女性生殖内分泌疾病复发性流产诊疗规范.docx

复发性流产诊疗规范一、概述流产(abortion)通常指妊娠不足28周且胎儿体重不足IOOOg而终止者。由于妊娠2028周且胎儿体重在5001000g的流产，胎儿有存活的可能,也称为“有生机儿”；因此，美国等把流产定义为妊娠不足20周而终止者。流产分为自然流产和人工流产两大类。自然因素导致的流产称为自然流产(spontaneousabortion,miscariage),机械或药物等人为因素终止妊娠者称为人工流产(inducedabortion)。复发性流产(recurentspontaneousabortionzRsA)指连续3次或3次以上自然流产者。有学者建议，将连续2次或2次以上自然流产作为复发性流产的诊断。他们认为2次流产后再次流产的概率与连续3次流产后相同。国内、外对于大量复发性流产患者进行回顾性研究发现，发生2次自然流产和3次以上进行的病因检查中，所查出疾病的发病率基本相同。因此，发生2次连续的自然流产后即进行病因检查是必要的，特别是对于高龄妇女和原发性、复发性流产，这样可以尽早地找到可能的原因，并针对病因进行治疗，以减少再次妊娠失败给患者带来的身心伤害。大部分复发性流产发生在妊娠早期，尽管腹痛和阴道出血等流产症状可能出现在10周之后，但妇科超声可识别出胚胎的生长终止于妊娠10周之前。有相当一部分复发性早孕期流产与胚胎的非整倍性相关，而胚胎的非整倍性与偶然发生的流产关系更加密切。小部分复发性流产发生较晚，但一般不会晚于1516周。二、流行病学据估计，人类妊娠中自然流产的发生率为50%60%,使用B-HCG检测可发现30%40%的受精卵在着床后很短时间内即停止发育，因此这类患者的流产仅仅表现为月经稍延迟、经量增多，有时就是正常月经来潮，从而临床难以确认。有明确停经史、腹痛、阴道出血等典型症状的自然流产的发生率为10%15%。复发性流产(recurentspontaneousabortion,RsA)是临床上较常见的妊娠合并症。若将复发性流产定义为连续3次或3次以上、妊娠20周以前的自然流产，其发生率占所有育龄妇女的1%2%;但若将复发性流产定义为连续2次或2次以上、妊娠20周以前的自然流产，其发生率则上升至5%。自然流产的发生率与男女双方年龄、孕次有关。女方年龄2024岁，自然流产率为8.9%；当女方年龄30岁后，自然流产率开始上升，45岁以后，自然流产率上升至74.7%o随着女方年龄增加，卵巢功能逐渐衰退，优势卵子减少，胚胎染色体异常发生率增加，子宫环境及激素水平不利于胚胎的继续维持。另外，年龄19岁也是流产的危险因素之一。自然流产的复发风险随着流产次数的增多而增加。第一次妊娠时，自然流产发生率为11%13%;有一次自然流产史者，流产率为13%17%;2次自然流产后，流产的复发风险约为第1次的3倍，发生率达38%;有4次以上流产史者，如得不到适当治疗，多数再次妊娠流产。随着男方年龄的增长，40岁(有研究认为是35岁)以后，流产风险逐步增加，可能与精子自身基因突变或非整倍体的概率增加、精子质量下降有关。三、病因复发性流产病因复杂，主要包括染色体异常、子宫解剖异常、感染因素、内分泌异常、血栓前状态、免疫紊乱等。其中40%60%患者病因不明，临床上称为“原因不明性复发性流产“。近年来的研究表明，原因不明的复发性流产大部分与免疫功能异常有关。(一)染色体因素染色体异常是早期复发性流产的主要原因，包括患者夫妇染色体异常和胚胎染色体异常。流产物常为空孕囊或结构异常的胚胎。1.夫妇染色体异常正常人群中染色体异常的发生率为0.5%,复发性流产患者夫妇一方出现染色体异常的发生率为2%8%,其中女方染色体异常发生率高于男方2倍。常见的夫妇染色体异常有平衡易位，其中相互易位(reciproca1.trans1.ocation)最多,约占65%,其次为罗伯逊易位(Robertsoniantrans1.oca-tion),约占35%。由于平衡易位携带者自身无明显的遗传物质丢失，所以表型正常。但在生育下一代时，其生殖细胞在减数分裂过程中会产生遗传不平衡的配子，由于破坏了基因之间的平衡，引起胚胎发育障碍,造成流产。遗传学统计，若夫妇一方为平衡异位，下一次妊娠时，胚胎染色体正常者占1/18,携带者占1/18,其余均不正常。2.胚胎染色体异常据统计，46%54%的自然流产与胚胎染色体相关。流产发生时间越早，胚胎染色体异常的发生率越高，在早期流产中胚胎染色体异常约占53%,晚期流产中约占36%o胚胎染色体异常包括数目异常和结构异常，以数目异常多见。