2022中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(最全版).docx

2022中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(最全版)摘要胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)是一种具有高度异质性的肿瘤。根据2019版世界卫生组织消化系统神经内分泌肿瘤的分类和分级标准，GEP-NENs包括分化良好的神经内分泌瘤、分化差的神经内分泌癌和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤根据有无功能分为功能性神经内分泌肿瘤和无功能性神经内分泌肿瘤。中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会专家结合国内外研究进展，对中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)进行了修订更新，共识的内容包括了GEP-NENs的流行病学、临床表现、生化与影像检查、病理特征以及治疗与随访等。【关键词】胃肠胰神经内分泌肿瘤；诊断；治疗；专家共识神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneop1.asms,NENs)是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标志物、能够产生生物活性胺和(或)多肽激素的肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreaticneuroendocrineneop1.asms,GEP-NENS)主要发生在消化道或胰腺，能产生胺类物质和肽类激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)等。中国临床肿瘤学会(ChineSeSocietyofC1.inica1.Onco1.ogyzCSCO)神经内分泌肿瘤专家委员会于2013年和2016年制定了中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识及中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)，使全国医师对GEP-NENs的认识得到了提高。经过6年的临床实践，结合国内外最新研究进展，专家委员会组织讨论，对中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)进行了修订更新。本共识共分为两部分，第一部分为胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneop1.asms,pNENs),第二部分为胃肠道神经内分泌肿瘤(gastrointestina1.neuroendocrineneop1.asms,GI-NENs)o近40年来，随着内镜和生物标志物等技术的进步，NENs的诊断水平不断提高。美国监测、流行病学与最终结果数据库数据显示，NENs的发病率和患病率明显上升，其发病率在过去40年内上升了6倍；截至2012年,NENs发病率为6.98/10万，其中pNENs发病率为0.48/10万,GI-NENs发病率为3.08/10万，胃肠胰神经内分泌癌(gastroenteropancreaticneuroendocrinecarcinoma,GEP-NECs)的发病率为0.4/10万，GEP-NENs约占NENs的55%70%o英国公共卫生署数据显示,2018年NENs发病率约为9/10万，PNENS和直肠NENs发病率上升较为明显，虽然GI-NENs仅占胃肠道恶性肿瘤的2%,但是其患病率仅次于结直肠癌，超过17/10万，居胃肠道肿瘤的第2位。日本国家癌症登记中心数据显示,2016年GEP-NENs发病率为3.532/10万,其中最常见的原发部位为直肠(53%)其次是胰腺(20%厢胃(13%)o国内23家中心共同统计了20002010年我国GEP-NENs的流行病学情况共收集了2010例患者,常见的原发部位是胰腺(31.5%直肠(29.6%)和胃(27.0%),而小肠(5.6%)和结肠(3.0%)NENs所占比例相对较小。东西方NENs的好发部位存在较大差异。