女性生殖内分泌疾病闭经诊疗规范.docx

女性生殖内分泌疾病闭经诊疗规范规律月经周期的建立和维持是育龄期女性生殖健康的重要表现，除青春期前、妊娠期、哺乳期及绝经期以外，月经暂时或永久停止均属于病理性闭经。闭经(amenorrhea)是妇科疾病的常见症状之一，发生率为3%5%,通常可分为原发性闭经和继发性闭经。原发性闭经是指年龄14岁，第二性征仍未发育，或年龄16岁，有第二性征发育，但无月经来潮。继发性闭经是指已建立规律的月经周期后，停经超过6个月或既往3个月经周期。一、病因及分类闭经病因复杂，可发生于下丘脑-垂体-卵巢轴及其靶器官中的任一环节。2011年中华医学会妇产科学分会内分泌学组在闭经诊断与治疗指南(试行)中，根据生殖轴病变和功能失调的部位将闭经病因分为五类:下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经以及下生殖道发育异常性闭经。1.下丘脑性闭经主要包括功能性、遗传性、器质性和药物性，其中较常见的为中枢-下丘脑功能异常。精神心理应激、体重改变、营养不良和过度运动均可影响下丘脑功能。环境改变或过度紧张等精神应激可刺激促肾上腺皮质激素释放激素和皮质激素的分泌，进而引起内源性阿片肽合成增加，放大后者对垂体促性腺激素分泌的抑制作用。体重改变对生殖轴内分泌功能的影响也早有定论，体重骤降可导致血清促性腺激素水平减低，但其机制尚不明确。研究发现，当体重减少正常体重的15%以上时即出现闭经。过度运动导致的运动性闭经多见于从事竞技性体育运动或其他高强度训练的运动员。流行病学研究显示，女运动员发生闭经的风险为正常同龄女性的4倍，其中长跑运动员闭经的发生率最高。此外，慢性消耗性疾病，如青春期糖尿病、晚期肾脏疾病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征等，也可导致功能性下丘脑性闭经。体脂减少及低营养状态引起的瘦素下降可能是其生殖轴功能抑制的机制之一，不过这些疾病在育龄期女性中发病率均较低。功能性下丘脑性闭经多为继发性闭经，仅约3%表现为原发性闭经。大部分患者的第二性征均可发育，且在治疗后其月经异常表现可以逆转。基因缺陷引起的闭经主要包括GnRH受体1基因突变所致的特发性低促性腺激素性闭经和KA1.-I基因缺失或突变导致的Ka1.mann综合征。在胚胎发育过程中，GnRH细胞沿嗅神经上行至下丘脑弓形核，分泌促性腺激素释放激素CgonadotropinreIeasinghormonezGnRH),刺激垂体分泌促激腺激素。KA1.-I基因缺失或突变可导致嗅神经发育不全，不能到达下丘脑，GnRH神经原也因此不能在正常部位分泌GnRH,继而影响了生殖生理功能。所以，Ka1.mann综合征患者除原发性闭经表现外，还多伴有不同程度的嗅觉隙碍。其他下丘脑器质性损伤，如肿瘤、创伤、化疗等，也可导致闭经。颅咽管瘤是最常见的下丘脑肿瘤，多位于蝶鞍之上，少数在鞍内。肿瘤沿垂体柄生长，可压迫垂体柄，影响GnRH和多巴胺的运输，导致垂体促性腺激素分泌减少、催乳素(pro1.actinzPR1.)分泌增加。此外，部分药物也可直接影响生殖轴内分泌功能。避孕药或孕激素可直接抑制GnRH的分泌;一些抗精神病药物，如氯丙嗪等，可抑制多巴胺分泌，进而引起垂体PR1.分泌增加，继而反馈抑制GnRH0长期应用此类药物可导致药物性闭经。不过其症状多可在停药后逆转，如停药6个月后仍未恢复月经，则应注意排除其他疾病。2 .垂体性闭经是指由于垂体病变导致的促性腺激素分泌低下引起的闭经，常见病因包括垂体肿瘤、空蝶鞍综合征、Sheehan综合征和先天垂体病变。垂体肿瘤占颅内肿瘤的7%10%,其病理类型多样，最常见的为分泌PR1.腺瘤，过量分泌的PR1.可反馈抑制GnRH导致闭经。空蝶鞍综合征发生率为5%20%,患者由于蝶鞍隔发育不全或被破坏，致使充满脑脊液的蛛网膜下腔下延至垂体窝，压迫腺垂体，阻断了GnRH和多巴胺的传导。