(术中要点)腹腔镜右半结肠切除术 附(述评)脑胶质瘤临床诊断与治疗.docx

自1991年首次文献报道腹腔镜结肠切除术以来腹腔镜和腹腔镜辅助的结肠切除术已在世界各地逐渐得到应用推广。约5%10%的结肠切除是应用了腹腔镜技术，该术式具有创伤小、出血少、术后痛苦轻、进食早、住院时间短等优点。今天和各位同道分享腹腔镜右半结肠切除术的术中要点。01手术体位要点患者选择气管内插管全身麻醉，取改良膀胱截石位，头低足高位，手术床略往左倾使身体右侧抬高，以利右半结肠显露。监视器放于患者的右肩或右膝处，施术者和第一助手于患者左侧。在腹腔镜结肠手术的实际操作过程中，术者与助手的位置常因操作部位的改变以及施术者的操作习惯而不同。当处理肝曲和横结肠时，术者常需移至患者两腿之间。如使用机械臂扶镜，可固定于患者右边的手术台上。机械臂助手能提供稳定而清晰的视野图像，并能减少人工扶镜助手，挪出空间，使术者及助手更方便地用双手操作。02腹壁套管放置要点脐部为腹腔镜观察孔，操作孔应远离右结肠，以使操作器械在各个方向获得较大活动度；套管的数量取决于施术者的技能、习惯以及患者的胖瘦，通常需要45枚，一般来讲肥胖患者的手术操作难度大，套管数量往往要熠加。03组织离断要点显露、牵引、近端控制出血是结肠系膜及血管离断过程中的几个重要环节。探查腹腔，牵引盲肠，用超声止血刀或电刀游离回肠末端及右半结肠，切开腹膜，沿Toldt白线向头侧游离至肝曲，将已游离的盲肠和结肠向左牵拉，以利于在直视下将右结肠系膜从腹膜后结构中分离。在右骼血管外辨清右输尿管，识别和加以保护。然后将患者置于反截石位，右侧抬高，以利结肠肝曲和横结肠的游离。用BabeOCk钳牵引横结肠中部，在无血管区断离胃结肠韧带显露小网膜囊。沿无血管区游离横结肠至肝曲，离断肝结肠韧带，从十二指肠表面将要切除的肠襟提起、充分游离。辨认回盲部血管的位置，在该血管两侧各有一无血管区，沿无血管区切开腹膜，游离回盲部血管，用Babcock钳或右成角抓钳控制血管的近侧，用钛夹夹闭后切断，显露出右半结肠的局部血供，用钛夹或内镜切割缝合器断离右结肠动脉。取反截石体位，向头端及腹前壁方向牵引展开肠系膜，显露并进一步辨认中结肠动脉，在该血管两侧无血管区小心分离，血管近端用BabCoCk钳控制，然后用钛夹或内镜切割缝合器于其根部切断中结肠动脉。04吻合要点在横结肠右段和回肠末段距盲肠20cm处切断肠管，移除标本，行回结肠吻合。吻合方式施术者可据情况而定，包括：功能性端端（或侧侧）吻合；用环状吻合器进行的端侧吻合或手缝的端端吻合。回结肠吻合完毕后，再将吻合肠段回纳腹腔。实践中，可出现切除肠管的一端因为粘连或先前的某些疾病影响而不能到达皮肤切口表面的情况。此时就必须行腹腔内缝合或吻合器吻合。吻合同样可采用端端、端侧或侧侧技术，根据术者的经验和习惯而定。关于是否关闭系膜裂孔仍存在争议，但大多数外科医师都认为结肠切除后应关闭系膜裂孔。如系膜缺损，尤其是右半结肠切除后，可引起小肠襟嵌入形成内疝而引起肠管的嵌顿、绞窄、坏死、肠梗阻。系膜的缝合可在腹内进行，也可在腹外进行。中枢神经系统肿瘤的诊断与治疗是神经外科领域的皇冠，尤以脑胶质瘤相关知识体系最为庞大且更新最快，也最是需要基础研究成果的推动。因此，多学科诊疗模式（MDT）的必要性在脑胶质瘤的临床实践中得到了最好的诠释。从事脑胶质瘤临床诊断与治疗相关专业人员，包括神经外科、放射科、肿瘤化疗科、神经影像科、神经病理科、康复医学科等，如果仅从教科书或现有专业书籍中获得脑胶质瘤的流行病学、病因学、分子遗传学、病理学、影像诊断、外科处理、辅助治疗等方面的知识，无疑会落伍，甚至会在相关专业研讨会上不知他人所云。目前，脑胶质瘤的基础研究、临床诊断与治疗方法以及治疗试验纷纭众多，本文拟梳理脑胶质瘤病理学与分子病理学、诊断与治疗指南和（或）规范、临床试验体系等关键问题。一、脑胶质瘤的整合诊断自1846年VirChOW提出胶质瘤的概念至今,对胶质瘤的认识已有170余年历史。1926年，Bailey和Cushing依据Cohnheim的胚胎残留学说尝试对神经上皮肿瘤进行分类。1949年，Kernohan和Mabon首次提出了脑胶质瘤的病理分级(I-IV级)。1979年,ZUIch教授主持出版了第一版WHO中枢神经系统肿瘤分类，至2007年共出版4版。在对胶质瘤病理学认识的漫长历史进程中，组织学形态一直作为肿瘤分类的基础，但也显示出诊断重复性差和预后预测不精确的缺点。2016年，WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版首次在组织学诊断基础上附加分子病理学特征，尝试对星形细胞和少突胶质细胞起源肿瘤进行整合诊断。IDH突变、1p19q共缺失、TP53突变、ATRX突变、TERT启动子突变、H3K27M突变等关键分子信息作为组织学诊断基础上附加的分子病理学特征逐步为临床医师所熟悉。