数目异常包括染色体三体、X单体和常染色体单体等。结构异常主要是染色体易位、嵌合体等，染色体倒置缺失和重叠也有报道。近年来，在动物研究中发现，有一些单基因突变可以直接导致胚胎死亡，这类基因也称“致死基因“。（二）子宫解剖结构异常子宫解剖异常导致的复发性流产占12%15%,包括各种子宫先天畸形、宫腔粘连、子宫肌瘤或子宫腺肌症以及宫颈功能不全等疾病。这些因素导致的复发性流产大多为晚期流产（常发生于13孕周后）或早产，流产时胚胎组织比较新鲜。若相关解剖结构异常未得到纠正，流产的复发率较高。1.子宫畸形子宫畸形的种类多，与流产相关的主要有纵隔子宫、双角子宫、单角子宫及子宫发育不良。在众多的子宫畸形中，以纵隔子宫最常见，约为75%,也最易致生育失败，妊娠流产率为26%94%O纵隔子宫是双侧副中肾管融合后，纵隔吸收的某一过程受阻所致。纵隔黏膜血管呈放射状，血液供给不足，孕卵着床于纵隔，结缔组织可造成蜕膜与胎盘形成不良引起流产。纵隔肌纤维多，不协调地收缩也可引起流产。纵隔子宫可伴有宫颈肌肉与结缔组织比例失衡，使宫颈功能不全的发生率高，增加晚期流产或早产的机会。此外，纵隔子宫的雌、孕激素受体缺乏，易引起子宫收缩。双角子宫是两侧副中肾管未完全融合所致。双侧部分或完全分离的内膜腔连于一个宫颈。双角子宫约占子宫发育异常的25%o按Butram分类，在宫颈内口处分开为完全双角子宫;在宫颈内口之上任何部位分开为不全双角子宫。子宫双角距宫颈内口远近不一，双角分离的程度也不相同。双侧宫角之间有位置不同的交通。双角子宫妊娠结局较差，流产率28%61%,早产率14%30%o单角子宫是因一侧副中肾管未发育而成，占子宫发育异常的1%2%。单角子宫多位于右侧，原因不明。65%单角子宫合并残角子宫。单角子宫只有一侧子宫动脉，血液供应不足，内膜受体缺乏;发育不良的子宫腔狭小，妊娠后宫腔压力大，易发生中孕期流产及早产，流产率为21%48%,较双角子宫与纵隔子宫流产率低。2 .宫腔粘连（intrauterineadhesion,IUA）是指子宫腔相互粘连，见于各种原因所致的子宫内膜和肌层损伤。临床表现为月经减少，甚至闭经及流产、不孕等症状。正常情况下，子宫腔的前后壁紧贴，因内膜完整，不会发生粘连。月经时，子宫内膜功能层剥脱，基底层仍保持完整，也不会发生粘连。任何创伤引起子宫内膜基底层脱落和损伤均可致子宫壁相互黏着形成粘连。导致损伤的因素有:物理或化学因素对内膜的直接损伤（吸宫术、刮宫术、电切、电凝、微波、激光、热球、冷冻、射频、化学腐蚀等）；子宫内膜结核;子宫血管的结扎、栓塞;盆腔放射治疗。其中，以器械对内膜直接损伤引起的宫腔粘连最常见。重度宫腔粘连常导致不孕，轻、中度宫腔粘连与流产的关系密切，可能与宫腔变形、内膜受损、血液供给不足、蜕膜与胎盘形成不良和宫腔狭小有关。3 .宫颈功能不全宫颈功能不全是先天或后天性宫颈内形态、结构和功能异常引起非分娩状态下宫颈病理性扩张的现象，是引起晚期复发性流产、早产的重要原因。妊娠妇女宫颈功能不全的发生率为0.05%-0.8%,初产妇少见，多见于经产妇。发病原因包括以下几点。（1）分娩损伤：自然分娩、助产或剖宫产术时都可能造成宫颈内口损伤,如急产、巨大儿、子宫口未开全行臀位牵引术、产钳术等。有研究发现，宫口开大5cm以上行剖宫产术时，子宫下段切口低有可能对宫颈功能造成影响，建议胎头下降宫口开大行剖宫产术时，下段切口的位置稍高为宜。中期引产时由于宫颈不成熟，弹性差，当宫缩过强时，容易造成宫颈损伤。（2）人工流产时扩张宫颈粗暴。早孕人工流产时,应该按照扩宫棒的标号，由细到粗轻柔地逐渐扩张，否则容易损伤宫颈，造成创伤性宫颈功能不全。（3）宫颈锥形切除术后。宫颈锥切术后是否引起宫颈功能不全，与锥切术后颈管的长短有关。（4）宫颈发育不良。先天性宫颈发育不良，宫颈的胶原纤维减少，胶原/平滑肌的比率降低，致使宫颈维持宫内妊娠物的能力降低。有研究认为，孕期服用己烯雌酚的孕妇所生女婴发生宫颈功能不全的比例高，可能与己烯雌酚通过胎盘，影响宫颈胶原纤维的构成有关。4 .子宫肌瘤并不一定都引起流产，主要受肌瘤大小和位置的共同影响。有时肌瘤较大的也能正常妊娠和分娩，但有时肌瘤很小却能引起不孕或流产。肌瘤导致流产的机制包括:肌瘤使宫腔变形、刺激子宫肌肉的收缩;肌壁间肌瘤影响子宫内膜基底层的血供，子宫内膜血循环障碍可导致内膜组织成熟障碍、内膜增生、糜烂，从而影响孕卵着床发育;黏膜下肌瘤有出血、糜烂甚至坏死，可引起月经过多，影响孕卵着床。