需注意，空蝶鞍综合征可与垂体腺瘤并存，在临床工作中应注意鉴别。Sheehan综合征是由产后大出血或休克所导致的垂体急性梗死或坏死，表现为垂体功能低下，包括促性腺激素、PR1.分泌减少，偶见生长激素下滑。此外，还可累及性腺、甲状腺和肾上腺等靶腺功能，导致促肾上腺激素、促甲状腺激素(thyroidstimu1.atinghormone,TsH)减低。以上三种垂体病变可表现为原发性闭经或继发性闭经。先天性垂体病变主要是指单一促性腺激素分泌功能低下和垂体生长激素缺乏症，二者均表现为原发性闭经。前者同时伴有促性腺激素缺乏症状，卵巢内有始基卵泡和初级卵泡，外源性促性腺激素可刺激卵泡发育并诱发排卵。后者主要特点为生长激素水平低下，患者身材矮小，但体态匀称，智力正常。对于垂体生长激素缺乏症患者，早期补充生长激素可增加身高，并能有正常月经初潮。3 .卵巢性闭经指卵巢发育异常或功能衰退引起的闭经，属于高促性腺激素性闭经，包括先天性性腺发育不全、酶缺陷、卵巢抵抗综合征和卵巢早衰。先天性性腺发育不全患者，性腺发育呈条索状或发育不全，原发性闭经，性征幼稚。染色体核型可为正常的46,XX或46,XY称为单纯性性腺发育不全;也可表现为45,XO(Tuner综合征)及其嵌合体。Tuner综合征患者多伴有特征性体征，如身材矮小、践颈、肘外翻等。需注意的是，对于46,XY单纯性性腺发育不全(SWyer综合征)患者，一旦确诊需切除性腺，以预防肿瘤的发生。17 .羟化酶或芳香化酶缺乏及卵巢抵抗综合征患者卵巢发育均正常，且有始基卵泡和初级卵泡存在，但无卵泡发育和排卵，表现为原发性闭经。其区别在于前者由于雌激素合成障碍，体内雌激素水平低下，性征幼稚;而后者卵泡虽然对促性腺激素不敏感，不能分泌雌激素，但高水平促黄体生成素(Iuteini-Zinghormonez1.H)可刺激卵巢间质合成雄烯二酮，而雄烯二酮可在外周组织转化为雌二醇，维持性征发育至接近正常。卵巢早衰(PrematUreOVarianfaiIUre,POF)是指女性40岁前绝经，促卵泡生成素(fo1.ic1.estimu1.atinghormone,FsH)水平超过40U/1.,其发病与遗传因素、病毒感染、自身免疫性疾病、医源性损伤或特发性原因有关。约10%的患者存在家族史，对于POF患者均应检测其染色体核型。分子遗传学研究证实，卵巢功能相关基因定位于Xq21.3-q27或Xq26.1-q27以及Xq1.3.3-q21.1,X染色体的畸变、增加或缺失，均可导致相关基因异常或缺失，卵子发育隙碍，进而发生POFo目前，已发现20余种POF相关基因，其中较为公认的是位于X染色体上的FMR1.基因。FMR1.基因5/非翻译区的CGG三核甘酸扩展可导致脆性X综合征。研究显示，约16%的脆性X综合征前突变患者会发生过早绝经。此外，一些常染色体异常，如磷酸甘露糖酶2基因、半乳糖磷酸尿甘酰转移酶基因、FsH受体基因、自身免疫调节因子基因等的突变，也可导致卵巢早衰。因此，对于卵巢早衰患者应详细询问家族史，特别是对于已生育后代的患者，遗传学检查可为其子代生殖健康提供更多信息。除遗传异常外，免疫性因素也是POF的主要原因。近40%的POF患者可能存在自身免疫性疾病，最常见的为自身免疫性甲状腺炎。而胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力及甲状旁腺疾病患者中POF的发生率也略高于一般人群。虽然自身免疫性卵巢炎发生率很低，但在这部分患者中，10%60%发生卵巢功能衰竭，可见免疫因素在卵巢早衰的发病机制中起重要作用。不过，目前尚无有效的标记抗体可以确诊自身免疫性卵巢早衰，也无有效治疗手段。部分医源性因素，如放疗、化疗，也可损伤卵巢功能导致POF,不过化疗患者卵巢内仍存在大量停止发育的原始卵泡，因此，在停用化疗药物后，65%70%的患者卵巢功能可恢复正常。