美国GEP-NENs最常见的原发部位是小肠，其次是直肠、胰腺和胃。但亚洲小肠原发NENS却十分罕见,如日本小肠NENs仅占所有GEP-NENs的1.%o英国GEP-NENs虽然最常见的原发部位也是小肠，但是阑尾位列第3位，发病率为0.95/10万。一.pNENs(-)临床表现pNENs包括分化良好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumors,NETs)和分化差的神经内分;必癌(neuroendocrinecarcinomas,NECs)f根据有无功能分为功能性pNENs和无功能性pNENso由于pNENs类型和分化程度各异，导致pNENs的症状和体征不典型，临床表现多样。1.功能性胰腺神经内分泌瘤(pancreaticneuroendocrinetumors,pNETs)常见功能性pNETs有胰岛素瘤和胃泌素瘤，其次为胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽(vasoactiveintestina1.peptide,VIP)瘤、分泌ACTH和导致库欣综合征的NETS、导致类癌综合征的NETS、导致高血钙的NETs以及非常罕见的异常分泌黄体类激素、凝乳酶或促红细胞生成素的NETS等(表1)。表1功正性|、ET、的常见光©和临床展现肿峭类型PNET”中的占It分泌激素M移占比(%)主要件状实验室指好胰岛家梅2(*3也腆岛案<10低血W1.中枢”经系i症状Ik精.腆岛素、胰岛家腺肽门达素描1.5%*2(KtW泌素60-9()摩治性消化遒制疡、1:腹部佟桶、牧岗等佐林格埃利在综合价胃泌素.内检检泅门内PH做腆高*的次福1*3%50-80游走性坏死性红氏.耐耐*受损.体(R下降M糖.M化*1红鬣门.做离曲鹏靛生长抻索瓶0%*1%生长抑家>70饰以病、胆H加,腹泻(秘状可能不翅N)生长律索、篇化由红旗门ACTIIftt少见Acn1.>95许欣然合征ACTH.皮质睥VIP麻2%*4%VIP40-7()彼泻、缸脚机症,脱水电解质、IP注：J,、EN:腆瞅神经内分泌肿描：Aen1.：/什I喊皮质激素：UP：血管活件随Itt(1)胰岛素瘤：胰岛素瘤又称胰岛细胞瘤，以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特征，为器质性低血糖症中较常见的病因。胰岛素瘤约90%为单个肿瘤,也可多发；约90%的肿瘤位于胰腺内，发生在胰头、胰体和胰尾部的各占1/3；肿瘤大多体积较小(82%的肿瘤2cm,47%的肿瘤Icm)o99%以上的胰岛素瘤会引起低血糖相关症状，包括对中枢神经系统的影响，如头痛、意识模糊、视觉和行为异常等，或低血糖引起儿茶酚胺过度释放，如出汗、震颤和心悸等。由于症状复杂多样,临床上容易误诊，部分患者在出现症状数年后才能确诊。因此，当患者出现不明原因的清晨昏迷、Whipp1.e三联征(即低血糖症状、血糖水平2.2mmo1.1.进食或静脉注射葡萄糖后症状能改善)时，应首先考虑排除胰岛素瘤。有研究表明，约18%的患者仅表现为餐后低血糖，21%的患者既往诊断为糖耐量异常或2型糖尿病，即口服葡萄糖耐量试验中胰岛素分泌模式改变。(2)胃泌素瘤：胃泌素瘤多位于十二指肠或胰腺，包括散发性佐林格-埃利森综合征(Zo1.1.inger-E1.1.isonsyndrome,ZES)和遗传性的ZES。遗传性ZES即多发性内分泌腺瘤病1型(mu1.tip1.eendocrineneop1.asiatype1,MEN1),是一种常染色体显性综合征,约占ZES的20%30%oZES主要因胃酸分泌过多产生一系列临床表现，包括单发性和多发性十二指肠溃疡、消化道症状、gastroesophagea1.ref1.uxdisease,GERD)和腹泻，多数患者是因为长期难治的消化性溃疡(pepticu1.cerdisease,PUD)和(或)GERD最终才得以确诊。近年来，由于质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPI)的广泛使用，多发性溃疡已经越来越少见，胃泌素瘤的症状越来越不典型，影响及时诊断，通常从出现症状到确诊需要5.2年。由PUD和(或)GERD引起的腹痛占75%98%,腹泻占30%73%,烧心占44%56%,出血占44%75%,恶心、呕吐占12%30%,体重减轻占7%53%o(3)罕见的功能性pNETs(rarefunctiona1.p-NETsfRFTs):胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、ACTH瘤、VIP瘤等大部分RFTs诊断时即存在远处转移,5年生存率与肿瘤的生长速度相关,而与激素分泌水平无明显关系。