5 羟色胺 催乳素及皮质醇与血管迷走性晕厥.docx

5-羟色胺、催乳素及皮质醇与血管迷走性晕厥摘要血管迷走性晕厥(Vasovagalsyncope,VVS)的发病机制尚不明确。中枢5-羟色胺(serotonin,5-HT)是一种神经递质，由色氨酸合成，储存于囊泡中。5-HT释放后与突触后膜不同的5-HT受体(SerOtOninreCePtor,5-HTR)结合，发挥不同的生物效应。参与心血管调节的中枢5-HTR主要包括5-HT1AR、5-HT2AR、5-HT3R.5-HT7R,其中5-HT1AR激活，降低交感神经反射，增高迷走神经反射，引起血压及(或)心率下降；5-HT3R参与BeZOld-JariSCh反射。中枢引HT可通过与5-HTlA>5-HT1B.5-HT2A/2C等受体结合促进催乳素(ProlaCtin,PRL)释放,同时中枢5-HT与5-HT1A、5-HTlB>5-HT2A2C>5-HT4受体结合促进皮质醇(CortiSol,Cor)释放。因此，PRL及Cor水平与中枢5-HT成正相关性。VVS患者在晕厥或晕厥先兆时PRL及Cor浓度显著增高，提示中枢5-HT可能与VVS发病过程有一定的相关性。关键词血管迷走性晕厥；儿童；5-羟色胺；催乳素；皮质醇晕厥是指一过性脑血流灌注减少、中断或缺氧导致的短暂性意识丧失且体位不能维持，随后能迅速自主恢复。自主神经介导性晕厥(autonomic-mediatedreflexsyncope,AMS),占儿童晕厥的70%80%,是最常见的类型l-2o血管迷走性晕厥(Vasovagalsyncope,VVS)是AMS中最常见的一种，其发病机制尚未完全明确。目前，Bezold-Jarisch反射为普遍认同的病理生理机制3,除此之外，VVS还与自主神经功能障碍、低血容量状态、血管功能异常、儿茶酚胺及5-羟色胺(serotonin,5-HT)代谢紊乱4、脑血流调节异常、右侧岛叶萎缩、遗传学发病机制等多个机制有关。近年来，中枢5-HT触发心血管抑制反应备受关注。1 5-羟色胺能系统1.1 5-HT5-HT是一种单胺类神经递质，又称为血清素，作为一种缩血管物质，广泛分布于中枢神经系统(1%2%)以及外周(90%),由于外周5-HT不易通过血-脑屏障(bloodbrainbaier,BBB)进入中枢神经系统，因此将5-HT分为中枢5-HT和外周5-HT两个独立的系统5。1.2 5-HT的生物化学合成5-HT以色氨酸(tryptophan,TP)为底物，在色氨酸羟化酶(tryptophanhydroxylase,TPH)的腐化下羟化为5-羟色氨酸(5-hydroxy-tryptophan,5-HTP),辅助因子为氧及四氢蝶口令。TPH为限速酶，分别为TPHl和TPH2两种亚型，其中TPH2主要负责中枢5-HT的催化。5-HTP再经5-羟色氨酸脱竣酶(5-hydroxytryptophandecarboxylase,5-HTPDC)作用下合成5-HT,辅助因子为维生素B6、维生素B3及镁离子。外周血5-HT无法通过BBB进入中枢，TP可与载体蛋白结合主动转运通过BBB,所以中枢5-HT的产量与通过BBB的TP量有关5o1.3 5-HT的储存、代谢及功能外周5-HT主要由肠嗜铭细胞合成并储存，释放后通过5-HT转运体(SerOtOnintranSPOrter,SERT)被血小板迅速吸收并储存于血小板密集颗粒中。中枢5-HT位于中缝核脑干神经元合成，储存于囊泡中。中枢5-HT释放，与相应突触前膜或后膜受体结合，发挥不同生物效能。