多重耐药菌时代血液肿瘤患者的感染控制.doc

耐药的革兰氏阳性及阴性菌日益成为免疫受损患者重要的感染病原菌类型，其包括多重耐药菌（MDR）、泛耐药的鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。对于 MDR，不适当的应用抗菌药物可能带来严重后果，这种威胁在过去的几十年时间里已有详细的记载。耐药菌的存在使得重症患者的抗感染治疗变得更为复杂，并且对患者的死亡有重要影响，不恰当的抗菌治疗能够影响患者的疾病过程，死亡及总体治疗花费。目前对于血液系统疾病患者 MDR 感染预防与控制的循证医学依据较少。尽管至今仍没有一项针对 MDR 感染预防及控制措施指南，但是制定一项 MDR 感染控制、诊断及最佳的抗感染药物选择的抗感染管理方案是一个重要的策略，以确保患者具有更好的预后。来自德国柏林医科大学 Ruhnke 教授对血液系统恶性肿瘤患者多重耐药菌（MDR）感染的抗感染治疗进行了综述，并发表在最新一期的 Lancet Oncology 杂志上。血液系统恶性肿瘤患者面临的感染问题血液系统恶性肿瘤患者，尤其是急性白血病或造血干细胞移植患者，被认为是免疫系统严重受损的一类患者，尤其在较长的治疗相关的粒细胞减少期内。异基因及自体干细胞移植后，感染是移植后重要的疾病进展及死亡原因之一。尽管在过去的 20 多年时间里，异基因干细胞移植后感染相关死亡率已经有所减低，但其仍是一项临床难题，尤其在合并 MDR 及其它难以治疗的病原体（如真菌）感染时。血液系统恶性肿瘤患者，包括异基因干细胞移植患者，感染的危险因素可分为内源性及外源性两类，前者如患者本身因素，后者包括清髓性治疗、全身照射、用于严重及难以控制性移植物抗宿主病的大剂量激素、以及环境因素等。另外，血液系统恶性肿瘤患者化疗后严重、长期的粒细胞减少使得其容易出现严重感染，包括 MDR相关的感染。血液系统恶性肿瘤患者治疗期间感染的预防方法有多种，包括纠正粒细胞减少、预防性及抢先性应用抗菌药物、感染及预防控制措施。感染控制措施包括手卫生、使用隔离设备（手套、隔离衣及面具等）、提供少菌或无菌食物、将患者置于通风净化的房间进行单间隔离，这些措施的目的是减少患者从周围环境中获得真菌感染的危险性。多数血液科病房已强制性要求执行这些部分或全部的措施，但这些措施对 MDR 感染的预防及控制效果尚无系统性的研究。肿瘤患者感染的流行病学多数肿瘤中心血流感染主要由革兰氏阳性菌（60%）、革兰氏阴性菌（25%）及真菌（10%）感染所致。两项欧洲针对 2142 例粒细胞减少症伴发热患者的菌血症进行分析发现，革兰氏阳性菌血症的占 57%，革兰氏阴性菌血症占 34%，混合型菌血症占 10%。革兰氏阳性菌血症、革兰氏阴性菌血症及混合型菌血症患者的死亡率分别为 5%、18% 及 13%，菌血症患者的死亡率较非菌血症患者明显增加（13% vs 3%）。出现革兰氏阴性 MDR 细菌感染的高危因素有：近 3 个月入住重症监护室（ICU）、应用抗菌药物及应用导尿管等。由于既往肿瘤患者及粒细胞减少患者均预防性应用沙星类药物，喹诺酮类药物耐药率已明显增加。多个国家的肿瘤治疗中心报告显示，革兰氏阳性 MDR 逐渐成为粒细胞减少患者严重感染的重要致病菌，使得革兰氏阳性菌有一定的流行病学优势，并且常与预防性应用抗生素有关。血液系统恶性肿瘤患者，尤其急性白血病及造血干细胞移植患者的院内感染并未像 ICU 患者那样得到广泛的研究。