糖尿病知识.ppt

糖 尿 病,一、概述,糖尿病是常见的内分泌代谢性疾病。基本病生理改变为胰岛素相对或绝对不足,或靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，从而引起糖、脂肪、蛋白质、等代谢紊乱，造成血糖过高及尿糖阳性为特征的疾病。临床表现为多尿、多饮、多食、消瘦等征候群。重者容易发生酮症酸中毒,高渗性昏迷等急性并发症,或血管、神经等慢性并发症，成为致残病死的主要原因。,其发病率目前世界各地均有增加。96年我国对11省市2075岁人群进行流行病学调查，发现糖尿病患病率为3.21%，糖耐量减低患病率为4.76%。,二、糖尿病的病因分型（ADA，1997）,1型糖尿病：免疫介导（急、缓发型），特发性 2型糖尿病 特异型糖尿病 妊娠糖尿病(GDM)（详细见表7-9-1病因学分类）,三、病因和发病机制,1型糖尿病：是由于胰岛细胞破坏,通畅导致胰岛素绝对缺乏。其中绝大多数与自身免疫有关称免疫介导性糖尿病，仅少数I型糖尿病无自身免疫性反应的证据称特发性糖尿病。,（一）免疫介导性糖尿病（包括急发型及缓发型）1、遗传因素；糖尿病有遗传倾向已比较肯定，国内报道I型与HLA（人类白细胞组织相容抗原）有密切关系。而且与DQA和B基因有连锁，并且受DRB基因影响。,2、自身免疫 为I型糖尿病主要原因 包括细胞免疫和体液免疫，因初发的本型病人常有胰导炎，其淋巴细胞对胰岛细胞有黏附亲和性及细胞毒性。另外新诊断本型病人85-90%血中检出多种抗胰岛素细胞抗体；,（1）胰岛细胞自身抗体（ICA）（2）胰岛素自身抗体（IAA）（3）谷氨酰脱羧酶抗体（CAD）（4）酪氨酸磷酰化酶自身抗体而且一年后阳性率降低达4050%，时动因素可能是病毒感染。,3、病毒感染 某些病毒，特别是肠道柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒以及风疹病毒、巨细胞病毒、脑炎心肌炎病毒及传染性单核细胞增多症。,目前普遍认为1型糖尿病的发生、发展可分为六期：1遗传学易感期2启动自身免疫反应3免疫学异常4进行性胰岛细胞细胞功能减退5临床糖尿病6胰岛细胞功能衰竭,（二）特发性糖尿病 其病因尚不十分清楚，但有很强的遗传性，缺乏细胞自身免疫损伤的证据与组织相容抗原无关，多数发生于非洲或亚洲某些种族。特发性糖尿病平时出现不同程度胰岛素不足，有易发酮症酸中毒倾向，有可能绝对需胰岛素替代治疗。,2型糖尿病 病因发病机制尚未完全阐明，目前认为：1、遗传因素 国内报道本病有家族史者占8.7%，而国外报道几乎占2550%，另外临床上也发现同卵双生子，一个患病，另一个也常发病，50岁以后发生者，另一个在几年内发生糖尿病率高达95%以上。,再者父母双方皆为本病者，所生子女1/3以上发生糖尿病或糖耐量试验异常。均说明遗传因素决定疾病的易感性和共显性，但是糖尿病遗传方式多样化，有显性遗传、隐性遗传、X染色体伴遗传、还有多基因遗传等。,2、环境因素 包括肥胖、摄食过多、体力劳动强度低、城市化生活方式等均可使易感人群的糖尿病发病率显著升高。,所以2型糖尿病发病机制显然与胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏有关，因两者均使肝脏葡萄糖产生增加和周围组织对葡萄糖利用减少，造成高血糖，而高血糖又加重胰岛素抵抗和胰岛素分必不足，循环往复，使血糖持久升高。