最终被位于轴突末端的SERT再摄取回突触前膜L5o中枢及外周5-HT通过单胺氧化酶转化为5羟基口引噪乙醛(5-hydroxyindoleacetalydehyde),再在醛脱氢酶的作用下代谢为5-羟基呼I噪乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid,5-H1AA),中枢5-HIAA被主动运输至外周血，与外周血5-HIAA共同通过尿液排泄到体外L5o中枢5-HT在脑内参与多种生理功能及病理状态的调节，如睡眠、摄食、情绪、焦虑、体温、心血管功能、痛觉等。外周5-HT则参与胃肠道的运动、分泌和感觉调节，血小板的止血作用等5。1.4 5-HT受体5-HT受体(SerotoninreCePtor,5-HTR)根据功能、结构及信号传导等特性，共分7种类型，分别为5-HT1R、5-HT2R、5-HT3R、5-HT4R>5-HT5R.5-HT6R、5-HT7R,并有14种不同的亚型5。中枢5-HTR在突触前膜及突触后膜均有分布，根据其不同信号传导特性与5-HT结合后发挥不同生物效应。有报道显示,参与心血管调节的中枢5-HTR主要包括5-HTlAR>5-HT2AR>5-HT3R、5-HT7R6。中枢5-HT对血压的影响为3个阶段，短暂下降期、上升期、持续下降期。短暂下降期：中枢5-HT释放，位于延髓头端腹外侧(rostralVentrolateralmeduUa,RVLM)及孤束核(nucleustractussolitarius,NTS)的5-HTIAR、5-HT3R激活，迷走神经反射增加、交感神经反射降低，引起心率、血压下降6,其中5-HT3R通过启动BeZokI-JariSCh反射发挥作用7。5-HT1AR可直接作用于迷走传入神经元末梢；5-HT3R作用于迷走传入神经元末梢有两种假说6：(1)中枢5-HT直接作用于突触后轴突5-HT3R,兴奋迷走神经元；(2)中枢5-HT刺激神经胶质细胞释放谷氨酸，同时激活5-HT3R及NMDA受体、非NMDA受体，兴奋迷走传入神经元末梢。上升期：位于RVLM的5-HT2AR激活，兴奋交感神经、抑制迷走神经，升高心率、血压7。平台期：位于NTS的5-HT1B/1DR、5-HT5A/5BR抑制心脏交感神经末梢释放去甲肾上腺素，导致心率及血压下降，但目前尚无证据证实。此外，中枢5-HT7R在心血管调节的作用机制尚不明确，在大鼠试验中，心内注射5-HT7R拮抗剂SB-269970后，可阻断压力感受器、化学感受器等作用于迷走神经，维持心率；但在清醒大鼠实验中，中枢注射SB-269970可引起血压升高。在外周位于血管平滑肌5-HT1BR、5-HT2AR激活，收缩血管，升高血压；位于血管平滑肌的5-HT7R激活，舒张静脉血管，降低血压6o健康人中，各个受体相互协同，保证正常血压和心率。在VVS患儿中5-HT1AR、5-HT3R可能为主要受体，引起迷走神经兴奋升高，交感神经兴奋降低，导致血压、心率下降。2中枢5-HT与催乳素、皮质醇中枢5-HT同时参与下丘脑(hypothalamus,POAH)对神经内分泌系统的调控。POAH是大脑皮层调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢所在，调节着体温、摄食、水平衡、血糖和内分泌腺活动等重要的生理功能。5-HT释放后，传递至POAH,再至神经垂体及腺垂体，从而调节促肾上腺皮质激素释放激素、抗利尿激素、生长激素释放激素、催产素等激素释放，其中代表产物为催乳素(prolactin,PRL)>皮质醇(cortisol,Cor)>生长激素等8。文献9研究表明，应用提高中枢5-HT活性的药物可升高血浆中PRL及Cor水平，表明中枢5-HT释放可引起PRL、COr释放。