为了便于在WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版制定之前可以进行充分讨论，中枢神经系统肿瘤分子信息与分类实践联盟非WHO官方组织(cIMPACT-NOW)应需成立，迄今对弥漫性胶质瘤的整合诊断模式共进行了4次重要更新，为2020年预计发布的WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版进行铺垫。2019年10月，该项工作的重要参与者Brat教授到访天津医科大学总医院进行学术交流，笔者结合自身的临床经验和理解，对WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版可能出现的部分变化进行解读。1.弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型诊断时需满足4项条件：肿瘤呈弥漫性生长、位于中线部位、呈现胶质瘤的组织学改变.存在H3K27M突变。对于不完全符合上述4项条件的患者，即使存在H3K27M突变，也不能归于这一类型。位于中线部位的局限性肿瘤（如毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤）或位于非中线部位的胶质瘤（例如节细胞胶质瘤）,即使具备H3K27M突变的分子病理学特征，也不能诊断为这一类型。弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型属WHOIV级，但是组织学形态表现为显著的不均一性，而且影像学也可能无高级别肿瘤的典型强化征象。2 .IDH突变型弥漫性胶质瘤若免疫组织化学染色显示胞核ATRX表达缺失和（或）TP53呈广泛强阳性，则无需1p19q染色体检测即可诊断为弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型（WHOII级）或间变性星形细胞瘤，IDH突变型（WHOHI级）。表明共同具备IDH突变、ATRX突变、TP53突变等分子病理学特征即可充分诊断IDH突变型较低级别弥漫性星形细胞瘤。3 .弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHOIV级临床实践中存在影像学和组织学均诊断为较低级别弥漫性星形细胞瘤(WHOII级或In级)，但肿瘤生物学行为和临床结局却相当于胶质母细胞瘤的情况。目前认为，此类肿瘤具备以下分子病理学特征：IDH野生型、EGFR扩增和(或)第7号染色体获得和第10号染色体缺失(+7/-10用1(或)TERT启动子突变，推荐诊断为：弥漫性星形细胞瘤IDH野生型，具有胶质母细胞瘤分子特征(WHOIV级)。该诊断提示临床医师应重视此类患者的治疗和预后。4 .IDH野生型/H3野生型儿童弥漫性胶质瘤根据分子病理学特征可以分为弥漫性胶质瘤伴MYB改变(MYBalteration);弥漫性胶质瘤伴MYBL1改变(MYBL1alteration);弥漫性胶质瘤伴FGFR1TKD重复(FGFR1TKD-duplicated);弥漫性胶质瘤伴FGFR1突变(FGFR1-mutant);弥漫性胶质瘤伴BRAFV600E突变(BRAFV600E-mutant);弥漫性胶质瘤伴MAPK信号通路其他分子改变(OtherMAPKpathwayalteration)o诊断上述肿瘤分型需排除CDKN2A/B纯合性缺失，并结合组织学特征。临床需强调的是，儿童弥漫性胶质瘤并非成人的缩小版，不能直接套用成人的治疗方案。上述肿瘤分型各具不同的临床特征，为针对儿童弥漫性胶质瘤制定精准的治疗方案提供了线索。5 .少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤诊断时应具备IDH突变和1p/19q共缺失这两项分子病理学特征。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版保留了''少突星形细胞瘤的诊断,这是由于确实存在共同具有星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤组织学特征的肿瘤，这种组织学形态甚至可以在同一张组织切片上呈现。现已证实，即使组织学表现为混合性胶质瘤特征，但分子病理学特征并不混合，因此，从分子诊断角度，少突-星形细胞瘤这种混合性胶质瘤是不存在的。6 .低级别胶质瘤的高危因素预测对于弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，临床常面临一个问题：预测在相对短的时间内复发和进展为高级别肿瘤的高危因素是什么？