内分泌科甲状腺功能减退症诊疗规范2023版.docx

甲状腺功能减退症诊疗规范2023版甲状腺功能减退症（hypothyroidism）,简称甲减，是组织的甲状腺激素作用不足或缺如的一种病理状态，即甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病。甲减的发病率有地区及种族的差异。碘缺乏地区的发病率明显升高。女性甲减较男性多见,且随年龄增加患病率上升。【病因】99%以上的甲减为原发性甲减，仅不足1%由TSH缺乏引起。原发性甲减主要病因见表18-6-5-1.o近年来，许多治疗肿瘤的药物被报道可引起甲状腺功能减退，如司他夫定、沙利度胺、伊马替尼、苏尼替尼、索拉非尼、莫沙尼布、贝沙罗汀、伊普利单抗、纳武单抗和氨基谷氨酰胺等。【分类】按甲减起病时年龄分类可分三型：功能减退始于胎儿期或出生不久的新生儿者，称呆小病（又称克汀病）；功能减退始于发育前儿童期者，称幼年甲状腺功能减退症，严重时称幼年黏液性水肿；功能减退始于成人期者，称甲状腺功能减退症，严重者称黏液性水肿。【发病机制】（一）呆小病（克汀病）有地方性及散发性两种。1 .地方性呆小病多见于地方性甲状腺肿流行区，因母体缺碘，供应胎儿的碘不足，以致甲状腺发育不全和激素合成不足。此型甲减对迅速生长中胎儿的神经系统特别是大脑发育危害极大，造成不可逆性的神经系统损害。2 .散发性呆小病见于各地，病因不明。母亲既无缺碘又无甲状腺肿等异常，推测其原因有以下几方面。（1）甲状腺发育不全或缺如：可能性有三，患儿甲状腺本身生长发育缺陷；母体在妊娠期患某种自身免疫性甲状腺疾病，血清中存在抗甲状腺抗体，经血行通过胎盘而入胎破坏胎儿部分或全部甲状腺；母体妊娠期服用抗甲状腺药物或其他致甲状腺肿物质，阻碍了胎儿甲状腺发育和激素合成。表18-6-5-1甲减的病因（一）原发性萎缩性甲减1 .获得性原发性特发性甲减（可能为慢性淋巴细胞性甲状腺炎的末期）手术摘除，甲状腺碘-131放疗，非甲状腺恶性肿瘤放疗2 .遗传性甲状腺发育不全或异常TSH受体缺陷特发性TSH无反应性甲减甲状腺GS蛋白异常（二）原发性甲状腺肿大性甲减1 .获得性桥本（慢性淋巴细胞性）甲状腺炎Riede1.甲状腺肿地方性碘缺乏碘过多性甲减抗甲状腺制剂细胞因子（TNF-a,白介素-2）甲状腺浸润（淀粉样变性、胱氨酸病、结节病、血色病、硬皮病）2 .遗传性激素合成遗传性缺陷（三）消耗性甲减巨大血管瘤或血管内皮瘤表达3型碘化甲腺氨酸脱碘酶破坏甲状腺激素（四）一时性甲减完整的甲状腺经甲状腺激素治疗后撤退毒性腺瘤或Graves病甲状腺次全摘除亚急性或病毒感染后甲状腺炎产后淋巴细胞性甲状腺炎Graves病碘-131治疗后（五）中枢性甲减1 .获得性继发性（垂体性）甲减（特发性、损伤性、肿瘤、浸润性疾病、Sheehan综合征）三发性（下丘脑）甲减（特发性、损伤性、肿瘤、浸润性疾病）2 .遗传性单一TSH缺乏症或TSH结构异常TSH受体缺陷（六）甲状腺激素作用抵抗全身性甲状腺激素抵抗综合征选择性外周组织对甲状腺激素抵抗综合征选择性垂体对甲状腺激素抵抗综合征（2）甲状腺激素合成障碍：常有家族史，激素合成障碍主要有五型。甲状腺摄碘功能障碍；碘的有机化过程隙碍；碘化的酪氨酸不能形成一碘及二碘酪氨酸；碘化酪氨酸脱碘缺陷；甲状腺球蛋白异常。（一）幼年甲状腺功能减退症病因与成人患者相同。（三）成年甲状腺功能减退症病因可分甲状腺激素缺乏、促甲状腺激素缺乏和末梢组织对甲状腺激素不应症三大类。1 .由于甲状腺本身病变致甲状腺激素缺乏，即原发性甲减。其多有比较明确的原因。