4 .子宫性闭经可分为两类:先天性子宫畸形（包括苗勒管发育异常和雄激素不敏感综合征）和获得性子宫内膜损伤。苗勒管发育异常约占原发性闭经的10%,多伴有泌尿系统畸形，如单侧肾缺如、盆腔肾、马蹄肾、肾盂积水、输尿管重复畸形等。临床中，苗勒管发育异常需与完全性雄激素不敏感综合征相鉴别。二者临床表现相似，外生殖器均呈女性型，发育幼稚，无阴道或阴道短小。不过后者染色体核型为46,XY血清睾酮水平在正常男性范围且有睾丸发育。对于该类患者，可通过辅助检查确诊。有研究证明，雄激素不敏感综合征患者青春期前发生睾丸肿瘤的风险为3.6%,青春期后发生恶性肿瘤的机会随年龄增长而增加，20岁时恶变率为3%5%,50岁时可达50%O不过，睾丸分泌的睾酮及其转化的雌激素对青春期身高增长以及女性第二性征发育有重要意义，故应在青春期后切除睾丸，建议在25岁后行性腺切除。性腺切除后应给予雌激素替代治疗以维持女性第二性征。获得性子宫内膜损伤主要见于产后或人工流产术后过度刮宫导致的子宫内膜基底层损伤和粘连（ASherman综合征）以及子宫内膜结核引起的宫腔粘连、变形和瘢痕形成。子宫输卵管造影或宫腔镜检查可明确诊断。5 .下生殖道发育异常性闭经下生殖道发育异常包括处女膜闭锁、阴道横隔和先天性阴道或宫颈缺如。患者多存在周期性腹痛伴梗阻部位上方积血，可继发子宫内膜炎及盆腔粘连。该类患者确诊后需行引流及矫治术。6 .其他除以上5种类型外，其他雄激素过量性疾病和自身免疫性甲状腺疾病，包括多囊卵巢综合征、先天性肾上腺皮质增生症、卵泡膜细胞增殖症、分泌雄激素肿瘤、桥本氏甲状腺炎和GraVeS病等，也可影响排卵功能，导致闭经。雄激素过量性疾病患者可表现出不同程度的高雄激素症状，如多毛、男性化等。多囊卵巢综合征和先天性肾上腺皮质增生症临床表现相近，基础状态及促肾上腺皮质激素兴奋后，17羟孕酮测定可协助鉴别诊断。分泌雄激素肿瘤患者血清雄激素水平显著升高，总睾酮可200ngd1.或高于正常上限值2.5倍，并呈进行性增加。卵巢和肾上腺影像学检查可明确诊断。二、诊断步骤1.病史采集对于闭经患者，应详细询问其月经史、婚育史、子宫手术史、用药史、家族史以及发病可能诱因和伴随症状，如精神心理创伤、环境变化、运动性职业或高强度运动、营养状况及有无头痛、溢乳等;原发性闭经者还应了解其青春期生长和发育进程。2 .体格检查和妇科检查体格检查应记录其身高、体重、有无体格发育畸形、皮肤色泽及毛发分布、第二性征发育情况、甲状腺有无肿大、乳房有无溢乳、视野有无改变。原发性闭经性征幼稚者还应检查嗅觉有无缺失，并通过妇科检查了解患者内、外生殖器发育情况及有无畸形。已婚女性阴道及宫颈黏液可以反映其体内雌激素的水平。3 .辅助检查通过相关病史及体征一般可对病变环节建立初步印象，辅助检查可进一步确定诊断。需注意，有性生活史的患者应首先排除妊娠。(1)激素测定:包括血清FsH>1.H、PR1.及TsH的测定。FsH12U/1.,提示卵巢功能减退；40U/1.提示卵巢功能衰竭。1.H5U/1.提示促性腺激素水平低下，病变在下丘脑或者垂体水平。血PR1.25mg1.可诊断为高PR1.血症；IOOmg/1.提示垂体分泌PR1.腺瘤可能性大，应进行影像学检查确诊。此外，对于有临床高雄激素体征或肥胖患者，还应测定睾酮、硫酸脱氢表雄酮、孕酮和17羟孕酮、胰岛素等，以确定是否存在高雄激素血症、先天性21羟化酶缺乏、多囊卵巢综合征或胰岛素抵抗等疾病。(2)孕激素及雌激素试验:对于妇科检查确定无内外生殖器发育畸形的患者可行孕激素试验判断内源性雌激素水平。如孕激素撤退后有流血说明体内有一定水平的内源性雌激素，如停药后无流血可进一步行雌激素试验。雌激素试验有撤退性流血说明患者内源性雌激素水平低下，停药后仍无流血者可证实为子宫病变所致闭经。