,目前认为2型糖尿病的发生、发展可分为4个阶段 1遗传易感性 2胰岛素抵抗和高胰岛素血症 3糖耐量减低 4临床糖尿病,四、病 理,胰岛B细胞数目减少，细胞核深染，胞浆颗粒稀少，胰岛内毛细血管旁有纤维结缔组织生长，严重时可见明显纤维化，部分患者胰岛及其周围可见淋巴细胞及单核细胞浸润，称胰岛炎。,以上病理改变2型较轻，甚至1/3病人可以没有形态学上的明显改变，但多数患者可发生肾、视网膜、心肌、神经等组织的血管基底膜增厚，透明样物质沉积，称糖尿病性微血管病变。,五、病生理改变,即胰岛素绝对或相对不足或伴胰岛素抵抗引起代谢紊乱 1、糖代谢紊乱 糖原合成减少，分解增加 葡萄糖利用减少 肝糖输出增多 肝糖异生增加从而血糖升高。当血糖浓度超过肾糖阈，即出现尿糖阳性。,2、脂肪代谢紊乱 胰岛素是促进脂肪合成和抑制脂肪分解的主要激素，本病严重时，脂肪合成减少，分解代谢加强。脂肪分解加强时，产生大量中间代谢产物，乙酰辅酶A，同时因葡萄糖氧化分解减少，生成草酰乙酸也减少，故大量乙酰辅酶A不能充分与草酰乙酸相结合进入三梭循环，故另找出路转化为大量酮体引起酮血症，甚至发展为酮症酸中毒。,乙酰辅酶A还可引起胆固醇增高。一般说胰岛素轻度缺乏时可引起高脂血症，为促进心血管并发症的主要原因，严重胰岛素缺乏时才会引起酮症。,3、蛋白质代谢紊乱：糖尿病时在大量动用脂肪的同时蛋白质合成减少，而蛋白质转变为葡萄糖，糖异生作用加强，使血糖进一步升高，而且蛋白质分解过程中的成酮氨基酸可使酮体增加，加重酮血症及酮症酸中毒发生。另外由于蛋白质消耗组织得不到适当修复，抵抗力减弱，使患者易合并感染。,六、临床表现,典型临床过程可分三阶段一、隐性糖尿病阶段 此阶段症状不明显，空腹血糖稍增高，尿糖可阴性，只有通过糖耐量试验才能确定。,二、典型糖尿病阶段 典型症状即；多尿、多饮、多食及体重减轻。1、多尿 多因血糖浓度升高，超过肾糖阈值，大量葡萄糖从肾脏排出，从而尿渗透压增高，渗透性利尿作用导致尿量和排尿次数增多。尿量可达2000ml/日，偶可超过10000ml/日，尿量常和尿糖成正比。,2、多饮 因多尿、失水和高血糖时的高渗状态，发生细胞内脱水，刺激口渴中枢，故烦渴多饮，饮水量与尿量成正比。,3、多食 糖为体内能量的主要来源，由于糖大量从尿中丢失，加之组织细胞分解氧化释放能量受阻。为补充体内能量来源，则引起多食，而多食又进一步使血糖来源更多，血糖浓度更高，尿糖排出更多，形成一种恶性循环。若临床上病人食欲突然减退，甚至厌食，应警惕酮症酸中毒的发生。,4、体重减轻 多因代谢障碍，机体动用储存的脂肪和组织蛋白来代偿供给能量，加之失水故患者易疲劳无力消瘦或体重减轻。1型均体型消瘦，2型体重虽可较病前有所减轻，但一般仍多肥胖。,此阶段多无明显并发症，所以多无阳性体征。但试验检查具有典型异常；,实验检查（一）尿液检查；尿糖 正常人尿糖为阴性，若尿糖阳性，即为诊断糖尿病的依据之一，而且每日尿糖量与病情轻重成正比，因而尿糖测定也是判断治疗控制程度的指标。重者尿糖经常阳性，而轻型空腹尿糖常阴性，但饭后尿糖可呈阳性。定性：绿（+）黄（+）橘红+）砖红（+）定量：24小时尿糖定量大于0.1g。,尿酮体 一般阴性，但并发酮症、酮症酸中毒时尿酮体则阳性。尿常规 尿量多、比重高，1030-1040之间，有少量蛋白及管型。,（二）血液检查；1、血葡萄糖测定：血糖升高是目前诊断糖尿病的主要依据。正常范围3.9-6.0mmol/L当空腹血糖7.0mmol/L、任意时间血浆糖水平11.1mm0l/L 即提示糖尿病。