甲状腺手术切除，放射性碘或放射线治疗后。甲状腺炎：自身免疫性甲状腺炎后期为多，亚急性甲状腺炎引起者罕见。伴甲状腺肿或结节的功能减退：慢性淋巴细胞性甲状腺炎多见，偶见于侵袭性纤维性（RiedeD甲状腺炎，可伴有缺碘所致的结节性地方性甲状腺肿和散在性甲状腺肿。腺内广泛病变：多见于晚期甲状腺癌和转移性肿瘤，较少见于甲状腺结核、淀粉样变、甲状腺淋巴瘤等。药物：抗甲状腺药物治疗过量；摄入碘化物过多；使用阻碍碘化物进入甲状腺的药物如过氯酸钾、硫氤酸盐、间苯二酚（雷琐辛）、对氨基水杨酸钠（PAS）、保泰松、碘胺类药物、硝酸钻、碳酸锂等，甲亢患者经外科手术或皿1治疗后对碘化物的抑制甲状腺激素合成及释放作用常较敏感，故再服用含碘药物则易发生甲减。2 .由于促甲状腺激素不足，又分为垂体性与下丘脑性两种。（1） 由于腺垂体功能减退使促甲状腺激素（TSH）分泌不足所致。又称为垂体性（或继发性）甲状腺功能减退症。（2） 由于下丘脑疾病使促甲状腺激素释放激素（TRH）分泌不足所致。又称为下丘脑性（或三发性）甲状腺功能减退症。3 .末梢性（周围性）甲减系末梢组织甲状腺激素不应症，即甲状腺激素抵抗。临床上常可见一些明显的甲减症状，但甲状腺功能检查结果则与之相矛盾。病因主要为：血中存在甲状腺激素结合抗体；周围组织中的甲状腺激素受体数目减少、受体对甲状腺激素的敏感性减退。甲状腺激素抵抗时由于垂体对甲状腺激素的敏感性降低，其负反馈受抑，导致TSH升高，结果甲状腺激素分泌增加，作用于外周不敏感的组织出现甲减症状，而抵抗不明显的组织则出现甲亢表现。临床表现】甲减可影响全身各系统，其临床表现取决于甲状腺激素缺乏的程度。（一）呆小病病因繁多，于出生时常无特异表现，出生后数周内出现症状。共同的表现有：皮肤苍白，增厚，多褶皱，多鳞屑。口唇厚，舌大且常外伸，口常张开多流涎，外貌丑陋，面色苍白或呈蜡黄，鼻短且上也，鼻梁塌陷，前额多皱纹，身材矮小，四肢粗短，手常成铲形，脐疝多见，心率缓慢，体温偏低，其生长发育均低于同年龄者，成年后常身材矮小。（一）幼年黏液性水肿临床表现随起病年龄而异，幼儿发病者除体格发育迟缓和面容改变不如呆小病显著外，其余均和呆小病相似。较大儿童及青春期发病者，大多似成人黏液性水肿，但伴有不同程度的生长阻滞，青春期延迟（图18-6-5-1、图18-6-5-2）0图18-6-5-1幼年黏液性水肿典型脸部表现。(三)成人甲状腺功能减退及黏液性水肿临床表现取决于起病缓急、激素缺乏速度及程度、个体反应差异。轻型者症状较轻或不典型；重型者累及的系统广泛，称黏液性水肿。现严重甲减患者较以往少见，该术语常用以描述甲减表现的皮肤和皮下组织黏液性水肿这一体征。成人甲状腺功能减退最早症状是出汗减少、怕冷、动作缓慢、精神萎靡、疲乏、嗜睡、智力减退、胃口欠佳、体重增加、大便秘结等。当典型症状出现时有下列表现：(1)低基础代谢率症群：疲乏、行动迟缓、嗜睡、记忆力明显减退且注意力不集中，因周围血液循环差和能量产生降低以致异常怕冷、无汗及体温低于正常。黏液性水肿面容：面部表情可描写为“淡漠”“愚蠢”“假面具样”“呆板”，甚至“白痴”。面颊及眼睑虚肿，垂体性黏液性水肿有时颜面胖圆，犹如满月。面色苍白，贫血或带黄色或陈旧性象牙色。有时可有颜面皮肤发组。由于交感神经张力下降对Mid1.er肌的作用减弱，故眼睑常下垂或眼裂狭窄。部分患者有轻度突眼，可能和眼眶内球后组织有黏液性水肿有关，但对视力无威肋鼻、唇增厚，舌大而发音不清，言语缓慢，音调低哑，头发干燥、稀疏、脆弱，睫毛和眉毛脱落(尤以眉梢为甚)，男性胡须生长缓慢。