血液科病房内，有关抗生素敏感及耐药细菌菌暴发流行的报道已逐日增多。对粒细胞减少患者的经验型及目标性治疗指南已经在第四届欧洲白血病感染会议（ECIL-4）上公布。细菌出现耐药的机制细菌对抗生素产生耐药的机制有多种，具体包括：产生灭活酶（如- 内酰胺酶）、外排泵的活化、改变细胞壁的结构以减少药物的侵入（如孔蛋白的改变）、产生靶点保护蛋白及靶基因的突变等。过去 10 年内的报道显示，产 B 类- 内酰胺酶的革兰氏阴性菌逐渐增多，其包括铜绿假单胞菌及肠杆菌科细菌等，这类细菌对广谱的- 内酰胺类药物耐药。更令人担忧的是，产- 内酰胺酶及产碳青霉烯酶的细菌，包括产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯杆菌（KPC），产维罗纳整合素编码金属- 内酰胺酶（VIM）-1、苯唑西林酶（OXA）-48 及 OXA-162 的肠道菌，鲍曼不动杆菌等，已在世界范围内增加。已有革兰氏阴性肠杆菌科细菌因获得新德里金属- 内酰胺酶 -1（NDM-1）而对碳青霉烯类抗生素耐药的报道，具有这类抗生素耐药机制的细菌最初出现在印度及巴基斯坦，以及从这些国家旅游回到欧洲的人群当中，NDM-1 主要出现在大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌中，除替加环素和多粘菌素外，其对其它抗生素均高度耐药。各种抗生素耐药发生机制已经广为我们所熟悉，艰难梭菌及真菌已经成为肿瘤及粒细胞减少患者常见的院内感染病原体，由于其不归类为典型 MDR，故不在本综述范围内。MDR 的出现最令全球临床医生关心的 MDR 包括屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌科细菌等病原菌（ESKAPE）。欧洲抗菌素耐药性监测网络数据显示，革兰氏阴性 MDR（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌及鲍曼不动杆菌等）在欧洲，尤其是欧洲南部发病率较高，17 个国家中有 14 个国家的数据显示，分离出的对三代头孢菌素耐药的细菌 85-100% 为产超广谱内酰胺酶（ESBL）细菌。然而革兰氏阳性 MDR（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌等）在多数国家保持稳定甚至有所下降。由于可能存在的混合型感染，以及各个国家抗生素的治疗选择差异较大，故很难做出最后的结论。另外欧洲北部较南部 MDR 的发病率低。美国疾病预防与控制中心（CDC）公布了一项综合性报告，以提高公众对抗生素耐药可能带来的威胁及预防措施的知晓度。报告强调增强公共卫生策略的的重要性，其包括感染预防、保护食物供应、抗感染管理、减少医疗工作者对患者检查时人与人的相互传播、抗感染治疗，以及对医疗工作者及患者进行教育。图 1. 导致血液系统恶性肿瘤患者出现 MDR 感染的环境因素以及感染控制措施肿瘤患者感染控制措施欧洲临床微生物学和传染病学会（(ESCMID）已经公布了减少住院病人革兰氏阴性 MDR 传播的感染控制措施管理指南。其包括多种预防及控制革兰氏阴性 MDR 传播的措施，分为五类：手卫生措施、通过培养对患者进行积极筛查、接触隔离预防、保持环境清洁及抗感染管理等，这些措施同样适用于革兰氏阳性 MDR。已有系统性综述分析了对于具有高感染风险的肿瘤病人及移植后患者，有效的感染预防及控制措施的必要性。