（三）感染因素女性生殖道多种病原体感染均可引起自然流产。能引起复发性流产的病原体往往持续存在于生殖道，但很少产生症状，这些病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前。常见的病原体有支原体、衣原体、弓形虫、淋球菌、单纯疱疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等。解胭支原体和人型支原体是生殖道感染的常见病原体，主要通过性传播。当解赧支原体感染宫内胚胎和羊膜时，解胭支原体产生的磷脂酶A、磷脂随C,使细胞膜中游离的花生四烯酸释放，而后者是合成前列腺素的必需前提物质，引起宫缩，导致流产。解胭支原体能在妊娠全过程定位于滋养细胞内增殖，并可诱发相应细胞结构的改变，以至于干扰胎儿的正常发育。巨细胞病毒（CMV）和疱疹病毒（HsV）可引起早期胚胎组织染色体着丝粒点结构畸变和染色体数目变异，染色体着丝粒点结构和染色体数目变异之间具有相关性，即若染色体着丝粒点畸变率增高，染色体数目变异也随之增多，而染色体畸变是引起胚胎异常的主要原因。若育龄女性在孕前或孕早期感染上述病毒，可导致早期胚胎组织细胞染色体分裂异常，从而引起流产。此外，解腺支原体及沙眼衣原体感染会影响男方精液质量，与习惯性流产的发生有一定的相关性。（四）内分泌异常内分泌异常所致的复发性流产占12%15%,主要为妇科内分泌异常，如黄体功能不全、多囊卵巢综合征、高催乳素血症等，严重的内科内分泌紊乱也可导致流产，如糖尿病、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低等。1.黄体功能不全在内分泌异常所致复发性流产中，黄体功能不全发生率占20%60%。黄体中期孕酮值低于28.62nmo1.1.,或子宫内膜活检与月经时间不同步，相差2天以上，即可诊断为黄体功能不全。孕酮分泌不足可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床发育，导致流产。2 .多囊卵巢综合征（PCOs）在内分泌异常所致复发性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达58%,其中有56%的患者呈黄体生成素（1.H）高分泌状态。多囊卵巢综合征是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，其主要内分泌特征包括雄激素过高、1.H升高、促性腺激素比例失常以及胰岛素抵抗等，这些内分泌异常，尤其是雄激素和1.H升高，会导致卵子和子宫内膜异常，影响胚胎着床而导致流产。3 .高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能,使黄体期缩短，孕酮分泌不足。高催乳素血症还会影响子宫局部催乳素（PR1.）水平，影响胚胎发育，造成流产。4 .甲状腺功能紊乱甲状腺功能亢进或低下均可引起流产，抗甲状腺抗体被认为是流产风险增高的标记物。甲状腺功能紊乱常伴有生殖内分泌异常，如排卵障碍和黄体功能不足;早期妊娠代谢对甲状腺激素的需求增加。因此,甲状腺功能紊乱可能会导致流产。5 .糖尿病可以引起血管病变，导致子宫内膜血运不良，使胚胎发育受阻,有资料表明，显性糖尿病自然流产率较正常人增加3倍，胰岛素依赖型糖尿病复发性流产率约为30%o（五）血栓前状态血栓前状态（PrethrombotiCState,PTs）是指多种因素引起的止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或隙碍的一种病理过程。病理生理学表明，血栓形成是在血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学等多种因素改变的综合作用下发生的，这些因素的变化都可以导致血栓形成。不同原因血栓前状态的具体作用环节不同，但最终都可引起凝血功能的异常增高和纤溶功能的降低，形成高凝状态。血液高凝状态可能导致子宫胎盘部位血流状态改变，局部组织易形成微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。根据病因不同，目前主要把血栓前状态分为遗传性和获得性两类。前者是由于凝血、抗凝和纤溶有关的基因突变造成，如凝血因子V突变，活化蛋白C抵抗(APCR),凝血酶原基因突变，蛋白C缺陷症、蛋白s缺陷症等;后者主要是抗磷脂抗体综合征(antiphospho1.ipidsyndrome,APs)、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。