皮肤：苍白或因轻度贫血及甲状腺激素缺乏使皮下胡萝卜素变为维生素A及维生素A生成视黄醛的功能减弱，以致高胡萝卜素血症，加以贫血肤色苍白，因而常使皮肤呈现特殊的蜡黄色，且粗糙少光泽，干而厚、冷、多鳞屑和角化，尤以手、臂、大腿明显，且可有角化过度的皮肤表现。有非凹陷性黏液性水肿，有时下肢可出现凹陷性水肿。皮下脂肪因水分的积聚而增厚，致体重增加，指甲生长缓慢、厚脆，表面常有裂纹。腋毛和阴毛脱落。(4)精神神经系统：精神迟钝，嗜睡，理解力和记忆力减退。视力、听觉、触觉、嗅觉均迟钝，伴有耳鸣，头晕。有时可呈神经质或可发生妄想、幻觉、抑郁或偏狂。严重者可有精神失常，呈木僵、痴呆，昏睡状。偶有小脑性共济失调。还可有手足麻木、痛觉异常、腱反射异常。脑电图可异常。脑脊液中蛋白质可增加。(5)肌肉和骨骼：肌肉松弛无力，主要累及肩、背部肌肉，也可有肌肉暂时性强直、痉挛、疼痛或出现齿轮样动作，腹背肌及腓肠肌可因痉挛而疼痛，关节也常疼痛，骨质密度可增高。少数病例可有肌肉肥大。发育期间骨龄常延迟。心血管系统：心率降低，心音低弱，心排血量减低，由于组织耗氧量和心排血量的减低相平行，故心肌耗氧量减少，很少发生心绞痛和心力衰竭。严重甲减者全心扩大，常伴有心包积液。久病者易并发动脉粥样硬化及冠心病，发生心绞痛和心律不齐。如没有合并器质性心脏病，甲减本身的心脏表现可以在甲状腺激素治疗后得到纠正。消化系统：食欲缺乏、厌食、腹胀、便秘、鼓肠，甚至发生巨结肠症及麻痹性肠梗阻。因有抗胃泌素抗体存在，患者可伴胃酸缺乏。(8)呼吸系统：由于肥胖、黏液性水肿、胸腔积液、贫血及循环系统功能差等综合因素可导致肺泡通气量不足及二氧化碳麻醉现象。阻塞性睡眠呼吸暂停常见，可以在甲状腺激素治疗后得到纠正。内分泌系统：血皮质醇常正常、尿皮质醇可降低，ACTH分泌正常或降低，ACTH兴奋反应延迟，但无肾上腺皮质功能减退的临床表现。长期患本病且病情严重者，可能发生垂体和肾上腺功能降低，在应激或快速甲状腺激素替代治疗时加速产生。长期患原发性甲减者垂体常常增大，可同时出现催乳素增高及溢乳。交感神经的活性降低，可能与血浆环腺昔酸对肾上腺素反应降低有关，肾上腺素的分泌率及血浆浓度正常，而去甲肾上腺素的相应功能增加，P-肾上腺素受体在甲减时可能会减少。胰岛素降解率下降且患者对胰岛素敏感性增强。1.H分泌量及频率峰值均可下降，血浆睾酮和雌二醉水平下降。严重时可致性欲减退和无排卵。（10）泌尿系统及水电解质代谢：肾血流量降低，肾小球基底膜增厚可出现少量蛋白尿，水利尿试验差，水利尿作用不能被可的松而能被甲状腺激素所纠正。由于肾脏排水功能受损，导致组织水潴留。Na*交换增加，可出现低血钠，但K+的交换常属正常。血清Mg"可增高，但交换的Mg”和尿Mg”的排出率降低。血清钙、磷正常，尿钙排泄下降，粪钙排泄正常，粪、尿磷排泄正常。（11）血液系统：甲状腺激素缺乏使造血功能遭到抑制，红细胞生成素减少，胃酸缺乏使铁及维生素B2吸收障碍，加之月经过多以致患者中2/3可有轻、中度正常色素或低色素小红细胞型贫血，少数有恶性贫血（大红细胞型）。血沉可增快。W和IX因子的缺乏导致机体凝血机制减弱，故易有出血倾向。（昏迷：为黏液性水肿最严重的表现，多见于年老长期未获治疗者。大多在冬季寒冷时发病，受寒及感染是最常见的诱因，其他如创伤、手术、麻醉、使用镇静剂等均可促发。昏迷前常有嗜睡病史，昏迷时四肢松弛，反射消失，体温很低（可在331以下），呼吸浅慢，心动过缓，心音微弱，血压降低，休克，并可伴发心、肾衰竭，常威胁生命。【辅助检查】（一）间接依据1 .基础代谢率降低常在35%-45%,有时可达70%o2 .