为此，美国国立综合癌症网(NCCN)指南曾归纳出八点意见：(1)星形细胞瘤。(2)年龄40岁。(3) KPS评分<70分。(4)肿瘤直径6cm0(5)肿瘤越过中线。（6）术前存在神经功能障碍。（7）1p19q无共缺失。（8）IDH12无突变。近年来，简化为年龄40岁、肿瘤次全切除这两项重要因素，有时还需考虑肿瘤大小、神经功能障碍.IDH突变。然而，即使是IDH突变型低级别胶质瘤在出现恶性转化危险方面仍有不同，但一直缺乏可靠的分子生物学标志物。研究显示,对于IDH突变型星形细胞瘤（WHOII级或III级），具备CDKN2A/B杂合性缺失、CDK4扩增和第14号染色体缺失等分子病理学特征的患者生存期明显缩短（23.3个月对94.5个月，P<0.001）,提示上述因素为预后不良的高危因素。二、脑胶质瘤临床诊断与治疗指南和（或）规范脑胶质瘤临床诊断与治疗指南制定的活跃期开始于胶质母细胞瘤Stupp方案为临床所接受并实施。自2005年以来，全球多个国家或地区（包括美国、英国、澳大利亚、加拿大、中国等10余个国家或地区）首次颁布了脑胶质瘤诊断与治疗指南，这些指南的制定主要依托活跃的学术组织或专注胶质瘤领域的专家群体。在指南的制定过程中贡献较大的学术组织主要包括欧洲神经肿瘤学协会（EANO）、欧洲临床肿瘤学会（ESMO）、NCCNx美国神经外科联盟（AANS）/神经外科医师大会（CNS）等，指南系列颁布且更新较快。其中,NCCN指南中关于中枢神经系统肿瘤的诊断与治疗部分，每年更新2-3次，获得全球临床医师的普遍认可和遵循。2009年的中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识（简化版）是我国首个脑胶质瘤诊断与治疗共识，在复旦大学附属华山医院周良辅院士的领导下，主要依托中华医学会神经外科学分会神经肿瘤学组。该共识基于2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版中胶质瘤分级分类标准，首次在胶质母细胞瘤的治疗中强烈推荐放射治疗联合替莫嘤胺同步化疗以及替莫嘤胺序贯化疗方案。2011年，依然在周良辅院士的领导下，该共识启动更新，增强循证医学证据，更名为中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南（2012）。该指南主要增加了毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNT）、节细胞瘤和节细胞胶质瘤等疾病。由于髓母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤（PNET）从组织学分类角度并不属于胶质瘤,但是作为高级别神经上皮肿瘤，其诊断与治疗亟待规范，故也包括在更新的指南中。最新版的中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）发表于2016年，在手术处理中，更新了功能定位和神经功能保护技术，在分子诊断方面呼应了整合诊断的分子学标志物制定了更为清晰的多学科诊疗模式,并强调“以患者为中心”的诊断与治疗理念。面对脑胶质瘤是人类难治性肿瘤这一现实，越来越多的医学专业开始关注并参与到脑胶质瘤的诊断与治疗中来，在临床交流中相长共进。脑胶质瘤手术在多模态影像学技术的应用、皮质及皮质下功能定位、术中唤醒等方面对神经外科医师提出了更高的专业要求；放射治疗方面，不仅在专科医院出现神经肿瘤放疗科医师，而且在综合性医院也出现了专业方向明确的从事放射治疗的医师；有些医院甚至还配备了专业的神经肿瘤化疗医师；康复医学参与脑胶质瘤患者的神经功能康复。在脑胶质瘤诊断与治疗成为较活跃的临床医学领域这一背景下，催生出由不同专业学术团体和（或）专家群体制定的具有专业特色的脑胶质瘤诊断与治疗指南或共识：中国脑胶质瘤协作组（CGCG）编写的唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术指南2014版和2018版、成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗指南、中国脑胶质瘤分子诊疗指南、"CGCGclinicalpracticeguidelinesforthemanagementofadultdiffusegliomas",中华医学会神经外科学分会神经肿瘤学组编写的脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识，中华医学会放射肿瘤治疗学分会编写的胶质瘤放疗中国专家共识（2017），中国医师协会脑胶质瘤专业委员会编写的中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识、胶质瘤多学科诊治（MDT）中国专家共识。