研究发现，通过空气质量控制及预防性应用抗生素等保护性隔离措施，患者 30 天的总死亡率明显下降。这些综合性措施降低了菌血症，以及革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及假丝酵母菌感染的发生率。通过执行严格的手卫生及环境卫生、患者隔离、去除患者及工作人员表面定植菌等措施，能够达到对 MDR 预防及控制的目的。强烈推荐强化清洁程序及物体表面清洁，作为 MDR 感染的控制措施。西班牙巴塞罗那出现铜绿假单胞菌暴发期间，这些措施明显减少了 ICU 病房 MDR 铜绿假单胞菌的发生率。然而，感染控制程序（包括严格使用碳青霉烯类药物），并未成功终止感染暴发。ESCMID 指南推荐在临床实践中执行上述的五项关键性感染预防及控制措施，以减少住院患者革兰氏阴性 MDR的传播，任何一项感染控制措施本身不太可能对 MDR 的传播具有大的影响，与之对应的是，当各种措施联合后，则具有明显的疗效。目前临床医生最为关注的 MDR 有耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、产ESBL 的肠杆菌科细菌、多重耐药的铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌，我们将进行详述，具体如下：1. VREVRE 与血液系统恶性肿瘤及干细胞移植患者的疾病状况及死亡密切相关，移植后 VRE 菌血症的发生率各个机构差异较大（3.6%-22%），并且具有 1%-85% 不等的死亡率。意大利一项为期 3 年的分析监测发现，肠球菌属细菌（包括 VRE）、链球菌属、假单胞菌属占感染总数的 44.4%，并且预后欠佳，VRE 的感染率稳定在30% 左右。VRE 被认为是干细胞移植患者移植前菌血症中一种常见的病原菌，接受干细胞移植的患者入院时 VRE 的定植率超过 40%，其中的 30% 患者随后发展为 VRE 菌血症。有趣的是，出现 VRE 菌血症的风险仅受患者入院时VRE 定植菌的影响，而不受因为人群特征、疾病相关因素及治疗相关因素等影响。多数研究显示抗生素过量应用是导致 VRE 定植的主要驱动因素。研究显示，前期应用甲硝唑治疗与 VRE 在厌氧菌中占优势密切相关，并使出现 VRE 菌血症的风险增加九倍，Taur 等研究发现，对于接受异基因干细胞移植的患者，在 VRE 血流感染之前常有肠道 VRE 定植，两者间隔的中位时间是 7 天。因此对患者大便菌群分析，可能用于识别患者是否易患 VRE 菌血症。一项针对 247 接受异基因干细胞移植患者回顾性研究的多因素分析发现，移植前 VRE 定植及 T 细胞去除是VRE 感染的预测因素。另一项克利夫兰的队列研究显示，281 例接受异基因干细胞移植的患者，12 例（4%）出现 VRE 菌血症，其中 10 例出现在移植后 21 天以内（早期 VRE 菌血症）。尽管应用了有效的治疗药物，如利奈唑胺、奎奴普丁及达福普汀等，移植后 VRE 菌血症患者的死亡率仍高达 35-100%。早期 VRE 菌血症是这类患者情况危急、感染风险大重要标志，但所有研究均发现，移植前对大便进行 VRE 培养检查均不能明确患者移植后出现 VRE 血流感染的风险。