耐药肺结核化学治疗指南文档资料.ppt
Company Logo,耐药相关定义（体外证实）：单耐药：对一种抗结核药物耐药。多耐药：对一种以上的抗结核药物耐药（同时耐异烟肼和利福平除外）。耐多药：至少对异烟肼和利福平耐药。严重耐多药：对任意一种氟喹诺酮类药物及对三种二线抗结核药物注射剂（卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素）中的至少一种耐药 的耐多药结核病。,Company Logo,抗结核药物分组,Company Logo,2+2+1,V,IV,I,II,III,五组药物选用时的进一步归类,Company Logo,用药剂量：耐药结核病化疗能否取得成功，很大程度上取决于药物剂量是否到位，不分年龄、不按体重、不考虑患者既往肝肾功能等基本情况，固定一种剂量的做法是不可取的。左氧氟沙星根据体重，上限至少600mg/天，甚至750mg/天高剂量的异烟肼16-20mg/kg.d（WHO已推荐），PAS可达到甚至更优于高剂量的异烟肼的效果。,Company Logo,间歇疗法与每日用药 抗生素后效应(post-ant ibio tic effect,PAE)和药物作用后所产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇使用的理论基础。鉴于用于耐药尤其是耐多药结核病化疗药物的不良反应往往要大于标准初、复治化疗药物,为了将这类不良反应尽可能减至最低,以提高患者对药物的接受性,并确保一个相对稳态的杀菌内环境,原则上不推荐在耐多药结核病的化疗过程中采用间歇疗法,而建议每日用药,注射用药是个例外。当患者痰菌阴转或不能接受每日注射用药时,可采用间歇用药,但每次用药量并不增加。,Company Logo,顿服与分次服用 绝大多数口服抗结核药物为浓度依赖型药物,应采用顿服法,其注射制剂也往往是这样,强调1 日量1 次注入,以求达到最佳的杀菌血药浓度。但是,第 5 组药物中的一部分属于时间依赖型药物,例如阿莫西林克拉维酸钾和克拉霉素等,则以1 日量分次使用为佳。逐步增量用药 部分耐药结核病对某些抗结核药物有严重的消化道反应,例如丙硫异烟胺,可考虑从小剂量开始逐步加量使用,以提高患者对药物的可接受性。,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择,Company Logo,1.化疗方案的制定条件需要具备有质量保证实验室提供的药物敏感试验的结果和或地区耐药检测资料,作为方案制定和药物选择的依据。掌握地区既往用药情况和/或患者既往用药历史,了解既往各种药物应用总量及联合用药的情况,便于选择用药。需要充分估计地区不同情况耐药病例的数量和二线药物使用的种类,频度,以便有把握地挑选用于耐药结核病治疗的药物品种。对每一个体必须有一线抗结核药物敏感试验结果,其中异烟肼和利福平的药敏试验结果是最基本的要求,有条件的地区或单位应做二线药物的敏感试验,以确定耐药的种类。必需具备提供充足药物的资金和渠道。,Company Logo,.,2.化疗方案的设计原则方案中至少选择 4 种以上有效的药物组成方案。治疗耐多药结核病药物品种应可达到5 种或以上。应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1 种为核心,配以2 3种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案。未获药敏试验结果前应根据患者的既往用药史,选择未曾应用的或估计敏感药组成方案,待获得药敏试验结果后再以药敏结果为依据调整方案。方案中需包括1 种敏感的注射剂,耐药结核病至少连续应用3 个月,耐多药结核病和广泛耐药结核病分别至少连续应用6 和12 个月。在1 4组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时可考虑选择第 5 组药物,组成有效方案。,Company Logo,耐单药和多耐药结核病治疗总疗程 9 18个月(注射期3 个月,继续期6 15 个月),耐多药结核病和广泛耐药结核病需 24 个月或以上(注射期6 12个月,继续期18 24 个月)。耐药结核病治疗方案分2 个阶段,第1 阶段为注射期,第2 阶段为非注射期。全程采用每日用药法,为减少二线口服药的胃肠道反应,提高患者的可接受性,可采用1 d 量分次服用法;长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下,可考虑采用每周3 次的间歇疗法。