2 .无功能性pNETs(non-functioningpNETs,NF-pNETs)NF-pNETs约占所有pNETs的60%90%。在血液和尿液中可能有肿瘤标志物如嗜络粒蛋白A(ChromograninA,CgA)或激素水平的升高(如降钙素等)，但并不表现出特异的临床症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫的相关症状，如消化道梗阻、黄疸和胰腺炎等，也可能出现转移相关的症状。3 .遗传性NETs以下遗传性NETs均属于常染色体显性遗传病。（1）MEN1约20%的胃泌素瘤、5%的胰岛素瘤或RFTS为MEN1.MEN1.通常以出现甲状旁腺、胰腺、十二指肠和垂体的肿瘤为特征，也常出现支气管和胸腺NETS、肾上腺肿瘤、皮肤病灶、甲状腺疾病和脑膜肿瘤。（2）视网膜小脑血管瘤疾病（vonhippe1.-1.indaudisease,VH1.）:10%17%的VH1.合并NF-pNETs,可累及多个器官组织，包括肾（肾透明细胞癌）、肾上腺（肾上腺嗜铝细胞瘤）、中枢神经系统（血管母细胞瘤）、眼（视网膜血管母细胞瘤）、内耳（内淋巴囊肿瘤）、附睾（附睾囊腺瘤）及胰腺（浆液性囊性肿瘤和NETs）o（3）神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis1,NF-I）:NF-I称为VonReck1.inghausen综合征（冯雷克林霍森综合征）、多发性神经纤维瘤综合征。NF-I中有010%合并NETs,最常见的是十二指肠生长抑素瘤，也有少部分为pNETsoNF-I常见的临床表现有皮肤出现牛奶咖啡地99%）、多发性神经纤维腐99%）、皮肤褶皱处的雀斑（85%X虹膜错构瘤（1.isch结节，95%）、视神经胶质瘤和骨的发育异常；中枢神经系统异常表现为学习障碍、多动症和癫痫。另外，少数患者会出现肾动脉狭窄和嗜铭细胞瘤以及难以控制的高血压。（4）结节性硬化：少部分结节性硬化患者患有pNETs,主要为结节性硬化症（tuberoussc1.erosiscomp1.ex,TSC）1和2的基因突变所致，通常为TSC2突变。患者可出现神经系统症状癫痫、智力障碍和自闭症皮肤改变(面部血管纤维瘤、色素脱失斑、鲨鱼皮斑)以及错构瘤结节(皮质结节、心脏横纹肌瘤、脑室壁室管膜下小结节、肾血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤病)。(二)生化指标血浆CgA是一种由439个氨基酸组成的分子量为48kD的耐热性、酸性、亲水性分泌蛋白，广泛存在于神经内分泌细胞的嗜铝性颗粒内。CgA曾被认为是NENs重要的的标志物，但由于其检测结果受药物或非肿瘤性疾病影响，在NEN诊断与预后判断中的价值有限。神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificeno1.ase,NSE)也是NENs常用的血清标志物。少部分pNENs合并类癌综合征时可释放大量5-羟色胺(5-hydroxytryptaminez5-HT),进一步代谢生成5-羟口引咪乙酸(5-hydroxyindo1.eaceticacid,5-HIAA)o测定24h尿5-HIAA是诊断类癌综合征的重要依据。部分不典型类癌综合征的患者血液中5-HT或尿液中5-HIAA水平正常。但目前我国CgA及5-HIAA检测均未应用于临床。对于功能性NENs,应根据不同的肿瘤类型选择不同的生化指标进行检测，具体如下。1.胰岛素瘤:应通过72h饥饿试验(有研究认为48h即可)进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，如满足以下6条即可诊断：(1)血糖2.22mmo1.1.(40mgd1.),(2)胰岛素水平6Um1.(36pmo1.1.),(3)C肽水平200pmo1.1.,(4)胰岛素原水平5pmo1.1.,(5)-羟丁酸2.7mmo1.1.,(6)血或尿中无磺版类药物的代谢产物。上述标准提示，在低血糖状态下，胰岛素分泌没有受到抑制，说明胰岛素瘤在自主分泌胰岛素。目前，推荐采用胰岛素特异性检测方法如放射免疫法、免疫化学发光分析法等。2 .