德克萨斯州单中心进行了一项针对 2115 例血液系统恶性肿瘤患者的大型研究，患者在 1 年内进行了 VRE 的筛查，其中 56 例（5.9%）白血病患者、32 例（4.7%）干细胞移植后患者及 11 例（2.2%）淋巴瘤患者的大便VRE 阳性，其对出现 VRE 菌血症的阳性预测值（PPV）为 29.3%，这些数据也支持使用大便培养检查来筛查患者 VRE 及其它 MDR 病原菌的感染情况。一项澳大利亚的研究显示，在采用一系列的卫生措施后，高危患者 VRE 的定植及菌血症的发生率均明显减低。这些措施包括：特异性的无菌物品、标准的清洁及无菌操作、具有清洁监督人员、含有酒精的卫生手消毒及无袖围裙等。因此我们认为，对 VRE 的控制措施应包括：手卫生措施、工作人员的培训、每周对定植菌定期监督、对具有VRE 定植的患者进行隔离、保持环境清洁以及正确的使用抗生素。由于缺乏有效的抗生素，检查及杀灭 VRE可能不适于 VRE 感染的控制。2. MRSAMRSA 是一种导致院内感染的常见病原体，其可分为 3 类，分别为医疗相关的 MRSA、社区相关的 MRSA 及家畜相关的 MRSA。出现 MRSA 感染的典型危险因素有：之间住过院、高龄、近期手术及开放性皮肤损害。MRSA 主要通过人接触传播，通过卫生人员被污染的手进行传播常被认为是感染的主要途径。当手及环境卫生未能进行有效监管时，病原体能够进一步传播。粒细胞减少患者出现侵袭性 MRSA 感染常意味着具有高的死亡率（50%），关于血液系统肿瘤患者 MRSA感染的发生率及流行的具体资料目前仍很少。英国一项针对单个干细胞移植中心的 776 例患者进行分析发现，5 年内有 41（5%）的患者出现 MRSA 感染。在一次感染暴发期间，90% 患者出现临床相关的感染；50%患者表现为 MRSA 菌血症；其中有 22 例患者因 MRSA 感染而死亡。其中的 MRSA 感染大致可分为 3 类：移植前即合并有 MRSA 感染；粒细胞减少前之前未出现 MRSA 感染；患者仅在出院后出现 MRSA 感染。其中前者容易表现为 MRSA 菌血症及皮肤感染；中间组患者常表现为肺部及皮肤感染。在 1 年内使用强有力的灭菌措施后，能够将新发感染的发生率降至 2%。MRSA 的预防和控制措施主要包括严格的手卫生及环境卫生措施、对患者进行隔离、去除患者或工作人员的定植菌等措施。其中荷兰实行了一项最为严格的控制措施“检查及杀灭措施”，即所有患者在入院前均积极的筛查定植菌，并接受去定植菌治疗。随机试验表明，使用细菌培养及 PCR 检测方法对患者定植菌进行筛查在经济上是划算的。3. 产 ESBL 肠杆菌科细菌肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌是产 ESBL 肠杆菌科细菌中最主要的细菌类型，对血液系统恶性肿瘤患者的疾病发展及死亡具有显著的影响。对于血液系统恶性肿瘤患者，合并产 ESBL 肠杆菌科细菌菌血症的患者，30 天全因死亡率较非产 ESBL 革兰氏阴性菌菌血症的患者增加 25%。西班牙一项针对 531 例合并有产 ESBL 肠杆菌科细菌菌血症的肿瘤患者进行分析，研究发现，获得产 ESBL 大肠埃希菌的独立危险因素有女性、之前接受抗生素治疗等。对于粒细胞减少患者，产 ESBL 大肠埃希菌感染患者具有高达 37.5% 的总死亡率。其重要的传播途径有不卫生的肉类、宠物及旅行等。荷兰一项针对旅游回国人群的研究分析发现，对旅游人员，包括血液系统恶性肿瘤患者进行积极检查是非常必要的。研究发现，超过 72% 从南亚旅游回国的旅行者具有产 ESBL 肠杆菌科细菌的肠道定植，部分人员体内细菌的定植时间可达 6 个月以上。