实施全程督导下化学治疗管理(DOT)。,Company Logo,3.药物的选择在口服二线药物中以选择对氨基水杨酸为佳,若考虑费用则选择丙硫异烟胺,在可提供环丝氨酸后,亦应选择环丝氨酸。需要采用二种药物联合使用时选择环丝氨酸+丙硫异烟胺,环丝氨酸+对氨基水杨酸;需要采用 3 种药物时选择环丝氨酸+对氨基水杨酸+丙硫异烟胺。同一类药物不能在同一方案中联合使用,例如注射用抗结核药物、氟喹诺酮类药物等。对利福平耐药的耐单药结核病,耐多药结核病,广泛耐药结核病,原则上不选择利福类药物。在选择氟喹诺酮类药物时原则上首选左氧氟沙星,也可选择氧氟沙星,广泛耐药结核病可选用莫西沙星。由于莫西沙星与左氧氟沙星、氧氟沙星具有不完全的交叉耐药性,而且其最低抑菌浓度比后者低 2 4倍,因此、当氧氟沙星或左氧氟沙星耐药时可考虑用莫西沙星替代,但对后者耐药时则不能再使用前者。,Company Logo,具有双向交叉耐药的抗结核药物 诸如卡那霉素和阿米卡星、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮,当其中任一药物耐药时,不能再选用同组中的另一药物。选择的药物需足量使用,胃肠道反应较大的药物可从低剂量开始采用递增的方法在2 周内达到足量。关于对氨基水杨酸异烟肼的选择应用问题该药是对氨基水杨酸和异烟肼的化合物。有报道提示自20 世纪90 年代该药在我国应用至今,不良反应发生率较低,对低耐异烟肼者以及因异烟肼引发肝功能损害者具有疗效。鉴于我国口服二线抗结核药物的品种较少,在组成耐药结核病化疗方案有困难时,可考虑应用该药组成方案。,Company Logo,4 耐药结核病的化疗方式和实施步骤化疗方式 耐多药结核病的化疗方式有标准化治疗,经验治疗及个体化治疗 3 种方式。这 3 种方式也适用于单耐药和多耐药结核病。标准化治疗 依据国家或地区耐药检测的资料而设计的治疗方案,用于某一群体或同一类别的耐药患者。经验治疗 是未获得药敏结果前采用的治疗方法,避免病情的加重和耐药菌的传播。依据当地具有代表性的耐药检测资料和既往用药状况而设计的方案,当获得药敏试验结果后,及时对原方案进行调整的治疗方法。个体化治疗 依据个体既往用药历史和药物敏感试验结果而设计的方案,用于某个个体。标准化治疗或经验治疗均可在获得药敏试验结果后必要时进行方案的调整,分别被称为标准化治疗及随后的个体化治疗;经验治疗及随后的个体化治疗。,Company Logo,化疗实施步骤无药敏结果就诊者根据就诊患者的病史(病程)和既往治疗史,估计耐药的可能性,并立即送检痰结核分枝杆菌培养,菌种鉴定和药物敏感试验。根据既往用药的种类,用药总量,联合用药的情况,采用未曾应用过的药物和估计可能敏感药、设计经验治疗的方案予以治疗,或根据当地耐药调查资料采用标准化治疗方案。获得药敏试验结果后,根据其结果调整化疗方案即采用个体化方案治疗。,Company Logo,有药敏结果就诊者对已有药敏结果者,根据其药敏结果初步确定耐药种类。确定是否适合标准化方案或需要重新选择敏感药和未曾应用的药物,设计治疗方案予以治疗即经验治疗。同时再次送检痰结核分枝杆菌培养和药物敏感试验。目的是验证以往药敏结果和发现新的药物耐药。获得药敏试验结果后,根据其结果确定继续采用原方案或调整个体化方案治疗。当药敏试验结果与患者用药史不相符合时,应与实验室沟通,有必要重复药敏试验。,Company Logo,耐药结核病的化疗方案,Company Logo,单耐药和多耐药结核病化疗方案的确定药物选择原则尽量选择对药物敏感的药物。耐异烟肼或耐利福平者,根据病情可选择氟喹诺酮中的氧氟沙星或左氧氟沙星。耐链霉素者可选用乙胺丁醇替代,也可选择1种二线注射剂药物。注射剂至少应用 3 个月,耐 3 4 种药物者需用6 个月。PZA 可全疗程应用。单耐利福平者疗程一般为 12 月,单耐其他药物者疗程至少 9 个月,耐 2 种药物者疗程为 12月,耐3 4 种药物者疗程至少18 月。对病变广泛者宜同时选择氟喹诺酮类药物和注射剂,或适当延长疗程。,Company Logo,单耐药和多耐药结核病推荐化学治疗方案单耐异烟肼 推荐方案:3RZSE+Ofx(Lfx)/6RZE+Ofx(Lfx)。方案注解:以利福平、吡嗪酰胺和链霉素为核心加用乙胺丁醇,根据病史及病变严重程度、确定是否加用氟喹诺酮类药物。至少注射 3 个月,总疗程不少于9 个月。单耐利福平 推荐方案:3HZSE+Ofx(Lfx)/9EHZ+Ofx(Lfx)方案注解:以异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇为主,根据病史和病情可加用氟喹诺酮类。