糖尿病与血管病变.pptx
糖尿病与血管病变,2004年第64届ADA Banting奖获得者Brownlee博士,糖尿病如果没有血管并发症，将不再是一个重大的公共健康难题,冠心病的危险性高2 5倍脑血管事件的危险性增加3 4倍中国50岁以上，25%糖尿病患者患PAD微血管并发症。,糖尿病患者,主要内容,血管的分类及特点糖尿病血管并发症的分类糖尿病血管并发症的发生机理糖尿病血管发症的内科治疗,血管的分类及特点,毛细血管后阻力血管,糖尿病血管并发症,糖尿病微血管病变的病理特征,视网膜和肾小球：周/足细胞损伤和丢失微血管瘤基底膜增厚,微血管病变发病机理,高血糖相关的葡萄糖毒性产物形成多元醇通路氧化应激增加已糖通路加强及AGEs形成葡萄糖毒性产物对细胞信号的影响PKC通路MAPK通路炎症信号级联通路C肽缺乏其它：血糖波动等,多元醇通路,己糖通路,GFAT：谷胺酰氨：6磷酸果糖转氨酶,HBP:能量感受器,HBP正常情况下只占整个糖代谢的1%3%GFAT为限速酶,使整个反应在能量过荷时又不至于反应太剧烈GFAT活性受底物激活和产物抑制,HBP在糖尿病及其并发症中的作用,己糖胺通路与胰岛素抵抗：HBP抑制胰岛素的促糖原合成酶活化作用，抑制GLUT4转位，FFA可激活HBP己糖胺通路与T2DM：肝HBP激活，能量节俭，脂肪肝 胰岛素抵抗，肥胖及DM发生己糖胺通路与糖尿病慢性并发症：激活TNF-a,TGF-b,PAL-1及NF-Kb,参与并发症的发生,AGEs(Advanced glycation end products)是以蛋白质、脂肪及核酸的氨基和还原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)为原料,在生理环境中发生非酶催化反应,AGEs形成,AGRs的清除,C肽与微血管并发症,C肽的生物学作用C肽引起微血管并发症的机理C肽在微血管并发症中的治疗作用,C肽的生物学作用,加强胰岛素信号系统的功能：通过激活MAPK系统而加强胰岛素信号传导C 肽受体学说与Na+-K+-ATPase 活性：C 肽的羧基端与细胞膜上特异性受体结合,激活GPCR,开放Ca2+通道,激活NOS 和PP2B,继而激活Na+-K+-ATPase增强内皮细胞NOS 合成酶活性:激活PP2B后 可激活细胞的NO 合酶,C 肽与DM 微血管病变,C 肽与DM肾脏病变改善肾脏血流动力学异常及肾小球高灌注及高滤过状态改善肾脏储备能力缩小增大的肾脏体积,减轻肾小球肥厚和系膜区扩张降低尿白蛋白排泄率改善高血糖状态,C 肽与DM 微血管病变,C 肽与DM视网膜病变：C 肽能够预防和逆转DM诱发的血管功能障碍,而且与胰岛素有很强的协同效应C 肽与血管内皮障碍：C 肽可激活内皮细胞的NO 合成酶C 肽与DM 神经病变：激活NO 系统及Na+-K+-ATPase,改善神经血供及营养,纠正代谢异常改善高血糖状态促进神经纤维的再生、减轻神经细胞凋亡,C肽在血管并发症中的治疗,补充C肽促泌剂应用,糖尿病大血管病变的病理改变,血管壁的炎性反应内皮细胞损伤异常的白细胞黏附脂质沉积病理性的VSMC增生,糖尿病大血管病变的发生机理,糖代谢直接相关：IR、高胰岛素血症、高血糖及糖基化终末产物、血糖波动等糖代谢无关的心血管代谢危险因素：吸烟、不良生活方式、高血压、高血脂、高凝状态及肥胖等。,血TG升高高糖促进TG合成胰岛素缺乏或/和抵抗脂肪细胞TG分解，肝合成TG原料增多apoCIII抑制减弱，LPL活性抑制，TG分解减少低血清HDL-C dsLDL升高,糖尿病患者血脂谱特点总结,HDL,胆固醇酯转运蛋白(CETP),VLDLLDL,TG,CHE,HPL,dsLDL,血脂异常与大血管并发症,Strong Heart studyLDL-C每升高2.6mmol/L,CVD增加12%HDL-C每下降2.6mmol/L，CVD增加22%,血压与血管并发症,UKPDS study收缩压每下降10mmHg.心梗下降11%;糖尿病相关死亡下降15%,吸烟与血管并发症,吸烟是T2DM 患者脑梗死、冠心病和外周血管疾病发生的重要独立危险因素吸烟对外周血管损害高于冠状动脉80%PAD是吸烟或曾经吸烟者吸烟可致糖尿病微血管并发症增加,吸烟致血管病变的机制,长期吸烟导致胰岛素的清除率降低,引起高胰岛素血症尼古丁可直接损害胰岛B 细胞，影响胰岛素受体功能，导致IR吸烟可致内皮细胞损害吸烟导致血小板活化和黏附活性增加吸烟可致低度炎症反应和氧化应激尼古丁促进血管收缩剂,血压升高吸烟可促进AGEs的形成（烟草中含有糖基化蛋白的组成部分）,糖尿病血管发症的内科治疗,危险因素评估全面达标基于发病机理的微血管并发症的治疗PAD的治疗,DM患者应进行大血管风险评估,减重,蛋白尿,体力活动,大血管风险综合管理,全面干预和达标1-降血糖,降血糖（A)：微血管病变强调胰岛素治疗，大血管病变强调抗高血糖治疗强化降糖与血管并发症：UKPDS及DCCT强调早期干预，减少代谢记忆效应：早期强化，中期稳定，晚期个体化降糖,2型糖尿病的病理生理,DeFronzo