胃泌素瘤：98%以上的胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平升高，但特异度不高,87%90%的患者胃酸分泌过多，100%的患者胃酸pH<2o怀疑胃泌素瘤的患者，在实验室检查前应当停服PPI,改为服用H2受体阻滞剂，1周后再进行检测。胃泌素瘤的生化诊断流程见图Io少部分胃酸分泌升高的患者，如果胃泌素水平正常、胰泌素刺激试验阴性,应当检测血浆胆囊收缩素水平。注：原;:空腹的清W泌索；BAO：基磁胃敏排RAO>I5InEqZh(未行胃切除的患者)；卜快速灌注2U/kg/潴索后FSC>120pg/m1.图1月泌东榴的生化指标诊断流程3 .RFTs:应当检查相关的激素水平,如怀疑胰高血糖素瘤，应检测血清胰高血糖素；怀疑VIP瘤,应检测血清VIP等(见临床表现部分)。对于PNETS伴有库欣综合征(皮质醇增多症)的患者，除了仔细询问病史并进行体格检查外，应当检测24h尿皮质醇、午夜血浆或唾液皮质醇以及行地塞米松抑制试验。对于ZES患者，初诊时和每年的随访中均需检查血浆甲状旁腺激素、离子钙和催乳素等,以协助诊断是否伴发内分泌疾病，目的是除外MEN1.o对于临床诊断为MEN1.等遗传性疾病的pNETs患者,应进行疾病遗传学知识的咨询并作相应的遗传学检测，如对MEN1.VH1.结节性硬化或神经纤维瘤病1型检测相关基因。(三)影像学检查PNENs肿瘤生长的位置和转移情况是决定能否根治性切除的关键。推荐的影像学检测手段包括CT、磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、生长抑素受体单光子发射计算机断层显像(sing1.ephotonemissioncomputedtomography,SPECT)及生长抑素受体正电子发射断层显像(positronemissiontomography,PET)、呼一脱氧葡萄糖(i8F-f1.uorodeoxyg1.ucose,F-FDG)PET-C1.超声检查、超声内镜(endoscopicu1.trasound,EUS)、术中超声及选择性血管造影等。1.常规影像学手段常规检测手段包括增强CT、MR1.超声检查及EUS等。影像学检查适用于pNENs的诊断、分期、疗效评估及随访等诊疗过程。多数pNENs为富血供肿瘤，其动脉期肿瘤明显强化特征对于定位及定性诊断具有高度提示作用，若无造影剂禁忌证，推荐进行多期增强扫描。北京协和医院的研究结果表明，与常规增强CT匕戢，胰腺灌注CT以及MRI对于胰岛素瘤诊断的灵敏度和特异度较高,且MR1.有助于判断肿瘤与胰管的毗邻关系。因此，如有CT增强扫描禁忌证，建议行MRI检查。MRI因其软组织分辨率高、无辐射，对胰腺、肝脏、脑及骨等特定部位的诊断可酌情考虑使用。当CT怀疑肝转移时，推荐肝脏增强MRI作为进一步检查的手段。有条件者采用肝细胞特异性造影剂，可提高肝转移诊断的灵敏度。对于CT或MR1.未能检出的肝脏病灶，可选择超声造影或术中超声。一般认为，EUS对于pNENs原发灶的检出率较高，但EUS用于检测十二指肠微小肿瘤则灵敏度大大下降。当怀疑患者可能为胃泌素瘤或者胰岛素瘤，而超声检查未能发现肿瘤时，应当采用EUS仔细检查胰腺和十二指肠，必要时在EUS引导下行细针穿刺活检。另外fEUS可以判断肿瘤与胰导管及邻近血管的关系，可评估手术的可行性并决定手术方式。2.分子影像(1)生长抑素受体SPECT及PET:生长抑素受体显像因使用的前体化合物、放射性核素以及显像设备的不同，可以包括I1.1.1.n99mTc-生长抑素类似物(somatostatinana1.ogues,SSA)SPECT显像、68Gai8F64CU-SSAPET-CT或PET-MRI等。生长抑素受体显像用于PNENs定位、辅助诊断及分期，是肽受体放射性同位素治疗(peptidereceptorradionuc1.idetherapy,PRRT)选择的必要筛选条件，是SSA类药物应用的参考因素。生长抑素受体显像更适用于NETG1.G2、G3,而NECs因生长抑素受体表达阳性率及阳性程度均较低,且应用SSA类药物以及PRRT治疗的可能较小，不做常规推荐，更适合使用*F-FDGPET-CTo北京大学肿瘤医院的回顾分析显示JoO例GEP-NENsSSTR2A免疫组化与生长抑素受体显像结果显示，二者相关性较好，一定程度上可互相补充，优化了生长抑素受体显像的应用。