链霉素过敏者,用阿米卡星至少注射 3 个月,总疗程12 个月。,Company Logo,耐2 种药物含异烟肼耐药者 推荐方案:3ROfx(Lfx)Am(Km)E+Z/9ROfx(Lfx)E+Z。方案注解:以利福平、氧氟沙星(左氧氟沙星)、阿米卡星(卡那霉素)为核心,乙胺丁醇敏感时加用乙胺丁醇,耐乙胺丁醇者加用吡嗪酰胺。阿米卡星至少注射3 个月,利福平、氧氟沙星(左氧氟沙星),乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程12 个月。,Company Logo,含利福平耐药者 方案:3HOfx(Lfx)Am(Km)E+Z/9HOfx(Lfx)E+Z。方案注解:以异烟肼、氧氟沙星(或左氧氟沙星)、阿米卡星(或卡那霉素)为核心,乙胺丁醇敏感时用乙胺丁醇加或不加吡嗪酰胺。耐乙胺丁醇者采用吡嗪酰胺、阿米卡星(卡那霉素)至少注射3个月,异烟肼、氧氟沙星(左氧氟沙星)、乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程12 个月。,Company Logo,耐3 4 种药物 推荐方案:6R(H)Ofx(Lfx)Am(Km)Z+P/12R(H)Ofx(Lfx)Z+P。方案注解:以氧氟沙星(或左氧氟沙星)、阿米卡星、异烟肼或利福平为核心,加吡嗪酰胺加或不加对氨基水杨酸。阿米卡星注射6 个月,除注射剂外其余药物均需全程使用,总疗程18 个月。,Company Logo,耐多药结核病化疗方案的确定 耐多药结核病主要来源于复治失败或复发的慢性病例。化疗方案的制定必须以实验室提供的药物敏感试验的结果为基础,或地区耐药监测资料为依据,同时必须了解患者既往的治疗经过和用药状况,才可准确选择二线药,在未获得药敏结果前均以患者的既往用药史或地区耐药资料作为选择药物和确定方案的依据,获得药敏结果后进行调整。,Company Logo,药物选择原则首选氟喹诺酮类药物,以选择左氧氟沙星和氧氟沙星为宜。其中选择左氧氟沙星最符合成本效益的原则,建议莫西沙星用于治疗广泛耐药结核病。选择1 种二线注射剂,卡那霉素或阿米卡星,若其一耐药再选用卷曲霉素。注射剂至少应用6 个月。选择2 3 种口服二线药,选择顺序为对氨基水杨酸,环丝氨酸,丙硫异烟胺。对仍敏感的一线抗结核药可继续选择应用,但不作为方案的核心药物使用。若采用PZA 需全疗程使用。当所选择的 1 4 组药物不能组成方案时,可选择2 种第5 组药应用。推荐使用阿莫西林克拉维酸钾,不伴有HIV/A IDS 者可用克拉霉素。,Company Logo,推荐方案6Am(Km,Cm)Ofx(Lfx)P(Cs)ZPto(E)/18Ofx(Lfx)P(Cs)ZPto(E)。方案注解以注射剂卡那霉素或阿米卡星,氧氟沙星或左氧氟沙星为核心,再选用对氨基水杨酸(环丝氨酸可供应时选用)加丙硫异烟胺、吡嗪酰胺组成方案,如乙胺丁醇敏感可选用乙胺丁醇。注射剂连续应用6 个月,其他药物全程使用。总疗程24 月。,Company Logo,关于第4 组药物的选择(1)在尚未解决环丝氨酸供应问题前,只能选择2 种口服二线药;待可以提供该药后可选用对氨基水杨酸+环丝氨酸,丙硫异烟胺+环丝氨酸或对氨基水杨酸+丙硫异烟胺+环丝氨酸组成方案。(2)对注射剂和氟喹诺酮类药尚敏感者,一般选择2 种第4 组药物;而只对氟喹诺酮类药物敏感或只对注射剂敏感者需选择3 种第4 组药物。,Company Logo,广泛耐药结核病化学方案和选择药物的原则目前对广泛耐药结核病尚缺乏有效的化学治疗方案,也无新抗结核药物上市和大规模随机临床试验结果的报道,因此,药物的选择非常有限,化疗方案的制定只能遵照耐多药结核病治疗原则进行。首选莫西沙星作为方案的主要用药,并需全疗程使用。选择1 种估计相对敏感的注射剂,注射时间可根据病情延长至12 个月。,Company Logo,使用可能有效的 1 组及4 组药物和 2 种第5 组药物组成方案,如果对低浓度异烟肼耐药,也可采用大剂量异烟肼(16 20 mg/kg)。可采用综合治疗的方法、如病情合适可采用手术介入等疗法辅助治疗。治疗疗程应大于24 个月。,Company Logo,耐药结核病化学治疗方案的调整指征患者对药物的耐受性差。发生较为严重的药物不良反应。药敏试验结果提示方案存在缺陷。药物和方案的调整必须最终符合化疗原则,必须经过集体讨论认可。