VRE 的预防及控制措施对产 ESBL 肠杆菌科细菌是否有效，目前仍不是很明确，但是其应包括一系列防止细菌向其他患者传播的卫生措施。通过对患者的样本进行产 ESBL 肠杆菌科细菌培养的筛查措施来预防细菌的传播，其在世界范围内的血液治疗中心并未实行。据 ESCMID 的报告，对于入院患者如何对 MDR 革兰氏阴性菌进行组织及积极的筛查，仍没有一项国际指南。4. 铜绿假单胞菌及其它新出现的 MDR对于严重、长期粒细胞减少的患者，严重的铜绿假单胞菌感染与疾病恶化及死亡密切相关。因此指南推荐，对于粒细胞减少的高危患者，应启动经验型抗感染治疗，并且其应包括一种对铜绿假单胞菌有效的抗感染药物。对于血液系统恶性肿瘤患者 MDR 铜绿假单胞菌感染的流行病学及危险因素的资料很少。早期的研究数据表明，血液科病房铜绿假单胞菌暴发流行与注射器针头及马桶等水源部位相关。与 MDR 铜绿假单胞菌血流感染相关的独立因素有急性髓系白血病、之前应用阿米卡星或甲硝唑等。意大利一项针对 27 例合并有 MDR 铜绿假单胞菌血流感染的血液系统恶性肿瘤患者分析发现，导尿管是死亡的一个危险因素，留置导尿管患者的死亡率较非留置导尿管患者明显增加（40.7% vs 9.1%）。已有多个国家报道了 MDR 鲍曼不动杆菌院内暴发的事件，尽管不动杆菌属在 ICU，尤其是创伤及烧伤病房已广泛报道，但这种细菌在血液系统恶性肿瘤患者中的研究数据仍较少。血液系统恶性肿瘤患者中出现 MDR 鲍曼不动杆菌感染的报道，仅出现在印度、巴基斯坦、土耳其等少数国家，推荐应用手卫生教育、接触隔离预防、对患者入院时进行筛查、监督清洁程序等措施，以减少这些流行区域 MDR 铜绿假单胞菌、MDR 鲍曼不动杆菌及部分嗜麦芽窄食单孢菌的传播。在流行区或暴发区外是否需对 MDR 革兰氏阴性菌进行常规筛查，是具有较大争议的。此外，对于 MDR 鲍曼不动杆菌，对患者单部位进行取材时的敏感性较多部位取材明显降低，这些部位包括鼻子、咽喉、腋窝、腹股沟、直肠、开放性伤口及气管吸出物等。预防性应用抗生素与 MDR 的出现对于血液系统恶性肿瘤及实体瘤患者接受骨髓抑制性化疗，应用喹诺酮类抗生素进行预防已成为一种标准的治疗措施。此外，随机试验及荟萃分析发现，应用喹诺酮类抗生素预防治疗能够减少粒细胞减少期发热事件的发生，同时减少肿瘤患者感染相关的死亡率。对于血液系统恶性肿瘤患者及其它感染的高危人群，抗感染预防对于提高患者的生存起到重要的作用。然而，过度应用喹诺酮类抗生素进行抗感染预防与细菌耐药的发生具有明确的联系。据欧洲抗生素使用监测计划（ESAC）的数据显示，在 1997 至 2009 年期间，许多欧洲国家门诊患者喹诺酮类抗生素的应用明显增加。欧洲疾控中心（CDC）的一项报告显示，对于培养出的侵袭性大肠埃希菌，欧洲南部的分离菌对喹诺酮类抗生素的耐药率较斯堪的纳维亚半岛明显增加。已有多个血液中心报道，对于大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌，喹诺酮类抗生素的耐药率可达 35%-85% 不等。意大利一项大型的前瞻性研究发现，823 例血液系统恶性肿瘤患者中，有 39.4% 患者接受左氧氟沙星预防性抗感染治疗，大肠埃希菌是最常见的分离菌（23.2%），其中 86.8% 的细菌对喹诺酮类药物耐药。多因素分析发现，应用喹诺酮类药物预防及粒细胞减少时间大于一周是喹诺酮类药物耐药的独立危险因素。