68Gai8F64CU-SSA（如TATEsTOC和NOC）所标记的是生长抑素受体激动剂类似物，除此之外，生长抑素受体拮抗剂可以特异性结合SSTR2,肿瘤亲和力高，而正常器官组织的生理性摄取较低,对NENs原发灶和转移灶的诊断准确性和特异度得到进一步提高，因此，近年来，68Gai8F-JR1.1.1.M3生长抑素受体拮抗剂PET也得到了应用。胰岛素瘤生长抑素受体表达阳性率约为50%60%,因此生长抑素受体显像诊断胰岛素瘤灵敏度有限，临床可依靠靶向G1.P-I及DOPA受体的显像剂进行诊断相应的显像剂分别为68Ga-Exendin-4及18F-DoPA,其中68Ga-EXendin-4的诊断准确率可以达到90%以上。（2）i8FFDGPET-CT显像：与其他类型肿瘤相同，18F-FDG反映NENs的葡萄糖代谢水平，分化越差的NENs病灶葡萄糖代谢越高，预后越差。18F-FDGPET-CT显像可用于NENS诊断后的分期、疗效和预后评估，可与生长抑素受体联合显像，全面评估NENs的生物学特点，并为治疗方案制定提供更多依据。（四）病理学特征1.组织学特征PNENS应当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用核分裂象数和Ki-67指数（表2、3）,通常核分裂象数与Ki-67指数呈正相关，少数情况下,两者可能出现不一致,应采纳分级较高的结果。在手术切除的标本中，核分裂象数和（或）Ki-67指数均可使用；在活检小标本中,若计数不足500个肿瘤细胞，依据Ki-67指数评估分级更为可靠；对于细针穿刺行细胞学检查的标本，则难以进行组织学分级。为区分增殖活性达到G3分级，但组织学形态和临床及生物学行为均不同于NECs的一部分NETs,2019版WHo消化系统肿瘤分类正式将它们命名为高级别神经内分泌瘤（NETG3）。如遇NETG3诊断和鉴别诊断存疑的患者，需向临床医师沟通说明，通过多学科讨论解决后续诊断和治疗问题，并注意追踪随访以积累诊断经验。表22019版WHO消化系统神经内分泌肿瘤的分类和分级标准分类和分级分化程度分级Ki-67指数(%)核分裂次数（个/2mm:）NCTNETG1.级分化好低<3<2NETC2级分化好中等3-2022OETC3级分化好备>20>20NEC小细胞EC分化差高>20>20大一大NEC分化差高>20>20混介性神经内分化好或理不定不定不定分泌羊种经内分泌肿痛注：NET:神经内分内梯NEC：神经内分泌为表3NETC3,jNECS的鉴别诊断要点疾病名称形态分化增殖活性内因突变病程NET£3保持NENK的器仃样结构.可有小灶性坏死Ki67>2O%.H常<55%.核分裂常<30个/2nun2W:DAXX.ATRX.MEN1.病程长,常有NETG1.或NET（；2病史NEeXHjSCNEC和1.CNEC的形态特点,常传地图样坏死Ki-67>2O%,(w>55%,Hi分裂常>30个/2mrTPS3、RB】；结直断:KRAS、BBAF4APC进展快.可介并行腺等.触麻及Jt他等成分i:NET:神经内分泌嘀;、ECz：神经内分泌癌：NE%：神经内分泌肿麻;SC、卜工：小细胞神经内分泌癌；1.CNEC:大细胞神经内分泌密混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤(mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneop1.asms,MiNENs)是指含有神经内分泌和非神经内分泌成分的混合性上皮性W瘤，每一种成分在组织学形态和免疫组化上可区分，并且至少占30%o2019版WHe）仍然采用了每种成分不少于30%的界值，需要注意的是小灶（30%）NECs具有重要临床意义，建议在诊断时予以说明各种成分的比例、分化程度、转移成分等。2.免疫表型特征：免疫组化检查必须包括CgA和突触素（Synaptophysin,Syn）、胰岛素相关蛋白1（insu1.inoma-associatedproteinI1INSM1.）xKi-67、SSTR2、ATRX和DAXX,可选项目包括CD56、胰腺特定激素（包括胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、生长抑素等）；如临床提示有其他激素分泌产生的症状,如库欣综合征，可加染ACTH;如怀疑有腺管瘤栓，可加染淋巴管和血管内皮标志物。ATRX或DAXX蛋白表达缺失与端粒长度改变相关，28%的PNETS原发灶和52%的转移灶发生端粒长度改变，因此表现为ATRX和（或）DAXX表达缺失，而NECS极少见。