,Company Logo,依从性降低 临床实践证明相当一部分耐多药结核病难以承受长达 6 个月的注射用药,可根据患者具体情况,将注射用药的疗程适当缩短,同时还可以采用间歇用药的方法来提高患者的依从性。药物过敏 停用过敏药物。禁止对链霉素、利福类药物行脱敏疗法。禁用同一类化学结构具交叉过敏的药物进行替代,例如硫胺类与异烟肼/吡嗪酰胺。,Company Logo,脏器功能损害 肝功能损害 采用主要经肾脏排泄的药物替代,例如注射用抗结核药物和左氧氟沙星。肾功能损害 避免使用注射用抗结核药。血小板减少或咯血 避免使用对氨基水杨酸及其复合制剂。,Company Logo,耐多药结核病化学治疗转归以实验室痰涂片和痰培养检查作为耐多药肺结核患者治疗转归判定的主要手段。,Company Logo,治愈 符合下列条件之一者。患者完成疗程,在疗程的后12 个月,至少最后5 次连续痰培养阴性,每次间隔至少30 d。患者完成疗程,在疗程的后 12 个月,仅有1次痰培养阳性,其后最少连续3 次培养阴性,其间隔至少30 d:且不伴有临床症状加重。完成治疗 患者完成了疗程,但由于缺乏细菌学检查结果(即在治疗的最后12 个月痰培养的次数少于5 次),未达到治愈的标准。死亡 在治疗过程中患者由于各种原因导致的死亡。,Company Logo,失败 符合下列条件之一者。疗程的后12 个月的最后 5 次痰培养中有2次或2 次以上阳性。治疗最后的3 次培养中有任何1 次是阳性。临床决定提前终止治疗者(如因严重不良反应)。丢失 由于任何原因治疗中断连续 2 个月或以上。迁出 患者转诊到其他结防机构。拒治 确诊后拒绝服用抗结核病药物的患者。,Company Logo,耐药结核病化学治疗药品不良反应的防治1.惊厥、外周神经炎：增加维生素 B6 至最大剂量(200 mg/d)。关节痛 1.用非类固醇抗炎药物治疗。2.在影响治疗效果不大情况下,降低可疑药物的用量或停用可疑药物。即使不给予任何干预措施,关节痛症状会随着时间逐渐缓解。应用吡嗪酰胺的患者尿酸水平会增高,此类患者采用别嘌呤醇治疗并不能纠正尿酸的水平。出现肌肉骨骼疼痛，关节痛，头痛，可用布洛芬，扑热息痛，可待因（WHO）。,Company Logo,甲状腺功能低下是对氨基水杨酸以及乙硫异烟胺导致的迟发性反应。通过临床评估和检查血清促甲状腺激素（TSH）的水平而诊断。同时使用这些药物可造成高达10%的患者发生甲状腺功能低下。由于症状可能不明显，建议在 69个月时检查血TSH筛选甲状腺功能低下，之后每6个月或出现症状时重复。甲状腺素替代治疗的剂量应参考血TSH水平。对氨基水杨酸、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺可引起甲状腺肿大。（WHO指南，非国家指南）,Company Logo,耐药结核病肾功能不全患者部分抗结核药物剂量与用法的调整异烟肼利福平莫西沙星丙硫异烟胺对氨基水杨酸肌酸酐清除率 30 ml/m in 或血液透析患者,Company Logo,药物特点注意,Company Logo,异烟肼对生长旺盛的结核分枝杆菌呈杀菌作用,对静止期结核分枝杆菌仅有抑菌作用。异烟肼耐药性最不稳定,即便在耐药情况下仍具有一定的抗结核作用,并可延缓或防止结核分枝杆菌对其他抗结核药产生耐药性,在低浓度耐药情况下,采用高剂量异烟肼(16 20 mg/(kg#d)治疗耐多药结核病有可能取得好的疗效,但不能作为核心药物使用。,Company Logo,吡嗪酰胺主要是在细胞内抗菌,在胞内的杀菌活性可因氟喹诺酮类药物的应用而得到加强,如果患者仅使用过标准的初、复治化疗方案,也就是说吡嗪酰胺的使用总疗程大约在4 5 个月,仍然有治疗耐药结核病的价值。基于大多数耐多药结核病患者伴有肺部慢性炎症,吡嗪酰胺在炎症的酸性环境中可充分发挥作用的原理,推荐吡嗪酰胺在耐多药结核病的治疗中全程使用。结核分枝杆菌容易对吡嗪酰胺迅速产生耐药性,单用约6 周即可产生耐药,与其他抗结核药并用可延缓耐药性的产生。吡嗪酰胺与其他抗结核药无交叉耐药。,Company Logo,利福喷丁体内外抗菌活性强于利福平,而且有长效作用,利福喷丁与利福平呈交叉耐药。利福平、利福喷丁和利福布汀这3 种药物具有高度的交叉耐药性,但有研究表明利福喷丁和利福布汀对利福平低耐菌株仍保留一定的杀菌活性,尤以利福布汀的效果更为显著。基于抗结核药物和抗病毒药物间的相互影响,在耐药结核病合并艾滋病的情况下,宜选用利福布汀。利福平耐药后的稳定性较强,不宜考虑再用。,Company Logo,在抗结核注射剂中链霉素抗结核活性最强。链霉素与阿米卡星和卷曲霉素具单向交叉耐药性,对阿米卡星或卷曲霉素耐药时使用链霉素无效。