RA.Diabetes.2009:58;773-795,N重奏,常用口服降糖药物的优势和劣势,Inzucchi SE,et al.Diabetes Care.2012 Jun;35(6):1364-79.,常用口服降糖药物的优势和劣势,SGLT2抑制剂,达格列净,SGLT2抑制剂，促进葡萄糖从尿液排出,作用不依赖胰岛素,泌尿系感染,不同降糖药物对体重的不同影响,肠道,脂肪组织,肌肉,肝脏,脑,肾脏,胰腺细胞,胃肠道,瘦素，人胰淀素，抑制食欲药物,减轻体重,减轻体重,SGLT2抑制剂,二甲双胍,磺脲类，格列奈类,体重增加,体重增加,胰岛素,体重增加,格列酮，胰岛素,减轻体重,体重减轻,体重中性,减轻体重,体重中性,糖苷酶抑制剂,酯酶抑制剂,Scheen AJ.Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Nov;2(11):911-22.,Garber AJ,et al.EndocrPract.2013,19:327-36.,常用口服降糖药对心血管的影响,2013AACE指南：SU对心血管风险的影响没有定论,早期强化治疗糖尿病的重要性,DCCT研究/EDIC 研究 UKPDS及其后续研究ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究,DCCT(糖尿病控制与慢性并发症试验19831993）：1441名1型糖尿病 英国糖尿病前瞻研究(UKPDS19771997)5102名2型糖尿病患者结论：以HbA1c水平低于7%为目标的强化降糖治疗能够显著减少微血管并发症的发生。强化降糖治疗使心肌梗死、卒中等大血管事件有减少的趋势，但无统计学意义（P=0.052）,EDIC 研究:,EDIC(The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)EDIC是在DCCT结束后，对参加DCCT的两组受试者继续每年进行1次随访共8年。EDIC研究目的：比较在DCCT中血糖水平的差异对两组受试者心血管疾病以及微血管病变的长期影响。,DCCT/EDIC研究提示：,以血糖控制接近正常为目标的强化治疗不仅降低T1DM患者微血管病变的危险性，而且使心血管疾病总死亡率下降 42%、非致死性心肌梗死和脑卒中等严重心血管事件和心血管疾病死亡率降低 57%。,“代谢记忆效应”,DCCT/EDIC研究小组根据其研究结果，于2005年提出“代谢记忆”学说：Evidence for a long-term persistence of hyperglycaemia-induced damage人体、动物以及体外细胞研究均证实，高血糖所致的代谢变化即使在血糖恢复正常后，仍会持续相当长的时间-代谢记忆。,针对T2DM血糖控制对大血管病变影响大型临床试验,2型糖尿病(T2DM),诊断后年数,0,5,-10,-5,10,15,糖尿病前期,初发,诊断,UKPDS,微血管并发症,大血管并发症,ACCORD，ADVANCE，VADT,ADVANCE,VADT,ACCORD研究对象的基本资料,研究结论,ACCORD:已确诊冠心病或具有心血管高危因素的T2DM患者，过于激进的降糖治疗可能不利于患者预后ADVANCE:强化血糖控制组微血管事件减少(主要源自肾脏事件的降低),大血管事件并未显著减少 VADT:大血管事件未见减少,UKPDS,1977 至1997观察了5102例新诊断的T2DMUKPDS后续研究：1997 至2007的十年随访最初5年每年一次随访后5年问卷调查,UKPDS 及10年随访证实严格的血糖控制降低远期并发症及死亡风险,1.UKPDS Group.Lancet 1998;352:837853.2.Holman RR et al.N Engl J Med.2008;359(15):1577-89.,严格的血糖控制（HbA1c 7.0%）后相对风险下降幅度,UKPDS研究始于1977年，共纳入5102例新诊断的2型糖尿病患者，分组后分别接受磺脲类或胰岛素强化降糖、二甲双胍强化降糖或饮食控制，同时所有患者接受血压干预。自1997年干预期结束后，研究中所有生存的患者进入为期10年的试验后监测项目，主要观察停止强化降糖治疗后HbA1c水平的变化及早期改善血糖控制对微血管和大血管转归的长期影响。,UKPDS后续研究结论,早期强化降糖可减少糖尿病的微血管和大血管并发症.但大血管并发症的益处需一定时间再一次肯定了代谢记忆效应,全面干预和达标2-降血压,全面干预和达标3-调血脂,他汀类药物应用贝特类药物应用,年龄40岁者如无除糖尿病之外的心血管危险因素无需使用他汀，如存在额外的心血管危险因素(如基线LDL-C水平100，高血压，吸烟，超重/肥胖)应使用中等强度或高强度他汀治疗，如存在明确的心血管疾病(既往发生过心血管事件或急性冠脉综合征)应使用高强度他汀治疗。