鉴另IJNETG3和NECs比较困难的患者,如ATRX、DAXXsmenin或p27染色缺失和（或）SSTR2或SSTR5染色阳性，较支持NETG3的诊断；相反,如Rb表达缺失、p53弥漫性阳性或完全缺失以及SSTR2或SSTR5表达缺失，支持诊断NECso此外，少数NETs可能出现p53的异常表达。鉴于p53和Rb可以作为鉴别NETG3和NECs的标志物，建议病理报告中包括p53和Rb免疫组化阳性细胞百分比和强度。对于原发灶不明的NETs,如果Is1.et1.和PAX8阳性，可以倾向于pNETso对于功能性pNENs的临床诊断,应该包括临床症状和诊断性的生化指标变化，特定激素的免疫组化检测有助于进一步证实。如果肿瘤释放入血的激素量较低，无法达到可检测的水平或者未引起相关症状，则不能归为功能性pNETs,但是生长抑素瘤例外，虽然该肿瘤没有特异的临床症状,血中也检测不到生长抑素的异常分泌，仅可通过免疫组化协助确诊，目前仍主张将其归为功能性pNETso3.分子变异特征：pNETs常发生MEN1.ATRX和DAXX基因突变,DNA修复基因MUTYH、CHEK2和BRCA2的突变与散发性pNETs相关，而NECs则常具有TP53和Rb基因突变。临床可应用这些基因表型区分pNETs和NECs。（五）诊断流程如前所述，对于功能性PNENs的临床诊断应该包括临床症状、与该疾病相关的特殊生化指标如胰岛素瘤、胰高血糖素瘤的血糖水平以及相应激素分泌过多的证据，并通过医学影像学和病理学等检查最终明确诊断。PNENs的诊断流程见图2。,I1.rn,YHQ*n"”内9修”恪圾HaOthFr多如nw<.ButMvrv1.vtn41.Mm尸*,n,<fHitMu1.3w*IXMi1.Wfi*mU1.WMUJ1.MWrtMiM1.B1.，力INw1.i2HIfRrbtI"*，的g*R(六)pNENs的治疗1.手术治疗(1)局部可切除无功能pNENs对于局部可切除无功能pNENs,建议手术切除。偶然发现的2cm的NF-PNETS是否均需手术切除尚有争议应全面权衡利弊后慎重做出选择,参考的危险因素包括G2分级、肿瘤1.5cm、影像学可评估的淋巴结转移和胰管扩张、梗阻性黄疸等。由于无功能PNENS较易出现淋巴结和远处转移，在兼顾手术安全的前提下，积极的外科治疗策略可能改善患者的整体生存。对于2cm或有恶性临床表现的pNETs,无论是否具有功能，均应行根治性胰腺切除术，包括切除肿瘤及肿瘤侵犯的相邻器官，保证切缘阴性，同时清扫区域淋巴结，最少的淋巴结清扫数目参照胰腺癌手术标准。胰头部的pNETs建议行胰十二指肠切除术，也可根据病灶大小、局部浸润范围等行保留器官的多种胰头切除术；位于胰腺体尾部的肿瘤应行远端胰腺切除术，必要时联合脾切除；位于胰体的肿瘤可在保证切缘阴性的情况下行节段性胰腺切除术。对于pNETsG3和胰腺神经内分泌癌(pancreaticneuroendocrinecarcinomas,pNECs),建议采用胰腺癌的相关标准进行手术治疗。(2)功能性pNETs所有功能性pNETs在手术前均需良好控制激素过量分泌引起的临床症状。胰岛素瘤：所有胰岛素瘤，无论大小和是否为MEN1.,均建议手术切除，85%95%的患者可能通过手术治愈。手术方式可根据具体情况做出选择。术前应通过CT.MRI和EUS进行精确定位,个别患者需要选择性动脉造影或分段脾静脉采血，术中超声检查也是有效的定位手段。若肿瘤距离主胰管3mm,可行肿瘤剜除术;如肿瘤位置深,不适合剜除，可根据肿瘤部位行规则性胰腺切除，如胰十二指肠切除或保留脾脏的胰体尾切除，无需常规行淋巴结清扫。术前和术中评估对疑似恶性、出现局部复发或合并肝转移的患者，如有根治性手术可能，原发瘤应当尽可能达到RO切除。胃泌素瘤：术前增强CT、MRI、EUS检查有助于胃泌素瘤的精确定位。对于局部可切除胃泌素瘤患者（非MEN1.）,建议行根治性切除和区域淋巴结清扫。如果紧邻血管或出现血管受侵，建议至专业的胰腺肿瘤中心接受手术。胃泌素瘤合并MEN1.或NF-pNETs的患者，如2cm建议定期随访,2cm则建议行手术治疗。位于胰头的肿瘤，如远离主胰管,可考虑行剜除术或胰头局部切除，如无法安全剜除，建议行胰十二指肠切除术。在胰体尾部的建议行胰体尾切除术。胃泌素瘤切除手术均需同时行区域淋巴结清扫。由于PPI的疗效显著现已不推荐常规行胃大部切除术。RFTS:所有RFTs的手术治疗原则需根据肿瘤部位和激素过量分泌的临床症状做出综合选择，大多数RFTs较大且易发生肝转移，建议行规则性胰腺肿瘤根治术联合区域淋巴结清扫；对于具有库欣综合征的患者，可考虑行双侧肾上腺切除术。