阿米卡星慎用或禁用于肾功能减退、脱水、使用强利尿剂者,特别是老年患者。国内外多项研究已经肯定了氟喹诺酮类药物的抗结核作用,而且在巨噬细胞中与吡嗪酰胺有协同作用。在耐药结核病的化疗中,其抗结核作用强弱依次为:莫西沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星。考虑到这类药物间的交叉耐药性,只要条件许可,仍推荐使用高一级的氟喹诺酮类药物,以确保其发挥最佳效果并使耐本类药物的几率降至最低。,Company Logo,近期的国内外研究结果提示高代氟喹诺酮类药物对低代氟喹诺酮类药物耐药菌仍有一定的抗菌活性,因此在怀疑或药敏试验证实低代氟喹诺酮类药物耐药时,仍可考虑使用高代氟喹诺酮类药物,但此时不应将其视为耐药结核病化疗中的核心药物。需要注意的是,丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)与异烟肼有部分的交叉耐药性,但有人将其与高剂量异烟肼联合使用治疗耐多药结核病亦取得了良好的效果,且不良反应较轻。丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)一旦耐药则不易恢复敏感性,停药后亦是如此。丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)宜从小剂量(200 mg)开始使用,3 5 d 后逐渐加大至足量。对氨基水杨酸可干扰利福平的吸收,与之联用时2 者给药时间宜相隔 6 8 h。与阿司匹林并用,加重肠道刺激,严重时可产生溃疡。,Company Logo,对氨基水杨酸的主要应用价值在于不仅自身能抑制结核分枝杆菌,还可以预防耐异烟肼菌群的产生,是异烟肼的有效联用药物。对氨基水杨酸异烟肼是一种复合制剂,化学名为4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸盐,是由异烟肼和对氨基水杨酸组成的分子化合物,对部分耐异烟肼或耐对氨基水杨酸菌株仍敏感。对氨基水杨酸异烟肼多用于难以组成有效方案时。,Thank You!,Company Logo,大剂量INH治疗MDR-TB的随机对照试验异烟肼可能会起作用，尤其是在大剂量的情况下，900mg/d 调整潜在的混杂因素后，服用大剂量异烟肼的病人痰转阴的速度要比没有服用大剂量异烟肼的病人快2.38倍。6个月时痰转阴的可能性高出2.37倍,Company Logo,所有细菌都通过rpoB片段内的突变产生利福平耐药性，rpoB是对结核分枝杆菌依赖于DNA的RNA聚合酶的b-亚单位进行编码的基因。rpoB的突变通常会导致对所有利福霉素类药物的高水平耐药（MIC32ug/ml）和交叉耐药。密码子511、516、518和522的突变会导致对利福平的低水平耐药含有在rpoB 531或526密码子出现特异性突变的质体的重组结核分枝杆菌菌株对所有利福霉素药物都具有高度的耐药性含有在516密码子出现突变的质体的菌株显示出对利福平和利福喷丁的高度耐药性，但对利福布丁敏感。,Company Logo,在耐RFP菌株中有15-20%（30%）对RFB敏感，但在实践中存在着差异。当前在实践中无法考察RFB的敏感性WHO主张R与其它利福类药物不用于MDR-TB治疗。RFB用于治疗非结核分枝杆菌病,Company Logo,Sm对TB的高耐药率，即使敏感，在MDR-TB治疗尽量避免使用在所有病例中耐H（19.0%）耐S（28.9%）高于其他药在多耐药病例中，耐2种药物的比例以耐S、H最多，为61%在MDR-TB中Sm的耐药率73%在MDR-TB的新病例中Sm的耐药率78%在MDR-TB复治病例中Sm的耐药率69%全国耐药基线调查MDR-TB病例中耐Km 14%,Company Logo,氧氟沙星由于成本低廉被普遍使用，但莫西沙星和左氧氟沙星更为有效暂时先选择左氧氟沙星，直到有更多数据能确认莫西沙星的长期安全性为止建议采用新的氟喹诺酮类药物治疗广泛耐药结核病 不良反应:神经系统,过敏和光敏,肝肾损害,骨关节损害（肌肉或肌腱的疼痛。