1.遗传性血栓前状态(1)活化蛋白C抵抗(APCR):活化的蛋白C是一种丝氨酸蛋白酶，是凝血因子Va及VI1.1.a的生理性抑制因子。APCR是由于活化的蛋白C无法有效地水解、灭活Va、V1.I1.a,使得凝血酶原复合物、凝血酶生成增多，从而造成体内高凝状态。(2)凝血因子V基因突变:是一种常染色体显性遗传病。此突变能削弱人体自身抗凝系统，产生活化蛋白C抵抗。正常凝血机制下，活化蛋白C裂解凝血因子V,当因子V突变，其对活化蛋白C反应降低，裂解受到抑制，导致血栓形成倾向。(3)凝血酶原基因突变:也是一种常染色体显性遗传病，此种变异导致血循环中凝血酶原水平增高1.52倍，血栓栓塞危险性增大。(4)蛋白C缺陷症和蛋白S缺陷症:两种均为常染色体显性遗传。蛋白C是肝合成的维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶抑制物，凝血酶及胰蛋白酶均可激活蛋白C,激活的蛋白C称为活化蛋白C,具有抗凝和促纤溶作用。蛋白C缺陷提示凝血活性增强，纤溶活性降低，是血栓形成的原因之一。蛋白s是活化蛋白C发挥抗凝作用的一个重要辅因子，加速活化蛋白C灭活因子Va、V1.IIa。蛋白s缺陷同样造成血栓形成倾向。6 .获得性血栓前状态(1)抗磷脂抗体综合征(antiphospho1.ipidsyndrome,APs)目前认为，抗磷脂抗体(antiphospho1.ipidantibodyzAPA)引起血栓形成可能有以下途径:通过与32糖化蛋白1结合干扰其抗凝功能;阻止前列环素的合成，使血栓素/前列环素比值失调，引起全身和胎盘血管的痉挛缺血，血栓形成;增加血小板活性因子合成，促进血小板聚集，加速血栓的形成;活化的蛋白C可降解某些凝血因子起到抗凝作用，而APA可以通过抑制蛋白C的活性导致血栓形成；干扰纤溶酶原激活药的释放，抑制纤溶酶原向纤溶酶转化，引起纤维蛋白聚集。(2)获得性高同型半胱氨酸血症:最常见的原因是食物中缺乏同型半胱氨酸代谢中必需的辅助因子，如叶酸、维生素B6或维生素B12o(六)免疫紊乱近年生殖免疫研究表明，复发性流产的病因50%60%与免疫紊乱有关。随着对免疫性复发流产机制的研究和治疗的发展，目前治疗成功率已超过90%o关于免疫性流产的分类，一般可分为自身免疫型和同种免疫型两类。1 .自身免疫型复发性流产自身免疫病型复发性流产可以被看做是一种自身免疫性疾病，其主要依据为复发性流产患者体内可以检出自身抗体。主要见于抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征三种疾病，常见的自身抗体为与其相关的三种自身抗体：抗磷脂抗体(anticardio1.ipinantibodies,AC1.)>抗核抗体(antinuc1.earantibodyzANA)>抗可提取性核抗原(extractab1.enuc1.erantigenzENA)o目前，对于抗磷脂抗体与复发性流产关系的研究最为深人。作为自身抗体,抗磷脂抗体也是导致血栓前状态从而引起复发性流产的主要原因。另外，其他自身抗体的形成也与复发性流产相关。母儿血型不合时，穿越胎盘屏障的胎儿红细胞可使母体致敏，产生相应抗体。异常增高的血型抗体作用于滋养层细胞，或通过胎盘进人胎儿体内，导致胎儿、胎盘多器官组织细胞损伤，从而导致自然流产;透明带抗体是不孕症的重要原因之一，也可导致复发性流产。由于抗透明带抗体可损伤含透明带的孕卵，着床后的孕卵因前期损伤不能正常发育，从而导致自然流产;正常情况下，精浆及精子内都存在强有力的免疫抑制因子。当免疫抑制作用不足或缺陷时，母体产生抗精子抗体，后者可活化巨噬细胞等免疫活性细胞，破坏受精后的早期胚胎发育，导致早期自然流产。2 .同种免疫型复发性流产同种免疫型复发性流产指母体对胚胎的父系抗原识别发生异常，从而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体和(或)保护性抗体缺乏，产生细胞免疫及体液免疫异常，使得胚胎遭受免疫系统的攻击而造成流产。现代生殖免疫学认为，由于胎儿1/2基因来源于父系，故可认为正常妊娠是一种成功的半同种移植。母体免疫系统对胚胎之父系抗原（相对于母体来说是外来抗原）识别所产生的反应是免疫营养和免疫防护而非免疫攻击,表现为一种特殊类型的外周免疫耐受，即妊娠免疫耐受，孕期产生适当的封闭抗体和保护性抗体，可使胚胎免遭排斥，使妊娠可以继续。