孕激素及雌激素试验具体方法如下:孕激素试验:黄体酮针剂肌内注射，20mgd,连用35天;或口服醋酸甲羟孕酮，1Omgd,连用8IOd;或口服地屈孕酮，1020mgd,连用IOd;或口服微粒化黄体酮，200mgd,连用IOdo雌激素试验:先给予足量雌激素如17B-雌二醇或戊酸雌二醇24mgd,或结合型雌激素0.6251.25mgd,连用2030d,后加用孕激素（药物种类及用法同孕激素试验）。（3）其他辅助检查:盆腔超声可观察子宫形态、内膜厚度、卵巢大小以及储备，并可明确有无盆腔占位性病变和卵巢肿瘤。高促性腺激素性闭经及性腺发育异常患者应进行染色体核型检查。子宫性闭经患者可行子宫输卵管造影或宫腔镜检查确定有无宫腔粘连。对于有高PR1.血症，特别是伴有头痛、溢乳或视野改变者应行颅脑MRI或CT检查以确诊。有明显男性化体征的患者还应行肾上腺和卵巢的超声或MR1.检查以排除肿瘤。原发性及继发性闭经的病因诊断存在共性亦有个性，因而在临床工作中应分别建立诊断思路。三、闭经的治疗闭经患者治疗方案的选择主要取决于其病变环节。1.病因治疗对于功能性和药物性下丘脑性闭经患者，去除诱因后，一般均可恢复月经。对存在精神应激的患者，应进行心理疏导，消除紧张及焦虑情绪;体重过低或节食消瘦所致闭经者，需调整饮食,增加热量摄人;运动性闭经者，应减少运动量，加强营养;有明确的影响生殖轴内分泌功能的药物服用史的患者,停药后即可恢复月经，如停药后6个月闭经仍无改善，则应注意排除其他疾病。4 .药物治疗（1）雌激素人工周期替代疗法:适用于内源性雌激素水平低下患者，可根据患者治疗目的选择合适剂量。维持生理剂量需结合型雌激素0625mg或17B雌二醇/戊酸雌二醇Img;维持子宫发育及受孕准备，则需增量至24倍。每周期21d,最后7-IOd加用孕激素（具体药物及用法见孕激素试验）。需注意，对于青春期患者，在身高尚未达到预期高度时应从小剂量开始（结合型雌激素0.3mg/d或17B-雌二醇/戊酸雌二醇0.5mgd）,在达到预期身高后，可增加至生理剂量，待子宫发育后行人工周期替代治疗。雌激素不仅可以维持女性生殖系统发育，且对神经、心血管、骨骼等全身各系统健康都有重要意义。研究证实，低雌激素血症患者心血管疾病和骨质疏松的发生率显著增加。（2）单纯孕激素治疗:适用于有一定内源性雌激素水平的患者。具体药物及用法见孕激素试验，建议每3040d应用一次。孕激素治疗可阻断持续雌激素刺激引起的内膜过度增生。（3）其他药物治疗:对有高PR1.血症患者应采用澳隐亭治疗，无垂体肿瘤的功能性高PR1.血症者，治疗剂量为2.55mgd,一般56周多可恢复月经;垂体腺瘤患者应每日口服57.5mg,一般3个月即可发现肿瘤缩小。开始用药时应注意小剂量起始,逐渐增至治疗剂量，以避免或减轻药物不良反应。对多囊卵巢综合征患者，可应用口服避孕药，同时达到降雄激素和调整月经周期的双重目的。对于甲状腺功能减低者，可应用甲状腺素治疗。5 .手术治疗适用于有器质性病变的患者。下生殖道畸形性闭经患者，可行矫治术，使经血流出道通畅。Asheman综合征患者可行宫腔镜下粘连分离，辅以大剂量雌激素治疗。卵巢肿瘤一经确诊，应手术切除。垂体腺瘤多可通过药物治疗，对于有急性压迫症状或对药物不敏感的患者，可考虑手术治疗。颅内蝶鞍部肿瘤应根据肿瘤的性质、大小、是否有压迫症状决定治疗方案。颅咽管肿瘤为良性，如无压迫症状不需手术，以免损伤下丘脑。46,XY单纯性腺发育不全及雄激素不敏感综合征患者，性腺易发生肿瘤，应行性腺切除术。6 .辅助生育治疗对于有生育要求的闭经患者，在准确评估其受孕能力后可行超促排卵，FSH和PR1.正常者，首选氯米芬；低促性腺激素患者可先行雌激素人工周期替代治疗进行受孕准备，待子宫内膜获得对雌、孕激素的反应后，应用外源性促性腺激素诱发排卵，但需警惕卵巢过度刺激综合征风险。有适应证者可进一步采用辅助生殖技术治疗。高促性激素患者卵巢功能衰竭，不建议进行促排卵治疗。