肿胀或撕裂样疼痛，关节痛）注意：避免日光，禁止非甾体消炎药同用，儿童、有精神病、癫痫禁用Q-T间期延长禁用,Company Logo,莫西沙星对对数生长期的结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星，对静止期的抗菌活性略低于左氧在小鼠的模型中与INH的活性相当2004年报道在小鼠体内INH+PZA+MTX的杀菌活性高于INH+PZA+RFP更有效，4个月即可治愈，无复发报道将MTX加入标准化疗方案，在前两周代替SM,治愈率高，复发率低正在进行全球多中心的临床试验，缩短疗程到4个月,Company Logo,口服抑菌药首先Pto，成本低且疗效确切不考虑成本、首选PAS如果需要加2种药物，Cs，Pto或PAS对低浓度H耐药，对高浓度H敏感的菌株通常对Eto，Pto耐药（inhA基因）对低浓度和高浓度H都耐药的菌株，通常对H完全耐药，但可能对Eto敏感H低耐时不能用Eto，Pto替代对异烟肼低度耐药菌往往对丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）也耐药，而对异烟肼高度耐药菌却对丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）敏感，当高剂量异烟肼杀死低度耐药菌后，高度耐药菌也被丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）所杀灭。,Company Logo,核心药物的定义,核心药物,杀菌作用,对TB菌敏感,或宿主 从未使 用过,具有非完全性双向交叉耐药的同组杀菌药物中的一种出现耐药、另一种表现为部分敏感（低浓度耐药、高浓度敏感）时，不能被视为核心药物。例如利福平耐药时使用利福喷汀或利福布汀，卡那霉素或丁胺卡那霉素耐药时使用卷曲霉素(Cm)。,仅具单向交叉耐药的链霉素与卡那霉素/丁胺卡那霉素、链霉素与卷曲霉素，即便是前者耐药，只要后者是完全敏感仍可以被视为核心药物。,Company Logo,有效药物的定义,抑菌作用,药物对TB菌敏感，或低浓度耐药高浓度敏感,从未使用或累计使用时间不超过6个月,具有杀菌作用的抗结核药物，敏感试验结果提示对TB菌只是部分敏感。,Company Logo,疗效尚不确切药物的选用原则当有效药物的数量仍显不足时，疗效不确切药物可增加至2个以上。疗效不确切药物使用的前题有二点：一是核心药物和有效药物缺乏，不足以组成有效的化疗方案；二是患者从未使用过。WHO指南如果需要使用第5组药物，考虑到对其疗效了解有限，建议至少使用该组中的2种药物。,Company Logo,耐多药治疗全程应直接面视督导下服（DOT），每次服药后均在治疗卡上标记；注射剂（氨基糖苷类或卷曲霉素）至少使用6个月，且培养阴转后使用至少4个月。治疗疗程应为培养阴转后至少18个月。具有广泛肺部病变的“慢性患者”推荐的治疗时间延长培养阴转后至24个月。,Company Logo,痰菌阴转定义为：连续2次痰涂片和培养阴性，间隔至少30天。两种细菌学方法（涂片和培养）用于对患者全疗程监测。首次得到涂片和培养阴性结果的标本收集时间作为痰菌阴转的时间（该日期用于确定初期治疗的疗程）。结核病治疗：国家规划指南（1）推荐按照结核病诊断分类制定治疗方案，诊断分类如下：类：新发涂阳患者；伴广泛实质病变的新发涂阴肺结核（PTB）；并发严重HIV感染或肺外结核的严重类型；类：既往已经治疗的涂阳肺结核：复发；中断后治疗；治疗失败；类：新发涂阴肺结核（类以外的）和非严重类型的肺外结核；类：慢性患者（督导复治后仍旧涂阳）及耐多药结核病。,Company Logo,治疗过程中应该密切监测痰涂片和培养。WHO指南建议阴转（阴转定义为：连续两次间隔30天以上的痰涂片和培养阴性）前每月检查痰涂片和培 养。阴转后细菌学监测的最小间隔是每月一次痰涂片和每季度一次痰培养如果规划有足够的能力，应选择更频繁的痰培养检查次数，在痰菌阴转后每12月一次。,Company Logo,药敏结果的判读及对临床指导用药的意义,Company Logo,药敏试验准确度（在最佳条件下操作）因药物而不同：一线抗结核药物中，利福平和异烟肼的准确度最高，而链霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的可靠性和重复性相对较低。二线抗结核药物的药敏试验更为复杂：在不同的实验室条件下进行检测，发现氨基糖苷类、多肽类和氟喹诺酮类药物显示了较好的可靠性和可重复性，而其它二线药物药敏试验的可重复性和可靠性的数据十分有限，还无法确定甚至还没有相应的检测方法。,Company Logo,并不建议对于第4组药物（乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮、PAS）和第5组药物（氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林-克拉维酸、氨硫脲、克拉霉素、亚胺培南）常规开展药敏试验，因为不能保证试验的可靠性和重复性。