同种免疫型复发性流产主要呈现封闭抗体缺乏。正常孕产妇血清中的封闭抗体主要是针对胚胎表面人类白细胞抗原（human1.eukocyteantigen,H1.A）以及主要表达于滋养层细胞的滋养细胞淋巴细胞交叉反应抗原（trophob1.ast-1.ympho1.tacrosreactivityzT1.X）而产生的，可通过与相应抗原结合而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，从而维持正常妊娠。正常妊娠时，合体滋养层细胞的T1.X可进入母体，刺激母体产生针对T1.X抗原的封闭抗体,后者可与滋养细胞表面T1.X抗原结合,使胎儿胎盘免受母体免疫系统攻击。如T1.X在滋养细胞与母体相容性高，不足以刺激母体产生保护性封闭抗体，最终可导致自然流产。（七）其他女性相关因素除了上文所述6种复发性流产相关原因外，复发性流产还受许多其他因素的影响:环境中的不良因素，如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露、严重的噪声和振动等;不良心理因素，如妇女精神紧张，抑郁程度高，消极情绪严重，情感控制能力低，对再次妊娠产生恐惧感、紧张、悲伤等不良心理刺激通过神经内分泌激素系统，使内环境改变，可影响胚胎的正常发育;过重的体力劳动，酗酒、吸烟、吸毒等不良嗜好。（八）男性因素对于复发性流产的研究，目前主要集中在女性方面。这种集中于流产女性患者的病因筛查模式可能会忽略患者丈夫的遗传学因素。由于男性配子基因内容占据胚胎的一半，复发性流产可能存在男性因素。主要包括:男性染色体因素、精子因素、男性年龄、外部暴露因素等方面。目前研究较多的是男性染色体核型的异常。1.染色体因素详见前文夫妇染色体异常内容。2 .精子因素精子因素与复发性流产的关系目前仍处于探索阶段。有研究认为，精子异常所致复发性流产可能与精子染色体异常、精子基因突变以及精子的质量异常相关，但目前缺少足够的统计学证据。有实验表明，H1.A-G多态性、嗜血栓性突变、Y染色体的微缺失以及弱精症可导致复发性流产，但也有研究者对其提出质疑。3 .男性年龄成年男性随着年龄的增加，生育能力逐步下降。不但精子发生突变和产生非整倍体的机会增加，精子质量（特别是精子活力）、受孕概率下降，流产率、出生缺陷率、常见显性遗传病在子代的发生率均会增加。4 .外部暴露因素电离辐射、空气污染以及吸烟、酗酒等其他暴露因素，对诱导突变和精子非整倍体有影响。四、诊断目前，临床上要求对复发性流产的病因进行全面、系统的筛查，包括对于染色体异常、子宫解剖异常、感染因素、内分泌异常、血栓前状态、免疫紊乱筛查。病因筛查中，要做到详细询问病史，常规的妇科检查以及相关的实验室检查。（一）染色体异常引起复发性流产的诊断染色体异常的诊断包括夫妇双方染色体及胚胎染色体核型分析。胚胎染色体核型分析可明确本次自然流产的原因。若胚胎染色体异常，夫妇双方染色体正常，则提示胚胎的染色体异常为偶然事件，如反复胚胎染色体异常则提示有夫妻的染色体基因异常。（二）子宫解剖异常引起复发性流产的诊断1.子宫畸形检查主要采用妇科超声检查，个别情况下还需要腹腔镜检查或子宫输卵管碘油造影。宫腹腔镜联合检查是诊断纵隔子宫的金标准。2 .宫腔粘连确诊宫腔粘连主要靠询问病史和辅助检查。常见症状是宫腔操作后月经量减少、持续时间缩短甚至闭经以及痛经、不孕、流产、早产史等。辅助检查包括:输卵管碘油造影、妇科超声以及宫腔镜检查。其中，宫腔镜是诊断宫腔粘连最准确的方法，宫腔镜直视下检查不仅可排除输卵管碘油造影的异常结果，还可确定粘连的部位、范围、性质和程度，是诊断宫腔粘连的金标准。3 .宫颈功能不全多表现为孕中期无诱因的突发胎膜早破，然后很快分娩,胎儿往往没有畸形，只是由于周数过小而无法存活。以后流产发生时间常比前次更早，且产程常比前次更短。怀疑宫颈功能不全时需于孕前做确诊实验，从而更好地指导治疗。在行宫颈有关检查之前，需排除是否存在感染因素。检查方法如下。子宫输卵管碘油造影:可反映宫颈内口情况，如颈管内径0.5cm,即有诊断意义。同时，还可了解输卵管和宫腔情况。最好选择在黄体期行造影检查，因为排卵后在孕酮作用下，宫颈内口呈自然闭合状态，能更准确反映内口的状况。8号扩宫棒无阻力实验:8号扩宫棒通过宫颈内口可诊断宫颈功能不全。有晚期流产或早产史的妇女，如宫颈内口能顺利通过6号、7号扩宫棒，应高度怀疑宫颈功能不全。