2.1 中枢5-HT>5-HTR与PRL中枢5-HT可调节PRL的释放，其机制可能有以下3种：(1)抑制催乳素释放抑制因子(Prolactinreleaseinhibitingfactor,PIF)10；(2)刺激催乳素释放因子(prolactinreleasingfactor,PRF)11；(3)直接刺激血管活性肠蛋白(Vasoactiveintestinalprotein,VlP)或间接刺激伽马氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)神经元增力U催产素水平来调节PRL释放ll-12oBarofSky等13通过切断乳鼠中缝核背侧神经元(即5-HT神经元分布位置)后发现，中枢5-HT水平降低后，乳鼠血浆PRL水平显著降低。BarofSky等进一步对乳鼠应用5-HT合成抑制剂氯苯丙氨酸后发现，乳鼠血浆PRL浓度明显降低。Crosignani等14对产后妇女应用5-HT拮抗剂后发现，产后妇女血浆PRL水平明显降低。上述实验均表明，中枢5-HT水平下降后，可同时降低血浆PRL的水平°Bagdy等15通过给大鼠静脉注射5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT及IPSaPirone后发现，大鼠血浆PRL浓度显著升高。Bagdy等继续在上述实验给大鼠静脉注射5-HT2A/2C受体激动剂DOl后发现,大鼠血浆PRL浓度显著增加。上述试验均提示应用相应5-HTR激动剂后，中枢5-HT反应性增加的同时，血浆PRL亦有升高。以上试验均表明，中枢5-HT反应性与血浆PRL水平正相关，其中参与调节的相关受体为5-HT1A、5-HT1B.5-HT2A/2C受体，因此，血浆PRL可能作为评估中枢5-HT水平的外周指标之一。2.2 中枢5-HT、5-HTR与Cor大多数研究认为中枢5-HT有促进Cor生成的作用。中枢5-HT释放后，传递至PoAH,释放促肾上腺皮质激素释放激素，再通过下丘脑室旁核(Paraventriculamucleusofthehypothalamus,PVH)的肽能神经元轴突到达腺垂体(adenohypophysis)释放肾上腺皮质激素(adrenalcortexhormones,ACTH),共同作用于HPA轴，进一步释放Cor11。HinSOn等16在1989年发现5-HT通过增加肾上腺的血液流动，可以直接促进糖皮质类激素的释放，并且这种刺激作用与5-HT水平正相关。HeiSIer等17通过检测小鼠HPA轴激活后在PVH中5-HTRmRNA的表达，发现5-HT2c受体表达水平最高。应用5-HT2C激动剂后，PVH-CRH神经元持续去极化激活HPA轴，而再应用5-HT2C拮抗剂后可阻断此效应，表明5-HT2C受体参与了PVH-CRH去极化激活HPA轴的过程。文献11,18-19表明，在大鼠实验中发现5-HTlAlB>5-HT2A/2C和5-HT3受体可引起ACTH释放，并通过HPA轴释放皮质酮。另外，Contesse等20发现5-HT可通过激活与腺昔酸环化酶(adenylylcyclase,ADCY)和Ca2+内流耦合的5-HT4受体来刺激COr分泌。上述实验均表明，中枢5-HT的反应性与HPA轴相关糖皮质类激素释放呈正相关，其中参与调节的受体主要包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A2C>5-HT4等受体，因此血浆Cor浓度同样可作为评估中枢5-HT水平的外周指标之一。2.3 中枢5-HT、PRL>Cor与VVS本课题组前期研究发现，中枢5-HT可能参与了VVS的发病过程21。我们对VVS患儿基础状态及晕厥、晕厥先兆时进行血小板5-HT测定，其水平与晕厥及晕厥先兆时较静息状态明显升高。有研究指出血小板5-HT与中枢5-HT在SERT重摄取、储存、代谢及释放机制具有相似性，血小板5-HT可作为测量中枢5-HT的外周指标之一22,但这个结论还存在分歧。Theodorakis等23研究发现，血浆PRL、Cor作为反映中枢5-HT的外周指标，在VVS发病中显著升高。