应根据具有高度重复性和可靠性（来自质量可靠实验室）的药敏试验结果指导治疗。某些一线抗结核药物和大多数二线抗结核药物 DST的可靠性及临床价值仍未确定。药敏试 验不能100预测药物有效或无效。如乙胺丁醇、链霉素和 第4、5组药物的药敏试验不具有高度的重复性和可靠性，本指南特别提醒不要根据这些药物的药敏试验结果制定个体化治疗方案。,Company Logo,提醒根据乙胺丁醇、吡嗪酰胺和第4、5组中的药物DST结果设计个体化治疗方案时要慎重。这些药物DST的可靠性和重复性尚有争议。设计个体化治疗方案时应根据既往治疗史以及异烟肼、利福平、二线注射剂和氟喹诺酮类药物的DST。鉴于大多数DST需要数个月时间才得到结果，建议获得DST结果前根据患者的治疗史、接触史制定经验性治疗方案。等待DST结果期间对患者采用经验性方案治疗，可避免病情加重以及疾病的传播。,Company Logo,但也有例外，如果实验室采用快速耐药检测方法，12周就能得到DST结果，即可等DST结果得到后再进行治疗。此外，慢性病例既往多采用二线抗结核药物治疗很长时间，只要患者临床稳定、有适当的感染控制措施，即使等待数月的药敏试验结果也可能是明智的。,Company Logo,尽可能从患者原治疗人员那里获得患者客观的治疗信息，对患者回忆加以补充。详细的临床治疗史能有助于发现可能无效的药物。虽然某些药物使用不足1个月即可产生耐药，但一般情况下，患者使用某个药物超过1个月，痰涂片或培养持续阳性，即使DST提示敏感，但该药物也应视为“可能耐药”。在判断某一药物是否有效时，DST结果需要与其它来源数据结果相互补充。例如，既往治疗史提示某种抗结核药物可能无效，即使DST结果提示其敏感，但这种药物不能作为4种核心药物之一。又如，DST显示某种药物耐药，但患者既往未使用过该药物，当地该药物耐药特别少见，这可能是实验室检测错误或者一些二线药物的药敏试验特异性不强造成的。另一个局限是由于DST结果回报的时间问题，患者在得到DST结果前可能已经接受了数月的标准化或经验性治疗。要考虑这期间产生进一步的获得性耐药可能。收集了药敏试验的痰标本后，如果某种药物产生获得性耐药的可能性大，该药物不能作为4种核心药物之一，但可以作为辅助药物。,Company Logo,个体化治疗方案设计举例例 1.一名I类和II类治疗失败的患者。DST结果显示对H-R-S 耐药，但对包括E-Km-Cm-Ofx在内的其它所有药物敏感，对Z的耐药情况不清。DST后患者已经进行了3个月的HRE 治疗。应推荐何种个体化治疗方案？,Company Logo,答案：由于该患者已经进行了2个疗程含E和Z的治疗，且相当于单用E进行单药治疗至少3个月，因此不论DST结果如何，应用这些药物时都应慎重。治疗方案中可以包括这些药物，但不能作为4种核心药物。注射剂的选择取决于该地区的耐药情况，但由于该患者从未用过Km，Km价格低，DST又提示敏感，故在此患者中该药物可以作为首选：Km(Cm)-Ofx-Eto(Pto)-Cs(许多临床医生常在方案中使用Z；另外一些医生则用PAS替代Eto或Pto)。,Company Logo,例 2.DST结果显示对H-R-Z-E-S-Km耐药，但对Cm-Ofx敏感。DST后该患者未接受过任何抗结核药物治疗。应推荐何种个体化治疗方案？答案：有两种方案可供选择 1、Cm-Ofx-Pto（Eto）-Cs 方案1需要较少药物品种，且可以避免联合应用PAS和Eto（Pto）时产生的不良反 应，因此对提高患者的依从性有利。然而，如果DST有一个或多个药物的结果发生 错误（二线抗结核药物DST结果的可靠性甚至Cm和Ofx为中等）时，该方案可能出现仅有2或3种药物有效。二线抗结核药物的耐药率及该国家二线抗结核药物的可及性有助于方案的选择。,Company Logo,2、Cm-Ofx-Pto-Cs-PAS 方案2考虑到二线抗结核药物DST结果的不确定性。该方案中使用了其它新的药 物，以防DST结果不能反映检测药物的有效性。尽管同时应用Pto和PAS很困难，但是很多患者尤其是耐受力强的患者常常可以接受。若肺部广泛病变，或者根据 病史不能确定任何药物的敏感性，可以考虑使用含第5组药物的方案。,Company Logo,一位患者接受I类治疗方案HRZE治疗，在治疗3个月时涂片阳性而送培养物做药敏试验。强化期增加1个月，在此期间痰涂片阴性，患者在继续期以HR治疗。治疗4个月后得到药敏试验结果，结果显示对HE耐药，对S敏感，对Z的耐药情况不清。