宫腔镜检查:可见宫颈内口区常丧失其环状结构，同时可观察到宫腔异常改变。在宫腔镜检查前先做扩宫棒试验。Fo1.ey导管牵拉试验:将FOIey导管放入宫腔，向导管囊内注人Im1.水,使其直径达6mm。如此囊能容易地被牵拉出宫颈内口（牵拉力600g）,即可疑宫颈功能不全。4 .子宫肌瘤是妇科常见病之一，复发性流产患者应行妇科超声检查了解是否存在子宫肌瘤，根据子宫肌瘤的大小、位置、数目、宫腔是否变形以及流产的特点，判断是否与流产有关。（三）感染因素引起复发性流产的诊断复发性流产患者再次妊娠前应进行TORCH（Toxopasma,RubeIaVirus,Cytomega1.o-Virus,Herpes.Viru）检查，其包括:弓形体，风疹病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒。或做病原体分离培养，以排除相应的致病因素。目前，我国最方便、最常用的TORCH检测方法是采用E1.IsA酶免疫诊断技术，检测人体血清中的特异性IgM.IgG抗体。由于IgM为早期感染指标，IgM附性则作为初次感染的诊断指标，IgG阳性则提示既往感染。（四）内分泌异常引起复发性流产的诊断1.病史和体检询问有无不孕史、流产史、月经失调病史，有无甲状腺疾病、催乳素瘤、糖尿病和多囊卵巢综合征病史;体检有无肥胖、多毛和棘皮征、溢乳、甲状腺肿大等，可提供有关内分泌紊乱的线索。如月经周期短于21d,伴不孕，可能存在黄体功能不足。2 .基础体温测定每天测量晨起时的静息体温，如患者高温相时间短（WI1.d）,上升幅度小（0.3）、高温相上升或下降慢（3d）,提示可能有黄体功能不全。3 .孕激素测定黄体中期黄体酮（P）水平可以粗略估计黄体功能，若15ngm1.,提示黄体功能不全;在妊娠早期还可用来监测流产，P25ngm1.,提示妊娠情况良好。4 .子宫内膜活检月经第23天行子宫内膜活检，若内膜发育落后于月经周期2d以上，或子宫内膜薄、腺体稀疏、腺上皮含糖原少、螺旋动脉血管壁薄，提示黄体功能不全。5 .其他激素测定测定黄体生成素（1.H）、催乳素（PR1.）、雄激素水平。通过测定促甲状腺素（TSH）、游离甲状腺素、抗甲状腺球蛋白等的水平，评估甲状腺功能。6 .糖代谢检查通过测定空腹血糖和（或）糖耐量实验诊断。（五）血栓前状态引起复发性流产的诊断在复发性流产患者中，血栓前状态的诊断是一系统性工程，因其病因众多，且遗传性血栓前状态的病因诊断要依赖于复杂的分子学实验。因此，在目前复发性流产的临床诊疗中，主要是对血栓前状态的血液学变化进行监测。但目前尚未形成关于血栓前状态在血液学检查方面的明确的诊断标准，以下2条可供参考。分子标志物及血浆凝血功能亢进动态评价。分子标志物（如D-二聚体、纤维蛋白降解产物等）反映机体已经产生轻度凝血-纤溶反应的病理变化。而对虽有相关因素参与，但尚未发生凝血纤溶反应的患者可用血浆凝血功能亢进动态评价，如血液流变学检测:包括血细胞比容增高、血沉增快、全血黏度及血浆黏度增高，红细胞电泳时间及红细胞变形指数异常等。用针对性的药物或手段进行干预后能减低血栓的发生率，异常的实验室诊断指标有改善，乃至恢复正常可提示血栓前状态。另外，临床也常规检测抗心磷脂抗体和狼疮抗凝因子。按照2006年悉尼国际研讨会对于抗磷脂抗体综合征诊断的更新声明中，确诊抗磷脂抗体综合征至少需同时存在一条临床标准和一条实验室标准。抗磷脂抗体综合征的初步诊断标准具体如下（表8-Do表8-1抗磷脂抗体综合征的诊断标准病人需至少满足1个临床标准和1个实验室标准临床标准：(1)发生1次或多次动脉、静脉或小血管栓塞的临床事件(2)发生1次或多次不明原因的流产病史，妊娠期满10周，胎儿形态无异常(3)发生1次或多次因严重妊娠期高血压或严重的胎盘功能不全所致早产病史，胎儿形态正常，胎龄不超过34周(4) 3次或3次以上无法解释的流产史，排除夫妇双方染色体异常及母亲子宫解剖异常或内分泌异常的原因实验室标准:同样的抗体至少出现2次阳性结果，持续12周以上(1)抗心磷脂抗体(anticardiO1.iPinamibOdieS,AC1.)IgG和(或)IgM(2)抗z-糖蛋白-I(anti-2g1.ucOPrOteiOn-DIgG和(或)IgM(3)狼疮抗凝物(IUPUSamiCoagU1.am,1.Q(检验依据.国际血栓与止血协会指南"进行2(六)免疫异常引起复发性流产的诊断1.