢合并重症肌无力患者应同时进行甲亢治疗，少数病例在甲亢治疗后缓解。亦有少数在甲亢治疗后发生重症肌无力，若无内科禁忌证者可应用糖皮质激素治疗，亦可进行胸腺摘除。甲状腺功能减退者常伴肌无力症状加重。（七） 妊娠与重症肌无力妊娠时约有1/3患者肌无力症状加重，而1/3症状减轻，还有1/3无明显变化。分娩和产后常使症状加重，严重者发生肌无力危象。育龄妇女的肌无力患者症状无波动或改善时方可妊娠。重症无力患者妊娠后应在有神经内科、重症监护、妇产科等能处理肌无力危象的医院分娩。二、兰伯特-伊顿肌无力综合征兰伯特-伊顿肌无力综合征（1.ambert-Ea1.onmyasthenicsyn-drome）是一种突触前膜ACh释放异常导致类似重症肌无力临床表现的综合征。约1/2本病患者伴有恶性肿瘤，其中80%为小细胞肺癌，亦可为某种自身免疫病。【病因与发病机制】为自身免疫性疾病，作用于突触前膜电压依赖性钙通道（VGCCS）的抗体导致乙酰胆碱释放减少。当肌肉短时间内持续收缩，可使递质累积，从而造成肌肉收缩先无力后有力的现象。小细胞肺癌诱导了自身抗体的产生并与突触前膜发生了交叉免疫反应。肿瘤可于本病之前或之后被检出。不伴恶性肿瘤患者的诱因尚不明确，但与H1.A-B8和DR3显著相关。血清中常可检出副肿瘤综合征的某些特异性抗体。【临床表现】本病典型的临床三联征包括近端肢体无力、自主神经症状和腱反射减弱。多以隐袭性起病，常于起病数月乃至数年后方得确诊。患者以近端肌受累为主，下肢重于上肢，短暂收缩后肌力可获改善，但持续时间较久后却出现病态疲劳。脑神经支配的肌肉也可受累，约25%的患者有上睑下垂或复视，少数有咀嚼、吞咽困难，但症状轻且短暂，较少出现呼吸肌无力。静止状态下腱反射减弱或消失，但重复肌肉收缩后可出现反射加强。可伴有口干、眼干、阳痿以及直立性低血压等自主神经功能障碍。许多患者瞳孔可扩大并且对光反应迟钝。感觉检查无明显异常，新斯的明试验肌无力改善，但程度远不及重症肌无力明显。伴小细胞肺癌的1.EMS患者还可出现其他副肿瘤综合征的表现，如血管升压素分泌异常、感觉运动周围神经病或亚急性小脑变性等。相关肿瘤