选取36例VVS患者进行直立倾斜试验(head-uptilttest,HUTT),结果显示HUTT试验后患者血浆Cor、PRL水平较其基础状态显著增高，提示中枢5-HT反应性增高，表明中枢5-HT参与VVS发生。Theodorakis等24进一步对VVS患者及健康人通过静脉注射选择性5-HT再摄取抑制剂(Selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)氯米帕明，测定血中PRL和Cor水平来评价VVS患者中枢5-HT的反应性。结果显示注射氯米帕明后VVS患者PRL及Cor浓度较健康人显著升高，且VVS患者在注射氯米帕明后48h复查HUTT阳性率升高，提示VVS患者对SSRl类药物具有高反应性，进一步证明中枢5-HT参与了VVS的发生机制。3SSRI对VVS患者的治疗SSRI可有效地控制VVS发生，其作用机制可能是长期应用SSRl后，抑制突触前膜5-HT的再摄取，突触间隙5-HT水平的长期增高导致5-HT突触后膜受体分布密度下调，继而减轻了中枢5-HT的反应性，来防止晕厥发作24。Kadri等25对186例应用SSRI西儆普兰的VVS患者进行随访，对受试者进行随诊评分，结果显示VVS患者应用西酸普兰后，其晕厥症状及生活质量明显改善。FIeVari等26选取106例复发性VVS患者，对其进行焦虑评估（焦虑敏感指数问卷，ASI）,ASl阳性患者入组，分为氟西汀组（每日口服氟西汀1040mg）及安慰剂组，并随访1年，结果显示氟西汀组的疗效高于安慰剂组，表明SSRI类药物对难治性VVS患者疗效显著。4结语VVS目前发病机制尚不明确。中枢5-HT释放，与突触后膜5-HT1A.5-HT3R结合，减弱交感神经反射并增强迷走神经反射，引起心率和（或）血压下降，致使晕厥发作。中枢5-HT与5-HT1AR、5-HT1BR、5-HT2A/2CR结合，抑制PIF或刺激PRF促进PRL释放,或直接刺激VIP或间接刺激GABA神经元增加催产素水平来调节PRL释放；中枢5-HT与5-HT1AR、5-HT1BR、5-HT2A/2CR、5-HT4R结合，刺激促肾上腺素激素释放激素释放，通过PVH释放ACTH,再作用于HPA轴释放Cor。血浆PRL、Cor变化水平作为中枢5-HT反应性外周指标，与VVS的发病机制有一定的相关性。SSRI可有效减少VVS患者晕厥及晕厥先兆的发生且提高患者生活质量。中枢5-HT对儿童VVS患者中的研究甚少，有效测定中枢5-HT水平，从而准确评价中枢5-HT是否参与VVS的发生发展过程是未来的研究方向之一。血管迷走性晕厥知识点总结血管迷走性晕厥（Vasovagalsyncope,VVS）是神经介导性晕厥分类中的一种，又称血管抑制性晕厥、神经心源性晕厥、单纯性晕厥或GoWer晕厥等，约占所有晕厥的60%。血管迷走性晕厥在临床很常见，通常发生于健康人群中，好发于年轻女性，其发生机理是神经心脏反射和自主神经系统功能失调。国外研究发现：2070岁的人群均有发生，大多于中年发病（首次发作晕厥的年龄平均为52岁），平均有515次发作，一般持续210年以上。严重者可有一天发作数次。在晕厥发作时伴有严重心脏停搏的患者，是猝死发生的高危人群，这种情况又称为“恶性血管迷走性晕厥工发病机理在血管迷走性晕厥的患者，当由于外周化学或机械感受器受到刺激，冲动传入髓质的心血管调节中枢，引起神经血管反射，患者从交感神经兴奋突然转为抑制，而迷走神经过度激活时，传出纤维分别作用于血管和心脏，导致外周血管张力突然降低引起低血压，由于心脏起搏传导系统受抑制，引起窦性心律突然骤降，造成大脑缺血缺氧从而导致短暂的意识丧失、晕厥发生。临床表现2015年5月14日，美国心律学会（HRS）首发自主神经系统相关心律失常管理专家共识，其中对血管迷走性晕厥的定义为：直立站立30秒钟以上，或因情绪紧张、疼痛及应用某些药物而出现系列症状；特征性症状为出汗、发热、恶心、面色苍白；症状表现与低血压和心动过缓相关；发病后全身乏力。