因此接受喹诺酮类药物预防的患者较未使用者，喹诺酮耐药率及 MRSA 的出现率明显增加。广泛的使用喹诺酮类药物预防性抗感染治疗，可能导致革兰氏阴性菌的耐药性增加，但也可使得患者避免菌血症的发生。一些血液中心因为喹诺酮类耐药的大肠埃希菌的出现而停用喹诺酮类药物预防性抗感染治疗，但发现患者因革兰氏阴性菌败血症导致的死亡率增加。这也导致更多的研究迅速重新将喹诺酮类药物应用到血液系统恶性肿瘤患者的预防当中，其虽然增加了喹诺酮类耐药的发生率，但同样也减低了革兰氏阴性菌败血症的发生率。尽管存在这些令人担忧的发现，但对于具有较低或较高感染风险的血液系统恶性肿瘤患者，预防性使用喹诺酮类药物仍是一个极具争议的问题。对于部分患者，喹诺酮类药物耐药并不是导致血液系统恶性肿瘤患者疾病进展及死亡的直接原因。然而大部分指南均将喹诺酮类药物预防限制在具有较高感染风险的血液系统恶性肿瘤患者。喹诺酮类药物预防的阈值仍没有明确的界定，在确定最佳的的预防及控制策略时需考虑到当地的流行病学。为了减少喹诺酮类药物的暴露及减少细菌耐药性的发生，较为合理的是将抗生素预防限制在第一次化疗的骨髓抑制期内。在目前 MDR 日益盛行的时期，是否仍需推荐常规的预防性抗感染治疗以获得生存优势，值得未来进一步研究。粒细胞减少期不明原因发热（FUO）的经验型抗感染治疗除预防性抗感染治疗外，对于粒细胞减少的血液系统恶性肿瘤患者，常应用广谱抗生素来治疗 FUO。约 75%的成年急性白血病或侵袭性淋巴瘤患者，在抗肿瘤治疗后的粒细胞减少期出现发热，FUO 最常出现在强烈的化疗后，如急性髓系白血病的诱导化疗、侵袭性淋巴瘤的挽救治疗、自体及异基因干细胞移植相关的大剂量化疗。总体来讲，粒细胞减少伴发热最常出现在抗肿瘤治疗的第一个治疗周期。对于这类患者，多个国际指南均推荐经验型应用广谱抗生素，最初的抗生素治疗选择取决于患者发展为严重及致命性感染的危险度、当地耐药菌的流行病学、患者出现耐药菌感染的相关危险因素及疾病的临床过程。肿瘤支持治疗跨国协会（MASC）的积分系统预测，对于合并发热的粒细胞减少患者，出现死亡等严重并发症的危险性小于 10%。因此需基于患者的症状及体征、肿瘤类型、治疗方式及合并症等，将患者分为感染高危及低危人群两大类。对于感染的高危人群，多个中心推荐单用抗假单胞菌类抗生素，如三代或四代头孢、哌拉西林他唑巴坦或碳青霉素类抗生素。出现 MDR 感染的最重要的危险因素为之前出现 MDR 定植或感染。考虑到多个血液中心 MDR 的发生率日益增加，ECIL-4 提倡对于感染的高危患者，应用升阶梯及降阶梯的抗感染方案。升阶梯方案常用于临床表现简单且之前无 MDR 定植的患者，但这类患者感染加重或分离出 MDR 时，需提高最初的抗感染治疗强度，应用头孢菌素类或哌拉西林他唑巴坦。降阶梯方案常用于临床表现复杂及之前伴有 MDR 定植的患者，这类患者需应用抗假单胞菌类抗生素单药治疗，或能够覆盖可能存在的 MDR 的联合抗感染方案。对于血流动力学稳定的患者，当血培养 72-96 小时后仍无细菌学证据时，即便患者仍处于粒细胞减少期，也需停用抗生素。碳青霉烯类类抗生素应限制用于 MDR 感染的重症患者，而非临床表现单一的患者。血液科及肿瘤科病房需要抗感染管理一些研究者将抗感染管理定义为医疗卫生机构做出持续的努力来优化抗生素的使用，以改善患者的预后，确保经济合算的治疗，并降低后遗症的发生率。其包括选用适当的抗生素、合适的剂量、疗程及应用方式。