又是判断病情和控制情况的主要指标。,2、糖耐量试验：当血糖高于正常范围而又未达到诊断标准者，须进行口服葡萄糖耐量实验。应在清晨进行。WHO推荐成人口服75g 无水葡萄糖，溶于250-300ml水中，5分钟饮完，2小时侯再测静脉血糖11.1mmol/L，若无明显垂体前叶、甲亢和肝脏疾病即可诊断为糖尿病。,3、糖化血红蛋白和糖化血浆白蛋白测定：糖化血红蛋白 正常人为810%，糖尿病者增高，此可反殃近2-3个月内血糖总水平。糖化血浆白蛋白（FA）正常值1.7-2.8mmol/L，可反映23周内血糖总水平。但一般认为不能作为诊断糖尿病的依据。,4、血浆胰岛素和C-肽测定：血浆胰岛素测定对评价胰岛B细胞功能有重要意义，正常人525mU/L。1型减少、2型可偏低正常或高于正常。C-肽和胰岛素以等分子数从胰岛细胞生成和释放。由于C肽清除率慢，肝对C-肽摄取率低，周围血中C-肽/胰岛素比例常大于5，且不受外援性胰岛素影响，故能较准确反殃胰岛B细胞功能。正常人基础C肽水平为0.560.29nmol/L。1型减少、2型可正常或偏低。但不能作为诊断糖尿病的依据。,5、其他 胰岛素及C-肽释放实验 自身免疫抗体、血脂、电解质等测定。,三、并发症阶段；（一）急性并发症 包括酮症酸中毒和高渗性昏迷及感染。1、酮症酸中毒；是糖尿病的一种严重急性并发症。当代谢紊乱发展至脂肪分解加速，血酮体超过正常时称酮血症或酮症，此时症状不明显或有食欲减退、恶心、乏力等。酮体系酸性产物，消耗体内碱储备，即可发生代谢性酸中毒，临床上为酮症酸中毒。,诱发因素；饮食失调、感染、手术外伤麻醉、突然中断治疗等。具以下表现；初期 食欲明显减退、恶心呕吐、极度口渴加尿量增加。继而出现典型代谢性酸中毒的表现，呼吸加速加深加长，呼气中有烂苹果味。晚期则见尿量减少或无尿，此时皮肤干燥、弹性小、眼球下陷、脉细速、血压下降、脱水明显。严重者四肢厥冷患者呈倦睡而渐入昏迷。,试验检查：（1）尿糖、尿酮体强阳性（2）血糖多为16.7-33.3mmol/L（3）血酮体增高（4）C02结合力降低（5）PH值低于7.35 电解质钾初正常晚升高，另外白细胞增加。,2、感染：多见，特征反复发生不易控制，但以皮肤疖肿常见，其次为必尿系和呼吸道感染，严重者可引起败血症。一般必尿系感染以肾盂肾炎、膀胱炎多见。呼吸道感染肺结核发病率最高，比正常人可高35倍，而多为渗出性，活动度高空洞多见。,（二）慢性并发症 包括血管病变、神经病变、皮肤肌肉、关节病变。1、血管病变 是糖尿病最严重的并发症之一，基本病理改变是动脉硬化及微血管病变伴基底膜增厚，当大中动脉病变时常出现高血压、高血压心脏病、冠心病和脑血管疾病。,当微血管病变时可累及多数器官和组织，尤以肾脏微血管病变可引起毛细血管间肾小球硬化症，临床表现类似慢性肾炎，后可发生肾功能衰竭危寄生命。其次为视网膜微血管病变，糖尿病性视网膜病变，是造成糖尿病失明的主要原因，眼底镜检查可见微血管瘤、渗出、出血及增生性视网膜病变。,2、神经病变：糖尿病性神经病变包括中枢神经、植物神经和周围神经、而以周围神经病变最常见，如多发性周围神经炎，常表现为对称性损害。一般下肢较重，自觉症状为脚踏棉垫感或四肢麻木蚁走感，有时伴疼觉过敏，下肢或上肢疼痛，多为隐疼、亦可呈痉挛样或烧烁洋疼，且夜间及寒冷时加重。若运动神经受累可出现肌张力减弱或萎缩瘫痪。,3、皮肤肌肉、关节病变：皮肤小血管扩张而面色红润，皮下出血和瘀班，或缺血性溃疡，皮肤水泡病、黄色瘤以及营养不良性关节炎等。