诊断方法病史和体格检查详细询问病史、体检（包括测量不同体位血压）、心电图等，据典型发作病史和查体，多数血管迷走性晕厥患者可获诊断。直立倾斜试验目前诊断VVS的最可靠和最常选用的方法。对频发晕厥、无明显诱因晕厥、无明显迷走前驱症状晕厥、引起严重身体损伤晕厥和极度焦虑晕厥患者应选择倾斜试验。当然，有其他原发病的要首选其他相应检查，比如严重的主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄、冠脉狭窄不宜应用此试验。试验前应停用P受体阻滞剂和受体激动剂,空腹4h以上。保持检查室内安静,光线、温度适宜,患者平卧于特制的检查床上至少IOmin（如行静脉插管至少20min）,然后将床面抬高约70。，患者头部向上，两脚置于踏板之上，保持此体位，基础直立倾斜持续时间随阳性反应随时停止，如果未出现阳性反应，应持续到最长时间45min（被动试验）。如被动试验呈阴性，也可静注异丙肾上腺素或舌下含服硝酸甘油行药物激发试验，观察时间为1520min.异丙肾上腺素的滴速由IugZmin开始，每5分钟增加IugZmin,至3gmin,使平均心率增加20%25%。硝酸甘油0.3mg或0.4mg舌下含服。注：试验期间应嘱患者保持安静，除报告症状外，尽量不讲话；避免腿部运动；动、静脉插管可能降低试验特异性。据直立倾斜试验的反应，血管迷走性晕厥可分为三型：心脏抑制型：以心率减慢为主而血压下降不显著；血管减压型：以血压下降为主而心率轻度减慢；混合型：以上两种机制同时存在。对于诊断不明、症状反复发作、难以干预的老年患者，通过置入式心电记录器可进行有效评估。治疗方法绝大多数VVS无需治疗，因其多见于身体健康的年轻人，一般难以接受起搏器的植入，且在发作前可能有前驱症状，医师治疗的重点应该是教育、安慰、解释及必要时辅以药物治疗，指导患者避免诱因及发作后的损伤，因此预后相对较好，只要有少数的严重患者需要接受药物或起搏器治疗。药物治疗血管迷走性晕厥一般首选药物治疗，但效果多不理想。l.受体阻滞剂受体阻滞剂用于治疗血管迷走性晕厥已经有很多年，可能作用机制是：降低左室机械感受器的敏感性；阻滞肾上腺素的作用（晕厥前机体出现特征性的血浆儿茶酚胺水平提高，儿茶酚胺释放可以矛盾性增加对心动过缓和低血压的敏感性，激活心脏机械感受器）。虽然受体阻滞剂在非对照研究中认为是有效的，但在对照研究中，与安慰剂比没有明显差异。受体阻滞剂可能对年龄大于42岁的一小部分病人有效。2 .氟氢可的松氟氢可的松是人工合成的盐皮质激素，可以促使水钠储留，增加有效循环血容量，增加外周血管受体的敏感性。在非对照研究中，氟氢可的松对减少血管迷走性晕厥的发生是有效的。一项随机的对照研究证实，氟氢可的松与阿替洛尔治疗血管迷走性晕厥的疗效相似。但在临床实际应用中，多数人不容易接受激素治疗，且有其他副作用，所以临床应用有限。3 .血管收缩药在美国，血管收缩药被允许用于治疗体位性血压，也能用于治疗反复的血管迷走性晕厥。甲氧胺福林是al受体激动剂，能收缩血管。Ward等随机双盲的交叉试验发现,接受甲氧胺福林(5mgd,分3次服)治疗的患者，与安慰剂组比,晕购发作频率减少，生活质量提高。在我国，甲氧胺福林因为难以买到，且血管收缩药物应用极少。4 .选择性5-羟色胺重吸收抑制剂因为5-羟色胺能调节自主神经系统的活性，因此，选择性5-羟色胺重吸收抑制剂可能会减少晕厥的反复发作。DiGiroIamO的随机对照研究认为帕罗西汀是有效的。但选择性5-羟色胺重吸收抑制剂如帕罗西汀(20mgd),依他普仑(IOmgd)可致恶心、腹泻、失眠、精神兴奋。5 .其他药物治疗还有一些药物如：东蔗若碱、丙毗胺、依那普利、茶碱、麻黄素等也认为有效,但还需进步证实。对于那些容易受情绪刺激诱发的患者，进行心理治疗可能有效。起搏器治疗近年来，具有频率骤降反应(RDR)和闭环刺激功能的双腔起搏器在VVS的防治中取得了一定的效果。对那些混合型及心脏抑制型的血管迷走性晕厥病例，起搏治疗可明显改善和防止晕厥的发生。血管迷走性晕厥的患者平时并不需要起搏支持，而是需要在迷走反射的关键时刻进行生理型起搏干预，最理想的起搏器是可感知到心率骤然降低，并在晕厥发生前以相对高的频率来起搏,从而提供足够的心输出量克服血管舒张的作用。在这里重点介绍一下闭环刺激功能的双腔起搏器。L频率骤降反应(RDR)：起搏器通过设定低限频率，预防突然出现的严重的缓慢型心律失常和心脏停搏。如果发生心率突然降低，通过起搏器的频率骤降反应功能能自动提供高频率起搏。这种干预通过增加血管迷走性晕厥初始时的心排血量，可预防血管迷走性晕厥的发作。2 .闭环刺激(CLS)：闭环刺激起搏器是利用闭环刺激原理，评估心肌阻抗从而评估心肌收缩力，根据阻抗和收缩力的变化调节起搏器频率。闭环刺激(CLS)与自主神经系统巧妙的结合:此类传感器的起搏器其起搏频率由天然的心血管参数控制，对精神和情绪压力可产生频率反应，不但适合于体力活动,而且对脑力劳动者以及情绪变化的神经变化也能及时反应调节起搏频率，参与自主神经的自动调节，达到人机合一，成为真正意义上的符合生理需要的频率应答起博器，满足人体生理需求。有研究发现，晕厥发生时心肌收缩力会发生显著增强。心脏舒缩运动能引起快速的阻抗变化，在心脏收缩期，阻抗显著增加，舒张期阻抗下降，而CLS的工作原理就是检测起搏电极的单极阻抗，从而识别心肌收缩力的变化，尽早识别晕厥的发生，使起搏治疗的时间窗提前，在晕厥发作前期CLS就已经开始干预了。CLS的优势：L在多数患者中，晕厥发作时血压下降往往早于心率下降，而具有频率骤降反应功能的传统起搏器只能在监测到心率的下降之后开始以高频率起搏，而这时晕厥可能已经发生；3 .闭环刺薪功能的双腔起搏器则能够在心动周期中利用传统电极导线测量室壁张力阻抗，从而获得心肌收缩力的变化来调整起搏频率。据此调节输出频率，它不但能在体力活动时增加心率，而且能感知情绪和智力活动的变化，进行生理性的频率应答调节。4 .晕厥发作前有交感神经张力升高，引起心肌收缩力的增大，导致起搏器检测到的阻抗升高，起搏频率随之上调。该起搏器的频率可在IOo-300次/分之间调整，而频率降低时可在13-37bpm之间调整。5 .当交感兴奋过后突然转为迷走神经兴奋引起心脏抑制时，自身窦性心率骤降而起搏频率不会马上下降至设置的低限频率，而是经过几分钟时间缓慢下降。因为在晕厥发作前起搏器已经开始工作，以较高的频率起搏，增加心输出量有效地对抗即将到来的心率及血压的快速下降，从而防止由此引起的脑供血不足导致晕厥发生。6 .有研究显示从开始直立倾斜试验至晕厥发生的平均时间需要14min,而双腔起搏器从试验开始4min之后就能够在晕厥发生前监测到心肌阻抗变化并快速反应使起搏心率升高。射频消融治疗近来的研究表明，对左房壁中存在着一些富含迷走神经丛的区域进行射频消融,可以明显地减少迷走反应导致的心动过缓及晕厥。但由于病例较少经验有限,缺乏循证医学的证据，临床还不能广泛推广应用。总结7管迷走性晕厥(VVS)在临床常见，好发于年轻健康女性，其发生机理是神经心脏反射和自主神经系统功能失调。大约三分之一的人在一生中会有发生。很少会威胁生命，也很少发生猝死，但频繁发作的晕厥将严重影响生活质量，而且往往会造成跌落受伤等意外。治疗首要是患者教育，安慰及生活指导，少数人需要药物干预甚至起搏器治疗，干预性治疗首选药物，但效果多不理想。多年来，具有频率骤降反应(RDR)和闭环刺激功能的双腔起搏器,在血管迷走性晕厥的防治中取得了较好的效果。比较适合于混合型及心脏抑制型的血管迷走性晕厥的病人,起搏治疗可明显改善和防止晕厥的发生。近来的研究表明，射频消融可以明显地减少迷走反应导致的心动过缓及晕厥。但缺乏循证医学的证据，仍需要大量的临床研究及实验。