抗感染管理方案应由内科医生与临床药剂师、微生物学专家及感染控制人员共同监督，以确保治疗指南，抗生素限制政策等能够基于最佳的证据及实践，避免危及患者的生命。多个机构已成功制定了抗感染管理方案，尤其是针对 ICU 内病人如何最佳的选用抗生素。此外，多个专家及专业协会已强制性要求执行抗感染管理方案，尤其针对 MDR 高度流行的区域。部分国家已经启动国家性及局部性的抗感染方案。对于血液系统恶性肿瘤患者，革兰氏阴性 MDR 的发生率已明显增加，对于对这些 MDR 如何进行有针对性的治疗变得越来越困难，并且常常花费巨大。由于许多血液科医生对于感染性疾病的治疗未进行系统的培训，因此也需要多个学科的专家共同协作。ECIL-4 已经强调了对于血液系统恶性肿瘤患者，抗感染管理对控制 MDR 感染的重要性。这个专业机构突出了益于患者的三个关键点：一旦病原菌发现以后，需应用广谱抗生素，并进行降阶梯治疗；根据抗感染药物的药代动力学及药效动力学，选择最佳的治疗剂量；需时刻谨慎应用抗生素治疗。可能有更多的障碍限制着抗感染管理在血液科及肿瘤科病人中的实施。抗感染管理方案需要抗生素限制政策以及逐级批准程序，尤其是专科医师在选用昂贵的抗菌药物时。但在危及生命的情况下，如粒细胞减少期的FUO，等待限制性抗菌药物的批准是不可取的，因为其可能将患者置于严重或危及生命的感染的风险当中。对于粒细胞减少伴发热的患者，必须在床旁达成多学科一致的方案并做出具体的治疗流程。对于血液系统肿瘤患者，感染性疾病协作组已经成立并囊括血液病及肿瘤学专家、感染性疾病专家及微生物学专家，其已经制定了肿瘤患者感染诊断与治疗的建议。该专家组突出了有益于患者的多个关键点，分别为：一旦发现病原菌后，应降阶梯性应用广谱抗菌药物；改善抗感染药物的使用；减少常见病原体的耐药；改善患者的预后；减少医疗开支。血液系统恶性肿瘤患者感染治疗的复杂性也意味着需强烈推荐执行抗感染管理方案。食物在感染控制及预防中的作用感染控制及预防中一项重要的问题是住院或在家的免疫抑制患者食用了被污染了的食物。多种食物，尤其是在生肉及香肠制品，牛奶及奶酪制品中，发现源自动物体内，对抗生素耐药的肠球菌属及葡萄球菌属细菌。法国一项研究显示，29% 的消毒后牛奶及 60% 的由生牛奶制成的奶酪制品发现抗生素耐药的肠球菌属细菌，其中粪肠球菌是最主要的细菌类型。免疫受损患者不应食用这些所谓的健康食物，因为其存在摄入可传播性、感染性病原体的风险。来着中国的一项研究显示，为住院患者及工作人员提供食物的院内食堂工作者是耐药菌的储藏库。新鲜蔬菜可能是常规健康饮食的一个组成部分，但是其可将化疗诱导的粒细胞减少患者置于严重的感染风险中。旅行医学的一句话可能适用于这些处于化疗期、具有高感染风险后血液系统恶性肿瘤患者，即“如果你不能烹煮或削皮，请不要吃它”目前指南推荐干细胞移植患者食用的食物均需要加热，避免食用生的水果及蔬菜，饮食灭菌水。然而这种所谓的“粒细胞减少饮食”是否能真的获益仍有疑问，一项针对自体干细胞移植患者的回顾性研究发现，给予“粒细胞减少饮食”的患者在粒细胞减少纠正后具有更高的微生物学感染率，并且与给予普通住院饮食的患者相比，其-级急性胃肠道移植物抗宿主病的发生率更高。尤其值得担忧的是，给予“粒细胞减少饮食”的患者艰难梭菌相关的疾病及 VRE 败血症的发生率更高。多重耐药的大肠埃希菌在家禽及家畜中广泛流行，并且其可能成为食物中的重要传染源。由于“粒细胞减少饮食”备受争议，安全的处理食物逐渐成为重要的研究话题。