对于胰高血糖素瘤患者，为了避免出现肺栓塞,建议在围手术期进行抗凝治疗。对于VIP瘤患者,术前需纠正低血钾。(3)局部进展期和转移性pNENs多学科诊治(mu1.tidiscip1.inarytreatment,MDT)在制定手术决策的过程中有重要的作用。对于局部复发、孤立的远处转移或初始不可切除的PNETs经转化治疗后转为可切除病灶，如果患者体力状况允许，应考虑手术切除。神经内分泌肿瘤肝转移(neuroendocrine1.ivermetastases,NE1.M)的手术治疗部分见肝脏局部治疗部分。对无法达到RO切除的患者，采取转移灶减瘤术或姑息性原发灶切除术是否能够延长生存，目前尚未完全明确。大样本回顾性研究提示，切除原发灶可延长患者生存。在下列情况下，可考虑进行姑息性手术。原发灶切除：为了预防或治疗出血、消化道梗阻以及胆道梗阻等肿瘤相关合并症时，无论PNETS是否有功能,均可考虑原发灶切除。减瘤手术(建议切除90%的病灶)：应当认真评估患者的获益风险比。对于有症状的功能性pNETs患者，减瘤手术(切除90%的病灶)有助于积极控制激素的过量分泌，至于是否可延长生存目前尚有争论。对于NF-pNETs活检证实分级为GI或G2,如果无弥漫性腹膜转移，减瘤术可能有助于延长患者的生存时间。(3)pNETsG3和pNECs:对于pNETsG3和pNECs,同样建议采用胰腺癌的相关标准进行手术治疗。在制定手术决策前需经MDT讨论，全面评估手术的获益风险比。(4)遗传性pNETs对于合并MEN1.的功能性pNETs,除胃泌素瘤外，均建议手术切除；对于MEN1.相关的NF-pNETs,手术原则基本上同散发性pNETso对多发的pNETs如何切除尚有争议，但出现以下情况应考虑手术切除：肿瘤在既往612个月内生长加速；肿瘤1.cm。MEN1.相关的pNETs即使发生转移,进展也比散发性PNETS慢，部分患者可以观察，不急于行手术治疗。(5)微创技术用于pNETs胰腺相关微创技术包括腹腔镜或机器人辅助下远端胰腺切除术、胰十二指肠切除术、剜除术和胰腺中段切除术。与开腹手术比较，微创手术具有术中出血少、术后康复快、住院时间短的优势。虽然目前尚缺乏前瞻性随机对照研究对两者进行直接比较的循证医学证据，然而回顾性病例对照研究表明，两者在手术安全性及围手术期并发症方面差异无统计学意义。患者的肿瘤学获益仍有待更多的临床研究证据支持，建议在有条件的专业胰腺肿瘤中心进行积极探索。(6)需要注意的问题进展期pNETs患者手术后若需要长期应用SSA治疗，如患者有胆囊结石，会增加患胆汁淤积和胆囊炎的风险，建议同时行胆囊切除术。合并类癌综合征的患者在术前4天，需静脉应用SSA,如奥曲肽，以防止出现类癌危象。2.术后治疗(I)RO或R1.切除术后:目前仅有国内回顾性研究结果显示，pNETs术后SSA治疗可降低复发率，改善患者的总生存时间(OVeraI1.surviva1.OS)。尚无前瞻性随机对照临床研究证实SSA、化疗或分子靶向药物等用于术后辅助治疗可使pNETs患者获益。部分有高危因素的患者可能在早期发生复发转移，生存时间缩短。常见的复发转移高危因素有G2G3分级、淋巴结转移、神经或脉管侵犯、梗阻性黄疸等。推荐患者参加辅助治疗的前瞻性临床研究。对于根治术后的pNECs,由于恶性程度高，尽管缺少前瞻性临床研究数据，也推荐患者接受术后辅助治疗，包括全身治疗和(或)局部放疗，辅助化疗推荐采用46个周期顺钻或卡柏联合依托泊昔方案。2 2)R2切除术后：对于减瘤术后的患者，应当按晚期pNENs患者的治疗策略进行全身和局部治疗。3 .肝脏局部治疗NE1.M可通过手术、射频消融、动脉栓塞及选择性内放射治疗等局部治疗手段控制肝转移灶,有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善患者的生活质量。虽然尚无前瞻性临床研究表明肝脏局部治疗能够改善患者的预后，但在临床实践中，上述局部治疗常与全身治疗联合进行，治疗流程见图3。注：HFA:财粮消融；Nk生长抻素类fc1.物;IFN：FO:VEGFIbTKI：管内皮生长因子受体M腌M抑制梳PRRTs肽受体放射性同心索治疗BB3功能性腺膝带”内分泌斓肝转移的治疗流程（1）外科手术治疗外科手术治疗策略主要依据肿瘤分级、原发灶部位、肝转移分型及临床症状决定，确保原发灶可切除（或已切除）、排除肝外转移，功能性残肝体积应230%,目标是RO或R1.切除。GI或G2级NE1.M推荐手术切除（原发灶根治性切除+转移灶RO切除）。