,七、诊断与鉴别诊断,依据及诊断标准；1、2型糖尿病诊断要点 鉴别诊断依据（1）典型症状与家族史（2）尿糖、血糖、或糖耐量试验异常（3）排除其他疾病。诊断标准见表7-9-2,糖尿病诊断标准（静脉血浆：mmol/L)1980 1997 FBE P2hBC FBE P2hBC正常 6.1 7.8 6.1 7.8空腹血糖受损 6.1-7.0 7.8糖耐量减低 7.8 7.8-11.1 7.0 7.8-11.1糖尿病 7.8 11.1 7.0 11.1,1、2型糖尿病诊断要点（一）1型糖尿病 1、多发生于儿童 2、起病急症状明显 3、胰岛素和C-肽测定降低 4、易发生酮症酸中毒 5、早期血中自身抗体阳性 6、主要需胰岛素治疗,（二）2型糖尿病1、多发生于成年人2、起病缓症状轻3、血清胰岛素和C-肽测定可正常4、一般无酮症酸中毒倾向5、自身抗体基本阴性6、一般不需胰岛素治疗,鉴别诊断；（1）肾性糖尿 多因肾小管重吸收葡萄糖能力减低所致，可见于多种肾病例如；家族性糖尿、慢性肾炎、肾病综合症等。但这些情况并不多见，而肾性糖尿时，血糖及糖耐量均正常。,（2）应激性糖尿 颅脑外伤、脑血管意外、急性心肌梗塞等应激时，因大量激素分泌和参与，可致暂时性血糖升高和尿糖阳性，但均有原发病的症状与体征。病情稳定后可逐渐恢复。,（3）继发性糖尿病 如肢端肥大症、皮质醇增多症，可以从病史及临床表现作出鉴别。,（4）酮症酸中毒时鉴别；A、急性脑血管病 起病急，有偏瘫等阳性神经系统体征，且尿酮体、血酮体正常即可鉴别。B、尿毒症 肾炎史，具有贫血及低蛋白血症，异常的尿常规蛋白尿与尿素氮与肌酐增高等表现。而酮体（-）,C、糖尿病高渗性昏迷 多见于老年人，常有嗜睡、震颤、抽搐，主要表现严重高血糖33.3mm0l/L以上，从而血浆渗透压明显上升多大于350mosm/L，但酮体增高不明显可作以鉴别。D、低血糖反应,八、治 疗,治疗目标即：1纠正代谢紊乱、消除症状、2保持正常体力、维持正常体重、3预防并发症发生，延长寿命和减低病人死亡率。,治疗原则是；1、早期、长期治疗 2、必须个体化 3、均需控制饮食适当运动 4、让患者及其家属了解疾病的有关知识，学会观察病情正确用药。控制目标 见表7-9-3（自学）,治疗方法：一、饮食治疗：严格控制饮食是治疗糖尿病的基本措施，无论那型，无论病情之轻重及有无并发症和是否用药均应长期坚持执行。糖尿病饮食多根据标准体重、工作性质、生活习惯来计算：例如；成年患者总热量为 休息者105-125KJ/日/Kg 主食4-5两 轻体力者125-146KJ/日/kg 主食5-6两 中度体力劳动146-167KJ/日/kg 主食68两 重体力者 167KJ/日/kg 主食8-11两,主食中成分之分配；蛋白质含量成人0.81.2g/日/kg占总热量15-20%脂肪为0.8-1g/日/kg占30-35%糖类约占总热量50-60%，三餐热量分配；大致为1/5、2/5、2/5。若病人饥饿明显可给予含糖量30%以下的蔬菜来补充，如波菜、油菜、豆腐等，但含碳水化合物高的食物如；土豆、白薯、莲菜禁用。,另外对合并冠心病、高血压、高血脂者，应低脂饮食，禁用动物脂肪。多数轻、中型病人经饮食治疗1-2年后，血糖、尿糖均下降，继续下去，血糖、尿糖可基本达到正常。若病情不减，可配合药物及胰岛素治疗。,二、口服降糖药 磺脲类 双胍类-糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮 非磺脲类胰岛素促泌剂,（一）磺尿类（US）包括 第一代 甲苯磺丁脲（D860）第二代 格列本脲-优降糖（强、持久、为D860 200倍）格列齐特-达美康（为D860、10倍作用时间长）格裂波脲-克糖利（作用缓，适用于于高龄）格列吡嗪-美吡达（仅次于优降糖）格列喹酮-糖适平（伴肾衰高龄适用）第三代 格林美脲（药效时间长1224小时）详细含量、每日用量、日服次数、药效时间、代谢方式等见表 7-9-4,其作用 1、直接刺激胰岛B细胞释放胰岛素 2、加强胰岛素与胰岛素受体亲和力并增加靶细胞胰岛素受体数目。3、抑制肝糖原异生减少肝糖输出 4、增强外周组织对葡萄糖摄取利用 此类药物适用于轻、中度，无酮症史的患者，每天12次或2-3次宜从大剂量开始，逐渐到维持量，服药时间饭前半小时为宜。,不良反应1、低血糖反应(饮食不当、剂量过大）2、胃肠道反应（厌食、恶心、呕吐、腹痛腹泻等）3、皮肤反应（瘙痒、皮疹和光敏性皮炎）4、造血系统以白细胞减少较多见5、其他不良反应有头痛、眩晕、嗜睡、软弱乏力、共济失调、四肢振颤等、偶发生甲低。轻者对症处理，重者停药。,（二）双胍类 苯乙双胍（DB1）二甲双胍 其治疗作用尚未阐明可能；1、增进组织对葡萄糖利用 2、抑制糖异生 3、抑制肠壁细胞对葡萄糖的吸收。,适用于1轻、中2型糖尿病较肥胖的病人，2磺脲类治疗控制不良者可与磺脲类联合增强降糖的作用。3糖耐量异常者41型糖尿病血糖波动大者 从小剂量开始。每日23次，后视病情调整，约一周调整一次，但每天量不宜超过1.5g。,副作用 1胃肠道如；口干苦、金属味、恶心呕吐、腹泻 2皮疹3过量急心、肝、肾功能不全时可产生乳酸性酸中毒。,（三）-糖苷酶抑制剂机理：抑制小肠黏膜-糖苷酶，延缓 葡萄糖和果糖的吸收适应症：1型糖尿病、2型糖尿病、反应性低血糖代表药物：阿卡波糖（拜糖平）、倍欣副作用：胃肠道反应（数周后可减轻或消失），过敏反应,（四）噻唑烷二酮机理：增强胰岛素在外周组织的敏感性，减轻胰岛素抵抗适应症：2型糖尿病（伴胰岛素抵抗）代表药物：罗格列酮、吡格列酮副作用：有贫血、水肿、肝功能异常,（五）非磺脲类胰岛素促泌剂（餐时血糖调节剂）-机制：胰岛素快速释放，有效地降低餐后血糖-适应及禁忌症：适应2型糖尿病，孕妇禁用-代表药物：瑞格列奈、那格列奈-副作用：头痛、头昏或有低血糖反应,三、胰岛素治疗：是一种补充胰岛功能不足的替代疗法。为本病特效治疗药物（一）其适应症：1、所有1型糖尿病 2、2型糖尿病经饮食降糖药未获良好控制者。3、严重并发症 4、伴外科疾病于手术前后可应用 5、糖尿病妊娠和分娩时,（二）胰岛素制剂的特点 皮下注射作用时间作用类型 制剂 起效 高峰 持续短效 普通胰岛素 0.5 2-4 6-8中效 低精蛋白锌胰岛素 1-3 6-12 8-26长效 精蛋白锌胰岛素 3-8 14-24 28-36 注：作用时间仅供参考，因受多种因素影响。,速效胰岛素:三餐前15-30分钟皮下注射;防止1餐后高血糖，根据血糖水平和膳食热量调节剂量。中效胰岛素:睡前或晨起餐前1小时注射,控制2餐饭后高血糖，维持昼夜基础水平，减少夜间低血糖反应。长效胰岛素:保持基础胰岛素水平。,（三）使用原则：剂量应随血糖、尿糖浓度多少及病情轻重而定所以；1初次治疗、2重度急性并发症或合并症、3血糖、尿糖波动大一般首选正规胰岛素，从小剂量开始，逐渐增加直至到控制高血糖为指标，最后得出一合适维持量。,4当病情稳定，剂量确定后。如每日剂量较小者40U可改用长效胰岛素，按正规胰岛素的2/3量于每日饭前1小时1次皮下注射。如剂量较大可使用正规和长效胰岛素混合应用，经治疗如果胰岛素剂量逐渐减至较小时，部分病人可改用口服降糖药。,（四）胰岛素用量计算方法；1、简单计算法 是根据餐前尿糖情况估计用量，轻者（尿糖+-+）初剂量可试用48U。2、根据24小时尿糖总量计算 每2g 糖用1U来计算粗一日总量。开始用半量，后逐步调整。3、根据血糖浓度计算 每日所需量计算公式为；,（空腹血糖0.1）3公斤体重=日需量。例如病人空腹血糖300mg%，体重60公斤，其日需量为（0.30.1）360=36U。但最初可先给予日需量1/3-1/2，然后分三次餐前半小时皮下注射。后续用量可按餐前尿糖定性结果调整，一般尿糖每增加一个+加用4U胰岛素，每减+减去4U，尿糖维持加减号为好，不应求全以免发生低血糖，这样在固定饮食下可探索出适当之用量。直至胰岛功能恢复，剂量减至最小量时改为口服降糖药。,（五）胰岛素反应性：1、低血糖反应；多数剂量过大、进食过少或活动所致。多见于1型糖尿病，表现为强烈饥饿感、软弱、心悸、多汗甚至抽搐昏迷。因此治疗中应告诉病人熟知此反应，并随时警惕及时摄食或糖水，严重着立即静脉注射50%葡萄糖40ml。,2、过敏反应 局部反应见于注射部位红、肿、痒、账、个别出现全身反应如；寻麻疹、血管神经性水肿、紫癜、过敏性休克等。3、其他 屈光变化、胰岛素水肿、胰岛素抵抗、胰岛素性脂肪营养不良。,四、近年来治疗进展包括 胰岛和胰腺移植、胰岛素泵治疗 只于效果有待进一步提高,五、酮症酸中毒治疗：属于内科急症范畴，必须不失时及地进行紧急处理。1、密切观察病情；治疗中12小时侧尿糖、尿酮体、血糖一次，每24小时测定电解质及二氧化碳结合率或PH值一次。,2、补液纠正水电解质紊乱：关键治疗 补液量可按病人体重的10%计算（一般第一日输液总量约30005000ml），头4小时内补总量的1/4-1/3，头8小时补总量2/3，其余部分可在24小时内补完。液体成分开始阶段用生理盐水，待血糖降之13.9mmol/L以下，改用5%葡萄糖，如持续呕吐可改用5%糖盐。,3、应用胰岛素治疗：目前主张采用小剂量持续疗法。即将胰岛素加入生理盐水中持续静滴，成人每小时按5U进入量开始，若经2-4小时治疗后，血糖下降不足原数值的30%，则胰岛素量加倍，若仍不满意则还可适当增加用量。,当血糖降至13.9mmol/L以下，改用5%葡萄糖500ml加 2412U胰岛素，保持血糖于200mg%左右，当病人可进食，酮体基本消失，改用原来治疗量，皮下注射。,4、纠正酸中毒；轻度酸中毒不必常规补碱，但当动脉血PH值小于7.1或二氧化碳结合率小于4.5-6.7mmol/L可静脉补碱，补碱同时要注意补钾。,5、补钾：酮症酸中毒患者钾的丢失是严重的。钾可因进食少、呕吐及肾脏排出而减少。但初期病人血钾并不低反而增高，原因是酸中毒时钾转移到细胞外，以及失水时肾功能减退排钾减少所致。,但是当治疗46小时后，病人失水得以纠正，肾功能恢复钾排出增多以及酸中毒纠正和胰岛素作用，钾随糖进入细胞内，因而会出现低钾，可出现软弱无力，心电图呈T波低平，此时注意补钾。,重度低钾 补钾量23g/日轻度-补钾量0.5-1g/日 一般血钾大于5.0mmol/L，停止补钾，但要密切观察，一旦尿量增加，血钾降至正常以下，可再度补钾。但是若经过充分补钾23天血钾仍低者，要考虑镁缺乏的可能应试行镁的补充。,6、寻找处理诱发因素治疗各种并发症：如休克、心肾功能衰竭、脑水肿、DIC等。,谢谢,