如何控制肿瘤病人的 MDR 感染一项针对具有高的感染风险的急性白血病及干细胞移植患者进行荟萃分析发现，当采用保护性隔离措施后，患者全因死亡率显著下降，这些措施包括控制空气质量，屏障隔离及预防性应用抗生素。战略性控制 MDR 感染需要强调四方面的干预措施，包括：人群之间需应用手卫生措施来预防耐药菌株的传播；对患者是否携带 MDR进行筛查；尽可能的对感染患者进行隔离及去除定植菌；仔细的保持环境清洁。抗感染治疗时需谨慎使用目前可用的抗生素，包括选用合适的剂量、用药间隔时间及疗程等，以减少多重耐药菌感染的发生率。同样需要研究开发具有新的作用机制的抗生素。MDR 的治疗选择受到很大程度的限制，迫使临床医生使用一些毒性作用较强的老的抗生素，因为新的抗感染药物不太可能短期内推向市场。由于缺乏新的作用机制的药物及针对 MDR 具有相关临床疗效的新药，其已在科学团体中引起了严重的焦虑，并激发了如何研发新药的讨论。与此同时，临床医生需要面对日益增多的 MDR及泛耐药的病原菌。人类医学治疗中抗生素应用，尤其是抗生素滥用，是导致抗生素耐药的主要原因。适当的临时性应用限制性的广谱抗生素及在预防性抗感染治疗中谨慎应用抗生素是减少抗生素耐药的重要方法。正确的识别血液系统恶性肿瘤患者何时具有较高的风险发展为严重细菌感染及 MDR 感染，可能有助于减少广谱抗生素的应用。最为简便及快速有效的方式是，对于目标患者履行当地的感染控制方案以及积极的卫生措施。图 2. 积极控制血液系统恶性肿瘤患者 MDR 感染的流程图美国传染病学会（IDSA）临床实践指南对于伴有粒细胞减少的肿瘤患者抗生素的使用，推荐多项用于感染控制的预警措施，这些措施包括：遵守严格的手卫生措施；不要将植物、干燥或新鲜的花朵放在患者的房间内；应用标准的屏障预警，将感染的患者隔离开来；将干细胞移植等感染高危人群安置在单间内。对于在门诊环境中是否需要充分的执行这些预防措施，目前仍不清楚。研究显示，当对 ICU 内的病人及干细胞移植患者应用杀菌剂对患者全身进行清洗，其对减少院内感染的发生率具有惊人的治疗效果。美国一项针对 9 个 ICU 病房及 1 个骨髓移植机构进行的随机试验显示，每天应用含氯已定的毛巾进行擦洗时，可以减少 MDR 的感染率及医院获得性细菌的血流感染。然而，澳大利亚的一项研究显示，含氯已定的毛巾对于减低血液系统恶性肿瘤患者 VRE 的定植率效果较差，并且出现 VRE 感染的发生率并未显著性下降。随机对照试验显示，使用筛查及杀灭措施对于筛查及隔离 MRSA 感染患者是有效的。一项随机对照试验用于比较这种标准的策略（筛查及隔离）与靶向去 MRSA 定植菌、广泛去 MRSA 定植菌措施进行比较，研究发现，广泛去 MRSA 定植菌能够显著性减低 MRSA 血流感染的发生率，并且其是最有效的措施。另有研究发现，每日应用葡萄糖酸氯己定进行浸泡可以减少长期、重症的住院患者皮肤 KPC 的携带，在所有减少 MDR 感染的措施中，应用含氯已定的毛巾进行广泛的去定植菌治疗，至少对于干细胞移植患者，似乎是最有效的方法。这项操作很容易在血液科病房中应用，但并非所有患者均能耐受每天擦洗，并且对于处理的患者，我们还需要密切监测长期的副作用。此外，我们需要加强对血液系统恶性肿瘤患者院内获得性感染（HAI）及 MDR 感染的监督。HAI 的监督包括：对于单个机构中感染的高危患者的疾病过程及微生物学依据存在大的疑问；识别感染控制中存在的问题；以及启动适当的感染控制措施等。