NETG3肝转移分化良好，生物学行为更加偏向于NETs,虽然缺乏高级别循证医学证据，但临床上仍推荐手术切除。NECs生物学行为倾向腺癌甚至较腺癌差，肝转移瘤常多发、双叶分布，且术后复发率高，不推荐手术治疗。2017年欧洲神经内分泌肿瘤学会将肝转移分型分为I型（任何大小的单发病灶）、II型（孤立转移灶伴较小转移灶,通常累及双叶）和In型（转移瘤弥散，双叶分布）。从可切除角度分析，残肝体积足够的前提下（残肝体积30%）,I型归为可切除，通过解剖性肝段切除、联合肝段切除或肝叶切除可达到RO切除；型归为潜在可切除，临床通过单纯手术或联合消融治疗可达到RO或RI切除；IH型定义为不可切除，不推荐手术治疗。在评估手术安全性的前提下，I型和II型肝转移可考虑手术切除。(2)肝动脉栓塞肝动脉栓塞主要包含单纯经动脉栓塞(transarteria1.embo1.ization,TAE)、经动脉化疗栓塞(transarteria1.chemoembo1.ization,TACE)和经动脉放疗栓塞(transarteria1.radioembo1.ization,TARE)o推荐首选TAE治疗，病理分级比较差、分化较差、肿瘤负荷比较大等情况下可考虑采用TACEoTAE或TACE常用于控制pNENs的肝转移灶，有效率超过50%,有可能延长无进展生存时间(progression-freeSurvivaIzPFS),但是否能够延长患者的OS尚无定论。对于功能性患者，肝转移无论大小都应行更加积极处理。对于肝转移灶无法切除、伴随的明显症状经SSA治疗也无法控制时，或肝转移瘤在全身治疗后进展、肿瘤负荷量大，可以选择肝动脉栓塞。TARE主要指用发射射线的放射性核素9。Y标记的微球用于选择性内照射。TARE的耐受性好于TAE或TACE,但应警惕远期的放射栓塞导致的肝脏不良反应，例如肝硬化样的形态以及门脉高压，尤其是双叶均接受治疗、随访2年以上的患者。(3)身寸频消融治疗(radiofrequencyab1.ation,RFA)对于3cm的肝转移瘤可行RFA,症状缓解率达70%80%,缓解期可持续1011个月。长径3cm且数量不多的肿瘤，建议行RFA联合手术切除。（4）肝移植当前有小样本的研究证实，不可切除的PNETS肝转移患者可在肝移植后获得长期生存。然而考虑肝移植本身的获益风险比，在术前需经MDT讨论，严格掌握适应证。有研究报道，采用米兰标准行肝移植的患者具有较好的临床获益。对于年龄60周岁（相对的）、原发灶已切除、同时无肝外转移和分化好的pNETs（G1.或G2）,当其他手段难以控制临床症状时，肝移植可以作为一种治疗选择。综上所述，针对PNENS肝脏转移的局部治疗，迄今多为小样本回顾性研究报告，缺乏前瞻性研究，尚无明确的适应证及治疗时机，对于其他部位转移灶的局部治疗也未达成共识。在控制全身病灶的前提下，主诊医师可以根据临床经验考虑局部治疗。4 .pNENs的药物治疗PNENs患者最常见的转移部位为肝脏，对于低中级别（G1.或G2）无法手术切除的局部晚期及远处转移患者，应采取全身治疗联合局部治疗的多学科治疗模式；对于部分无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的患者,可采用观察等待策略；而对于恶性程度较高的NECs,应尽快采取全身治疗。（1）pNETsG1.或G2的抗肿瘤增殖治疗生物治疗：SSA包括长效奥曲肽与兰瑞肽水凝胶。安慰剂对照的In期C1.AR1.NET研究显示了兰瑞肽水凝胶对晚期pNETs的抗肿瘤增殖作用。该研究纳入了204例无功能、生长抑素受体显像阳性、Ki-67指数W10%的晚期肠胰NETs（pNETs占45%）患者，96%的患者治疗前36个月疾病稳定，84%的患者为一线治疗；兰瑞肽水凝胶较安慰剂可显著延长患者中位PFS（分别为未达到和18个月），同时长期使用安全性良好。C1.AR1.NET扩展研究也证实了兰瑞肽水凝胶在疾病进展肠胰NETs患者中的疗效（PFS为14个月）。因此推荐SSA用于生长抑素受体阳性、生长缓慢、Ki-67指数10%的晚期pNETs的一线治疗。尽管G2或肝转移瘤负荷>25%的患者也能从SSA的治疗中获益,但SSA治疗的客观有效率（objectiveresponserate,ORR）较低（<5%）。SSA一线治疗Ki-67>10%的pNETsG2是否优于其他治疗方法，缺少随机对照研究数据的支持。分子靶向药物：舒尼替尼与索凡替尼均为口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibit