南华大内科学讲义04-12肝性脑病.docx

第十二章肝性脑病肝性脑病(hepaticencephalopathy,HE)过去称肝性昏迷(hepatiCComa),是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。门体分流性脑病(porto-systemicencephalopathy,PSE)强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉间有侧支循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环，是脑病发生的主要机制。亚临床或隐性肝性病SUbcIinicaIorlatent,HE)指无明显临床表现和生化异常,仅能用精心的心理智能试验和(或)电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。一病因大部分肝性脑病是由各型肝硬化(病毒性肝硬化最多见)引起，也可由改善门静脉高压的门体分流手术引起,如果连亚临床肝性脑病也计算在内，则肝硬化发生肝性脑病者可达70%。小部分肝性脑病见于重症病毒性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰竭阶段。更少见的病因有原发性肝癌、妊娠期急，性肪肝、严重胆道感染等。肝性脑病特别是门体分流性脑病常见有明显的诱因，常见的有上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、催眠镇静药、麻醉药、便秘、尿毒症、外科手术、感染等。二、发病机制尚未明了。一般认为产生肝性脑病的病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧支分流。主要是来自肠道的许多毒性代谢产物,未被肝解毒和清除,经侧支进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。血吸虫病性肝纤维化虽有侧支循环，但由于肝功能较好，很少发生肝性脑病。1 .氨中毒学说氨代谢紊乱引起的肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制。1.1 氨的形成和代谢血氨主要来自肠道、肾和骨骼肌生成的氨,但胃肠道是氨进入身体的主要门户。正常人胃肠道每日可产氨4g,大部分是有尿素经肠道的尿素酶分解产生，小部分是食物中的蛋白质被肠菌的氨基酸氧化酶分解产生。氨在肠道的吸收主要是以非离子型氨（NH3）弥散进入肠黏膜，其吸收率比离子型氨（NH4+）高得多。游离的NH3有毒性,且能透过血脑屏障；NH4+呈盐类形式存在，相对无毒，不能透过血脑屏障。NH3与NH4+的相互转化受PH梯度的影响。当结肠内PH>6时，NH3大量弥散入血，PH<6时，贝!JNH3从血液转至肠腔，随粪便排出。肾产氨是通过谷氨酰氨酶分解谷氨酰氨为氨，亦受肾小管液PH的影响。此外，骨骼肌和心肌在运动时也能产氨。机体清除血氨的主要途径为：尿素合成，绝大部分来自肠道的氨在肝中经鸟氨酸循环转变为尿素；肝、脑、肾等组织在ATP的供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺（a-酮戊二酸+NW一谷氨酸，谷氨酸+NW一谷氨酰胺）；肾是排泄氨的主要场所，除排出大量的尿素外，在排酸的同时，也以NH4+的形式排出大量的氨；血氨过高时可以从肺部呼出少量。1.2 肝性脑病时血氨增高的原因血氨增高主要是由于生产过多和（或）代谢清除过少。在肝功能衰竭时，肝将氨合成为尿素的能力减退，门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏的解毒而直接进入体循环，使血氨升高。许多诱发肝性脑病的因素能影响血氨进入脑组织的量，和（或）改变脑组织对氨的敏感性。1.高蛋白饮食或药物，或上消化道出血时肠内产氨增多；2.低钾性碱中毒时，促使NH3透过血脑屏障,进入细胞产生毒害低血容量与缺氧可导致肾前性氮质血症,使血氨增高，缺氧可降低脑细胞对氨毒的耐受性；4.便秘可使毒物在肠内停留时间延长，利于毒物的吸收；5.感染可增加组织产氨；6.低血糖及镇静药物等。13氨对中枢神经系统的毒性作用脑细胞对氨极为敏感。一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化谷物的浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶的活性，从而影响乙酰辅酶A的生产，干扰脑中三竣酸循环。另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与a-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需要消耗大量的辅酶、ATPxa-酮戊二酸和谷氨酸,并生成大量的谷氨酰胺。谷氨酰胺是一种有机渗透质，合成过多可以导致星形细胞肿胀。a-酮戊二酸是三竣酸循环中的重要中间产物，缺少时则使大脑细胞的能量供应不足，导致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。氨还可以干扰神经传导而影响大脑的功能。2 .Y-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝功能衰竭时，可以绕过肝进入体循环。近年在爆发性肝功能衰竭和肝性胞i病的动物模型中发现GABA血浓度增高,血脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA结合,在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮卓类药物结合,故称住院医师GABA/BZ复合体。上述三者的任何一种与受体结合后，都能促进氯离子传导进入大脑突触后神经元,并引起神经传导抑制。肝硬化患者体内存在的内源性或者天然的BZ样物质。肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行。部分患者经过BZ受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻,证明肝性脑病时由于抑制性GABA/BZ受体增多所导致。3 .胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用甲基硫醇是蛋氨酸在胃肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其演变的二甲基亚飒，两者均可以在实验动物引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更加明显。短链脂肪酸能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆中,也明显在增高。4 .假神经递质学说神经冲动的传递是通过递质来完成。神经递质分兴奋和抑制两类,正常两者保持生理平衡。兴奋性递质有多巴胺、乙酰胆碱等;抑制性神经递质只在脑内形成,食物中的芳香族氨基酸,如酪氨酸、苯丙氨酸等，经过肠菌脱氢酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单氨氧化酶分解清除,肝功能衰竭时,清除发生障碍，此两种胺可以进入脑组织，在脑内经B-羟化酶的作用分别形成-羟酪胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构和正常神经递质去甲肾上腺素相似，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传到大脑皮质而产生异常抑制，出现意识障碍和昏迷。5 .氨基酸代谢不平衡学说肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸增多而支链氨基酸减少。正常人的芳香族氨基酸在肝中代谢分解,肝功能衰竭时分解减少，故血浓度增高。正常时支链氨基酸在骨骼肌而不在肝脏代谢分解，但胰岛素有促使支链氨基酸进入肌肉的作用。肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，因而促使枝链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度降低，最后使支链氨基酸与芳香氨基酸的克分子比值由正常的3-3.5降到1或更低。上述两种氨基酸是在相互竞争和排斥中通过血脑屏障进入大脑,进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假性神经递质。肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量减低，导致血清游离色氨酸增多，脑中增多的色氨酸可衍生为5-羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，由拮抗去甲肾上腺素的作用，也可能与昏迷有关。精氨酸，谷氨酸与门冬氨酸对肝硬化昏迷患者有催醒作用。三、病理急性肝功能衰竭所导致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但大多有脑水肿，可能是本症的继发改变。慢性肝，性脑病的患者可能出现大脑和小脑灰质和皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮质变薄，神经元和神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可以累及四,临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致。根据意识障碍的程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病分为四期：L前驱期轻度性格改变和行为失常。应答尚准确，但吐词不清且较缓慢。可有扑翼样震颤，脑电图多数正常。止僦历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。2、昏迷前期以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱,不能完成简单的计算和智力构图，言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有睡眠时间倒错,甚至有幻觉、恐惧、狂躁而被看成一般的精神病。此期患者有明显的神经体征，如健反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及巴氏征阳性等。此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动和运动失调。3、昏睡期以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重,大部分时间患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可以应答问话，但常有神志不清和幻觉。扑翼样震颤仍可出现。肌张力增高，四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征常为阳性，脑电图有异常波形。4、昏迷期神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，健反射和肌张力仍亢进；由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常。五.实验室和其他检查L血氨正常人空腹静脉血氨为40-70ugdl,慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。2 .脑电图典型的改变为节律变慢,主要出现普遍性每秒4-7次的波或三相波,有的也出现每秒1-3次的波。3 .诱发电位是体外记录的电位，用于亚临床或临床肝性脑病的诊断。其中躯体感觉诱发电位诊断亚临床肝性躯j病的意义较大。4 .心理智能测验对于诊断早期肝性脑病最有用,常规使用的是数字连接实验和符号数字实验。六.诊断1 .严重的肝病（或）广泛的门体侧枝循环2 .精神紊乱、昏睡或昏迷3 .肝性脑病的诱因4 .明显的肝功能损害或血氨增高5 .扑翼样震颤6 .典型的脑电图改变七、鉴别诊断1 .精神病2,糖尿病3 .低血糖4 .尿毒症5,脑血管意外6 .脑部感染7 .镇静剂过量八治疗1.消除诱因当狂躁不安时或有抽搐时,禁止应用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛，度冷丁及速效巴比妥类，可减量使用安定,东其胆碱，并减少给药次数；及时控制感染；（3）及时控制上消化道出血；避免快速和大量的排钾利尿和放腹水；纠正水、电解质和酸碱平衡失调。减少内毒素的生成和吸收开始数日内禁止使用蛋白质,神志清楚后可逐渐增加蛋白质至40-60gd,植物蛋白最好;用生理盐水或弱酸性溶液灌肠或口服（鼻饲）33%硫酸镁导泻以清除肠道积食、积血或其他含氮物质。对急性门体分流性脑病昏迷患者用66.7%乳果糖500ml作为灌肠特别有用；口服抗生素抑制肠道细菌生长；口服乳果糖是肠内呈酸性环境；促进有毒物质的代谢，纠正氨基酸代谢的紊乱降氨药物（谷氨酸钾、谷氨酸钠、精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸、鸟氨酸门冬氨酸等）；支链氨基酸（肝安）；（3）GABABZ复合受体拮抗剂（氟马西尼执业医师）肝移植肝移植是治疗各种终末期肝病的有效方法,各种顽固、严重的肝，性脑病在肝移植后能得到显著的改善。其他的对症治疗纠正水、电解质和酸碱平衡失调；保护细胞功能；保持呼吸道通畅；防止脑水肿。九、预后与肝功能有关十、预防积极防治肝病，避免诱发因素，严密观察病情，及时发现肝性脑i病的前驱期和昏迷前期的表现并进行适当治疗。