患者在治疗4个月时涂片阳性。对这一患者应用何种治疗方案？答案：这一患者至少有1个月实际上相当于单用R治疗，如果对Z耐药，那么，他（或她）可能单用R治疗了4个月。在这种情况下，假如患者现在可能已对R产生了耐药，就需要根据MDR-TB治疗设计原则来设计方案,Company Logo,如果证实吡嗪酰胺有效，应尽量全程使用。许多耐药结核病患者伴 有肺部慢性炎症，理论上说可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。换言之，如果患者治疗效果良好，且能继续使用至少3种有效 或基本有效的药物，吡嗪酰胺与注射剂可同时停用。,Company Logo,皮质类固醇已证明在耐药结核病严重呼吸困难、中枢神经系统以及心包受累的情况下使用皮质类固醇作为辅助治疗不会增加死亡率，且对患者是有益的。强的松最常用，开始剂量大约1mgkg，长期使用可逐渐减少剂量到10mg/周。皮质类固醇也可减轻急性发作的阻塞性肺病的症状。这种情况下，强的松可使用12周，开始剂量大约1mg/kg，逐渐减少到510mg/天。皮质类固醇注射剂常用于出现紧急反应时。,Company Logo,WHO 确诊或基本确诊XDR-TB患者的处理指南1.使用可能有效的第1组药物；2.使用敏感的注射剂，考虑延长用药时间（12个月，可能的话可全程使用）。如果对所有的注射剂耐药，建议使用患者以前从未使用过的注射剂3.使用新一代的氟喹诺酮类药物，如莫西沙星；4.使用所有以前方案中没有广泛使用的第4组药物，或可能有效的药物；5.从第5组药物中选用2种或更多；6.如果对低浓度异烟肼耐药，可考虑使用大剂量异烟肼进行治疗；7.如果病变局限，可考虑外科辅助治疗；8.确保强有力的感染控制措施的实施；9.治疗HIV感染；10.提供综合监测和全程依从性支持。,Company Logo,XDR-TB治疗举例 患者按照标准方案（Z-Km-Ofx-Eto）治疗8个月后失败，痰涂片阳性。4个月前送检的DST结果提示对HRZE-Km-Cm耐药，对Ofx敏感。推荐什么样的治疗方案？答案：该患者目前可能对Ofx已耐药。新方案中不能依赖Eto与Ofx，从而限制了治疗的选择。新一代氟喹诺酮药物可能有一定的效果。推荐的方案是：Cm-Mfx-Cs-PAS加两种第5组药物（在这种情况下，Cfz（氯法齐明）与Amx/Clv可能是第5组中两种最常用的药物）,Company Logo,耐多药结核病治疗失败患者的处理提示治疗失败（停止治疗指征）的指标包括：治疗810个月后，涂片和培养持续阳性；胸片显示进展性的、广泛的双侧肺部病变，且没有外科指征；出现高度耐药（通常是XDR-TB），并且没有其它的两种抗结核药 物可选用；临床病情恶化，通常包括体重减轻、呼吸功能不全。判断治疗失败并不需全部指标。但是当出现所有指标时，患者就不太能被治愈。,Company Logo,MDR-TB密切接触者定义有症状的成人MDR-TB接触者的管理 假如接触者有活动性结核病症状，应该进行痰培养和DST。假如有症状的接触者没有结核病的诊断依据，应试用广谱抗生素，特别是对结核杆菌无抗药活性的甲氧苄氨嘧啶或磺胺甲恶唑。如果患者症状持续，应考虑做胸CT和或经支气管镜取样涂片或者培养。如果无法利用这些诊断方法或不能得出结论，应该依据现有的资料做出临床诊断。如果检查不提示活动性结核病，但接触者仍然有症状，应该重复体检，每个月进行一次涂片和培养，必要时重复拍摄胸片。MDR-TB接触者的药物预防 耐药结核病的密切接触者应该接受至少2年的临床追踪。WHO并不推荐常规应用二线抗结核药物预防MDR-TB密切接触者。,Company Logo,MDR-TB的治疗经常有一个治疗周期。如果治疗无效，应该重新评估治疗方案和治疗计划，并制订一个新的方案。治疗4个月患者涂片和培养持续阳性，但临床和胸片表现良好通常不需要改变治疗方案。由于治疗失败需要改变方案时就要启动新的方案（至少四种有效的药物），并可以考虑其它辅助的治疗方法，最常见的是外科治疗。要避免在失败方案基础上加入12种药物的做法。如果痰菌无阴转或者临床病情恶化，最早在治疗46个月时即可改变治疗方案。,Company Logo,为达到最佳治疗效果，任何情况下都要避免治疗中断。同样，如不能确保治疗方案的效果，也不能降低药物的剂量。为了挽救生命，一些患者不得不忍受严重的不良反应。而另外一些情况下，由于不良反应严重不得不考虑中断治疗以保住性命。例如，一些病变广泛和耐药严重的患者，需要使用氨基糖苷类药物来确保治愈。这些患者应被告知，为了治病，可能会付出听力损害的代价。（耐药结核病-临床医生使用指南）,