自身免疫型复发性流产主要包括对抗磷脂抗体(anticardio1.ipinAntibodies,AC1.)s抗核抗体(an-tinuc1.earantibod½ANA)和抗可提取性核抗原(Extractab1.enuc1.erantigen,ENA)这三种常见自身免疫抗体的检测。对于抗磷脂抗体综合征的诊断可见前文。2.同种免疫型复发性流产同种免疫型复发性流产的诊断至今缺乏特异性检测指标，其方法是排除性诊断。诊断标准主要为:患者有复发性流产病史；无活产、死产、死胎史;经常规病因筛查，排除染色体异常、子宫解剖异常、内分泌紊乱和感染等因素;自身抗体均为阴性;微量淋巴细胞毒性试验阴性或其他封闭抗体阴性。(七)男性因素引起复发性流产的诊断对于复发性流产的病因筛查，应增加对于男性相关因素的检查。男性精液分析及体细胞核型检测为常见检测方法。由于正常的体细胞核型并不能排除精子染色体异常，必要时可行精子染色体检测。五、治疗复发性流产的治疗应该针对不同的病因给予相应的方法。不同病因导致的复发性流产治疗预后相差大。内分泌异常导致的流产可得到有效治疗，预后最好，妊娠成功率达90%以上。染色体异常所致的复发性流产尚无有效的治疗方法，仅能进行产前遗传学咨询与诊断，预后最差，再次妊娠成功率仅为20%o其他因素所致复发性流产的预后则介于上述两者之间。近年免疫紊乱所引起的复发性流产的治疗成功率约达90%o(一)染色体异常引起的复发性流产的治疗对于染色体异常导致的自然流产目前尚无有效治疗方法，仅能进行产前遗传学咨询和诊断。夫妇双方若为常染色体平衡易位及罗伯逊非同源易位携带者，有分娩正常核型及携带者婴儿的机会，可以妊娠但应作产前诊断;若为罗伯逊同源易位携带者，应避孕或绝育，以免反复流产或分娩畸形儿。先兆流产时，应根据夫妻双方核型分析决定是否保胎。若每次流产均由于胚胎染色体异常所致,表明流产的病因与配子的质量有关。男方精子畸形率过高者建议到男科治疗，久治不愈者可行供者人工授精。高龄女性胚胎的染色体异常多为三体，且多次治疗失败可考虑做赠卵体外授精-胚胎移植术。（二）子宫解剖异常引起的复发性流产的治疗1.子宫畸形并非所有纵隔子宫的女性都需手术治疗，当患者有复发性流产或早产等生育失败史，并确诊为纵隔子宫，临床考虑子宫纵隔是影响妊娠成功的因素之一时可以手术治疗。B超或腹腔镜辅助下宫腔镜切开纵隔是子宫纵隔切除的主要术式。双角子宫矫形术为双角子宫的主要治疗方法。2 .宫腔粘连宫腔镜手术是目前宫腔粘连的首选治疗方法。在宫腔镜直视下，可有针对性分离或切除宫腔粘连带，尽可能恢复患者的宫腔形态，使患者术后恢复正常月经周期，改善妊娠结局。术后可放置宫内节育器以及人工周期治疗预防再粘连以及促进子宫内膜增殖。一般经宫腔镜直视下分离粘连后（不论分离是否完全），均可按宫腔粘连部位放置相应大小的宫内节育器,放置时间至少23个月。术后均可采用雌孕激素人工周期治疗，连续23个周期。具体用药方法为:月经的第5天或使用黄体酮撤退出血的第5天,每日服用己烯雌酚0.5Img,连用20d,在服用己烯雌酚的第16天（用药的最后5d）加用肌内注射黄体酮，每日20mg（或口服安宫黄体酮4mg,每日3次）。3 .宫颈功能不全宫颈功能不全的治疗目前以手术为主，宫颈环扎术是治疗宫颈功能不全的主要方法。可在妊娠1418周时实施手术。过早手术由于胎盘功能不稳定，手术刺激易致流产;过晚手术由于子宫明显增大，宫体升至腹腔，宫颈随之升高，加之宫颈本身逐渐变短，操作难度增加，影响手术效果。术前需要做产前筛查以除外胎儿畸形，术后要给予保胎措施，足月后或临产时及时拆除缝线。4 .子宫肌瘤子宫黏膜下肌瘤一旦确诊，即可行宫腔镜下肌瘤剔除术;壁间或浆膜下肌瘤则应根据瘤的大小、位置、数目、宫腔是否变形以及流产的特点，判断子宫肌瘤是否与流产有关，必要时可行开腹或腹腔镜下肌瘤剔除术。（三） 感染因素引起复发性流产的治疗孕前应根据不同的感染原进行相应的抗感染治疗，需注意妊娠期间用药不当对胚胎的不良影响。常用的治疗药物见表8-2o表8-2复发性流产针对不同感染原的抗感染治疗感染原治疗药物衣原体，支原体细菌性胆道病巨细胞病毒单纯疱疹病毒四环霉素,阿奇霉素甲硝哩，林可霉素更昔洛韦阿普洛韦感染原治疗药物微小病毒Bj9李斯特菌布鲁菌人血丙种球蛋白氨节西林+庆大霉素多西环素+庆大霉素（四） 内分泌异常引起复发性流产的治疗1.黄体功能不全主要采用孕激素补充疗法，天然孕激素制剂包括黄体酮针剂、口服片剂、阴道栓等。常见的用法:黄体酮20mg隔日或每日肌内注射至孕1012周，或HCG10002000U,隔日肌内注射1次至孕1012周。2 .多囊卵巢综合征由于多囊卵巢综合征病因尚未十分清楚，病理生理机制错综复杂、临床表现多样化，对于该病的治疗目前仅限于对症处理，包括降低雄激素水平，建立排卵性月经周期，纠正肥胖和脂代谢紊乱、降低心血管疾病发生的风险、保护子宫内膜、治疗胰岛素抵抗和高胰岛素血症、纠正糖代谢紊乱等治疗策略。氯米芬可诱发排卵促孕，改善黄体功能，是多囊卵巢综合征诱发排卵的首选药物。有许多研究表明，二甲双肌可以降低多囊卵巢综合征患者的流产率及妊娠期糖尿病的发生率。3 .高催乳素血症对于高催乳素血症的治疗，妊娠前用澳隐亭治疗已得到公认，而在妊娠期间是否用药还有争议，有学者认为，从药物可致畸的观点，最好在妊娠后停用澳隐亭;但有学者观察妊娠期持续使用溟隐亭，追踪妊娠期用药的300例儿童，无不良影响。因此，妊娠后是否使用澳隐亭要权衡利弊。催乳素微腺瘤患者妊娠后如停用溟隐亭应每2个月复查，如发生头痛、视力损害等，应重新开始澳隐亭治疗。4 .甲状腺功能紊乱、糖尿病等其他疾病合并甲状腺功能异常、糖尿病等疾病的孕妇均宜在孕前进行相应的内分泌治疗。甲状腺功能亢进或低下均可引起流产。甲状腺功能减低的孕妇，经过系统治疗使甲状腺功能指标接近正常时，流产率明显降低，常规使用甲状腺素或左甲状腺素钠等进行规范治疗。对于甲状腺功能亢进妇女，应该在甲状腺功能亢进症控制后再妊娠，孕期密切观察病情变化。糖尿病患者，围受孕期血糖控制良好可大大减少流产及胎儿畸形的发生，常规孕前12个月口服降糖药改为胰岛素注射。（五）血栓前状态引起复发性流产的治疗低分子肝素（1.MWH）单独用药或联合阿司匹林是目前主要的治疗方法。许多文献报道指出单独应用阿司匹林临床效果不及单独应用1.MwH或者两者合用疗效好。阿司匹林一般从孕前开始使用，维持整个孕期。常用剂量在75-IOOmg（每日1次）。阿司匹林孕期合理使用无明显不良反应，且无致胎儿畸形现象。1.MwH的使用可分为预防量和治疗量2种。如果无近期血管栓塞表现或相关病史的患者，推荐使用预防量;而有近期血管栓塞表现或相关病史的患者，则提倡使用治疗量。有学者提出，在APs孕妇的1.MwH用量:预防量为依诺肝素40mg每日1次，达肝素5000U每日1次或者依诺肝素30mg每日2次，达肝素500OU每日2次。而治疗量则根据体重用药:依诺肝素1.mg/kg每日2次，达肝素200kg每日2次;或者居中用药量为16周前依诺肝素40mg每日1次，达肝素500OU每日1次，16周后则改为依诺肝素40mg每日2次，达肝素500OU每日2次。目前，临床常用于RsA的1.MwH主要是依诺肝素和达肝素，一般为达肝素500OU每日2次或依诺肝素40mg每日2次（两者均为皮下注射用药）。使用1.MWH常从妊娠早期开始。可选择在血B人绒毛膜促性腺激素（-HCG）诊断妊娠或者超声确定宫内妊娠后开始用药。前者用药时间相对较早,而后者则能排除异位妊娠及同时判断胚胎宫内发育情况，两者各具优点。治疗过程中，如果胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝血-纤溶指标检测项目恢复正常，可考虑停药。但停药后必须每月复查凝血纤溶指标及监测胎儿发育情况,有异常时重新用药。必要时治疗可维持整个孕期,一般在终止妊娠前24h停止使用。产褐期是否继续使用1.MWH存在争议。有学者提到，在英国，推荐用法是在产后35d继续使用肝素（尤其是剖宫产术者）；而在美国，推荐用法是到产后6周。但另有学者认为，产褥期深静脉血栓的风险非常低，不需常规使用，但在具有产后高血栓风险的产妇中继续治疗，比如剖宫产术分娩者、肥胖者、发生子前期者及年龄35岁者等。国内、外文献报道，妊娠期使用1.MWH对于母、胎都是比较安全的。1.MwH不通过胎盘屏障，也不会增加胎儿出血事件的发生。因此，1.MwH可以在妊娠期安全使用。另外，1.MwH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同样可以安全使用。1.MWH主要可引起母体的不良反应有:过敏反应、出血、血小板减少及骨质疏松等。用药过程中需要监测孕妇出血情况及血小板计数、凝血功能及纤溶等指标。（六）免疫异常引起复发性流产的治疗1 .自身免疫型复发性流产自身免疫型复发性流产主要使用阿司匹林、低分子肝素、肾上腺皮质激素等治疗。对于抗磷脂抗体综合征的治疗以低分子肝素、阿司匹林或两种药联合使用为主，方法同血栓前状态的治疗。有研究显示,使用低分子肝素、阿司匹林或两药联合对于治疗不明原因性复发性流产无显著效果。2 .同种免疫型复