,2015ADA、2014CDS,年龄4075岁者如无额外心血管危险因素应使用中等强度他汀治疗，如存在心血管危险因素或明确的心血管疾病应使用高等强度他汀治疗年龄75岁者如无额外心血管危险因素应使用中等强度他汀治疗，如存在心血管危险因素应使用中等强度或高强度他汀治疗，如存在明确的心血管疾病应使用高强度他汀治疗。,2015ADA,DM患者应严格降LDL-C达标,合并CVD者LDL-C目标：1.8mmo/L(70mg/dl),无CVD者LDL-C目标：2.6mmo/L(100mg/dl),最终目标：预防大血管事件,低强度：降低20%-30%中等强度：降低31%-40%高强度：高于40%,他汀类药物强度分级,国内权威专家共识推荐，当TG2.3mmol/L时，使用非诺贝特治疗,血脂相关性心血管剩留风险的干预：治疗性生活方式改变应作为治疗的基础；药物治疗是在他汀治疗LDL-C达标后，若TG2.3 mmol/L伴或不伴HDL-C 1.04 mmol/L，选用贝特类、烟酸或-3脂肪酸联合治疗基于安全性考虑，贝特类与他汀类药物联用时，首选非诺贝特。,严格控制血糖，强化治疗性生活方式干预首要目标仍是降低LDL-C，可首选他汀如果LDL-C已达标，TG仍2.3mmol/L 改为贝特类或他汀类合用,2012中国血脂相关心血管剩留风险专家共识,2012中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识,对于心血管疾病患者及其高危人群，经过2-3个月治疗性生活方式改善后若TG2.3mmol/L，应启动药物治疗，首选贝特类药物、烟酸或-3脂肪酸治疗基于现有疗效及安全性证据，需要联合应用他汀与贝特类药物时应首选非诺贝特,2011年中国高TG共识,1.中华医学会心血管病学分会循证医学评论专家组,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识.中华心血管病杂志,2011,39(9):1-4.2.中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.血脂相关性心血管剩留风险控制的中国专家共识.中华心血管病杂志,2012,40(7):547-53.3.中华医学会内分泌学分会.中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识(2011年).中华内分泌代谢杂志,2012,28(9):700-703.,国际权威指南推荐对于TG2.3mmol/L的患者，使用贝特类药物,1.Grundy SM,Cleeman JI,Merz CN,et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.Circulation,2004,110(2):227-39.2.NICE clinical guideline 87.Type 2 diabetes:The management of type 2 diabetes.March 2010.Available at:http:/www.nice.org.uk/CG873.Catapano AL,Reiner Z,De Backer G,et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Atherosclerosis Society(EAS).Atherosclerosis,2011,217(1):3-46.4.IDF Clinical Guidelines Task Force.Global guideline for Type 2 diabetes.Brussel:International Diabetes Federation,2012.5.Jellinger PS,Smith DA,Mehta AE,et al.American Association of Clinical Endocrinologists Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis.Endocr Pract,2012,18Suppl1:1-78.,基于微血管发病机理的治疗,糖尿病血管病变的内科治疗,降糖，降压，降脂减重抗凝戒烟糖尿病合并PAD的治疗？,糖尿病PAD的特点,病变广泛多部位，多节段病变是更远端小血管常伴微血管病变手术难度大，疗效相对差,PAD的药物治疗,前列地尔和贝前列素钠西洛他唑；抑制血小板对5羟色胺的摄取安步乐克（盐酸沙格雷酯）抑制5-HT与5-HT2受体结合自体干细胞输注？,小结,血管的分类及特点糖尿病血管并发症的分类糖尿病血管并发症的发生机理糖尿病血管发症的内科治疗,