血脂常伴高胆固醇血症和高1.D1.血症。甘油三酯也可增高。3 .心电图示低电压、窦性心动过缓、T波低平或倒置，偶有PR间期延长及QRS波时限增加。4 .X线检查骨龄的检查有助于呆小病的早期诊断。X线片上骨骼的特征有：成骨中心出现和成长迟缓（骨龄延迟）；骨I与骨干的愈合延迟；成骨中心骨化不均匀呈斑点状（多发性骨化灶）。95%呆小病患者蝶鞍的形态异常。心影于X线胸片上常呈弥漫性，为双侧增大(图18-6-5-3),超声波检查示心包积液，治后可完全恢复。5 .脑电图检查某些呆小病患者脑电图有弥漫性异常，频率偏低，节律不齐，有阵发性双侧Q波，无a波，表现为脑中枢功能障碍。(二)直接依据1 .血清TSH和T3、T_是最有用的检测项目。测定TSH对甲减有极重要意义，较匚、丁3重要。甲状腺性甲减，TSH可升高；而垂体性或下丘脑性甲减常偏低，也可在正常范围或轻度升高，可伴有其他腺垂体激素分泌低下。除消耗性甲减及甲状腺激素抵抗外，不管何种类型的甲减，血清总耳和FT4均低下。轻症患者血清G可在正常范围，重症患者可以降低。亚临床型甲减患者血清丁3、耳可均正常。由于总丁3、1可受TBG的影响，故可测定FT3FT4协助诊断。2 .甲状腺摄碘-131率明显低于正常，常为低平曲线，而尿中碘-131排泄量增加。3 .反T3(rT3)在甲状腺性及中枢性甲减中降低，在周围性甲减中可能增高。4 .促甲状腺激素释放激素试验(TRH兴奋试验)方法参见本章第二节“甲状腺功能测定”。5 .抗体测定包括甲状腺球蛋白抗体(TGA)、甲状腺微粒体抗体(MCA)和甲状腺过氯化物酶抗体(TPOAb),其中，以TPOAb的敏感性和特异性较高。【诊断】甲减的诊断包括确定功能减退、病变定位及查明病因。呆小病的早期诊断和治疗可避免或尽可能减轻永久性智力发育缺陷。尽可能行新生儿A图18-6-5-3幼年黏液性水肿胸部X线片田小龄4Urt*WA-UOMUUMmr汗MF*甲状腺功能筛查。黏液性水肿典型病例诊断不难，但早期轻症及不典型者常与贫血、肥胖、水肿、肾病综合征、月经紊乱等混淆，需测定甲状腺功能以鉴别。一般来说，TSH增高伴FT4低于正常即可诊断原发性甲减，T3价值不大。在下丘脑性和垂体性甲减则靠FT。降低来诊断。TRH兴奋试验有助于定位病变在下丘脑还是垂体。中枢性甲减的患者常可合并垂体其他激素分泌缺乏，如促性腺激素及促肾上腺皮质激素缺乏。对于末梢性甲减的诊断有时不易，患者有临床甲减征象而血清T4浓度增高为主要实验室特点，甲状腺摄碘-131率可增,用耳、丁3治疗疗效不显著，提示受体不敏感。基因检查有助诊断。【治疗】（一）呆小病及时诊断，治疗愈早，疗效愈好。初生期呆小病最初口服三碘甲腺原氨酸5曲每8小时1次及左甲状腺素钠（1.TjaSfig阻。在治疗进程中1.T4逐渐增至每天50憾,而Ts逐渐减量至停用。或单用1.To治疗，首量25xgd,以后每周增加25p_g/d,34周后至1.p.gd,以后增加缓慢，使血清T4保持912p.gd1.,如临床疗效不满意，可剂量略加大。年龄为9个月至2岁的婴幼儿每天需要50-150Iig1.T。，如果其骨骼生长和成熟没有加快，甲状腺激素应增加。儿童甲减完全替代1.T4剂量可达4ig（kg-d）o（-）幼年黏液性水肿治疗与较大的呆小病患儿相同。（三）成人黏液性水肿用甲状腺激素替代治疗效果显著，并需终身服用。1 .左甲状腺素钠（ErJ一般从小剂量开始，逐步增加，每次剂量调整后一般应在68周后检查甲状腺功能以评价剂量是否适当。成人甲减替代ET4剂量为1.6-1.8Nkgd）。2 .干甲状腺片干甲状腺片因含量不甚稳定，故较少使用。3 .三碘甲腺原氨酸（T3）T3的作用比1.T。和干甲状腺制剂快而强，但作用时间较短。不宜作为甲减的长期治疗，且易发生医源性甲亢，老年患者对T3的有害作用较为敏感。4 .T4和T3的混合制剂T_和T3按4：1的比例配成合剂或片剂，其优点是有近似内生性甲状腺激素的作用。年龄较轻不伴有心脏疾病者，初次剂量可略偏大，剂量递增也可较快。腺垂体功能减退者，为防止发生肾上腺皮质功能不全，甲状腺激素的治疗应在皮质激素替代治疗后开始。老年患者剂量应酌情减少。伴有冠心病或其他心脏病史及有精神症状者，甲状腺激素更应从小剂量开始，并应更缓慢递增。如导致心绞痛发作、心律不齐或有精神症状，应及时减量。周围型甲减治疗较困难，可试用较大剂量丁3。甲减导致心脏症状者除非有充血性心力衰竭一般不必使用洋地黄，在应用甲状腺制剂后心脏体征及心电图改变等均可逐渐消失。黏液性水肿患者对胰岛素、镇静剂、麻醉剂甚敏感，可诱发昏迷，故使用宜慎重。（四）黏液性水肿昏迷的治疗1 .甲状腺制剂首选快速作用的三碘甲腺原氨酸（丁3）。开始阶段，最好用静脉注射制剂（D,1.-三碘甲腺原氨酸），首次40120朋，以T3每6小时静注515憾，直至患者清醒改为口服。如无此剂型，可将三碘甲腺原氨酸片剂研细加水鼻饲，每46小时1次，每次2030xg。无快作用制剂时可采用T_,首次剂量200500憾静脉注射，以后静脉注射25憾，每6小时1次或每天口服IoOI1.go也有人主张首次剂量T42OOjig及T35Oxg静脉注射,以后每天静脉注射T4100xg及T325憾。也可采用干甲状腺片，每46小时1次,每次4060mg,初生儿剂量可稍大，以后视病情好转递减，有心脏病者，起始宜用较小量，为一般用量的1/51/4。2 .给氧保持气道通畅，必要时可气管切开或插管，保证充分的气体交换。3 .保暖用增加被褥及提高室温等办法保暖，室内气温调节要逐渐递增，以免耗氧骤增对患者不利。4 .肾上腺皮质激素每46小时给氢化可的松50100mg,清醒后递减或撤去。5 .积极控制感染。6 .升压药经上述处理血压不升者，可用少量升压药，但升压药和甲状腺激素合用易发生心律不齐。7 .补给葡萄糖液及复合维生素B但补液量不能过多，以免诱发心力衰竭。经过以上治疗，若24小时左右病情有好转，则1周后可逐渐恢复。如24小时后不能逆转，多数不能挽救。（五）特殊情况处理1 .老年患者老年甲减患者可无特异性的症状和体征，且症状极轻微或不典型，包括声音嘶哑、耳聋、精神错乱、痴呆、运动失调、抑郁、皮肤干燥或脱发等。60岁以上女性甲减发生率甚高，建议对可疑者常规测定TSHo2 .妊娠多数甲减患者在妊娠期需增加IXi剂量。孕期应密切监测以确保TSH浓度适当，并根据TSH浓度调整1.T,用量。分娩后1.To即应恢复至妊娠前水平，并应对其血清TSH浓度进行随访。3 .亚临床甲减对于TSH>10（iIUm1.的患者宜使用小剂量1.T4使TSH控制在0.33.OxIUm1.,TSH升高但不超过IofnU/m1.患者的替代治疗尚存在不同意见，但对甲状腺自身抗体阳性或/和甲状腺肿大者也应当治疗。若不应用ET。，则应定期随访。推荐阅读1. GO1.DMAN1.,SCHAFERAI.Go1.dman-Ceci1.medicineM.26thed.Phi1.ade1.phia：Saunders,2019.2. PEETERSRRSubc1.inica1.hypothyroidismJ.NEng1.JMed,2017,376(26)：2556-2565.