最新的指南是中国医师协会脑胶质瘤专业委员会和中国抗癫痫协会共同制定的CliniCalpracticeguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultdiffuseglioma-relatedepilepsy如果说上述指南或共识仅是针对脑胶质瘤诊断与治疗的专业建议，并非法规意义上的质量标准及医疗规范，而国家卫生健康委员会主持制定并颁布的脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)则是以国家行政命令形式要求各地各级卫生健康委员会遵照执行的。作为2018年12月在国家卫生健康委员会官方网站公布的18项肿瘤诊断与治疗规范之一，该项规范主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的高、低级别胶质瘤的诊断与治疗，分为概述、影像学诊断、神经病理学与分子病理学诊断、治疗、多学科诊疗模式共五部分内容，该规范必将对提高我国脑胶质瘤的诊断与治疗能力和规范化程度、配合抗肿瘤药物供应保障，以及调整相关政策、保障医疗质量与安全、推进诊断与治疗新技术的应用发挥重要的作用。归纳起来，我国脑胶质瘤诊断与治疗指南或规范制定过程中的里程碑事件包括：(1)周良辅院士主导的中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南的发布及3版更新。(2)以首都医科大学附属北京天坛医院江涛教授为首的中国脑胶质瘤协作组首次在英文期刊发表的CGCGclinicalpracticeguidelinesforthemanagementofadultdiffusegliomas”,将中国指南推向世界。（3）国家卫生健康委员会首次将脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）纳入国家肿瘤诊断与治疗规范系列。（4）中国医师协会脑胶质瘤专业委员会和中国抗癫痫协会合作制定的"Clinicalpracticeguidelinesfordiagnosisandtreatmentofdiffuseglioma-relatedepilepsy”,成为全球首个胶质瘤相关癫的诊断与治疗指南。尽管成绩卓著，但是必须冷静地看到我们在指南或规范制定中存在的不足和下一步努力方向，诸如，指南所采纳的来自我国的循证医学研究存在证据级别偏低、数量偏少的问题；具有原创意义的临床研究较少；疗效评价标准基本是舶来标准，有为指南而指南的苗头或指导性不强。三、临床试验创新体系恶性脑胶质瘤特别是胶质母细胞瘤，在未来相当长的时间内仍需标准治疗方案，即手术最大程度切除.放射治疗联合替莫理胺同步化疗.替莫理胺序贯化疗和（或）肿瘤治疗电场（TTF）。这是由于继贝伐单抗之后，迄今尚无通过新诊断的或复发的胶质母细胞瘤In期临床试验的新型靶向药物、免疫检查点抑制剂或其他抗肿瘤免疫疗法。究其原因，主要是缺乏良好的动物模型、血-脑屏障的阻碍、缺乏简单直接的治疗靶点、参与的信号转导通路过多、空间和时间的异质性、肿瘤干细胞抵抗、复杂的肿瘤微环境（TME）等。目前，胶质母细胞瘤的临床试验均为标准临床试验，试验组仅接受1种治疗干预，试验方案一旦实施不再修改，试验结果的得出一般需2-7年。与其他系统或器官恶性肿瘤相比，恶性脑胶质瘤特别是胶质母细胞瘤发病率较低，肿瘤组织学形态和分子病理学特征具有不均一性，极其缺乏新型治疗方法，而现有的临床试验效能较低，因此亟待创新性临床试验体系的支撑。2015年，全球脑胶质母细胞瘤适应性临床创新试验体系（GBMAGILE）的设想被提出，150余人参与其中，主要包括临床医师、科研人员、生物统计学家、影像学家、病理学家、政府和企业领导者、患者利益倡导者等，美国癌症研究基金会（NFCR）主席巴素娟女士和受到各国国家癌症研究基金会资助的科学家是重要推动力量。2019年6月，在多年合作的基础上,全球适应性研究联盟（GCAR）正式发起GBMAGILEoGBMAGILE是针对胶质母细胞瘤进行的无缝推理设计的II期/IH期临床试验体系，是一个双阶段、多臂试验平台，评价治疗方法对患者生存的影响，并在评价完成后脱离试验。在试验的筛选阶段（第一阶段），首先基于临床亚型与分子亚型采用适应性随机化分组，评价多种治疗方法（包括联合治疗）以确定每个有希望的治疗方法的适应证；然后这些有希望的治疗方法被筛选进入验证阶段（第二阶段），在小队列患者中进行固定随机对照试验，以确定其疗效和适应证。GBMAGlLE加速了参与者接受先进治疗方法的进程，而广泛定义的合格标准也能从更多患者中获得信息。无缝推理设计意味着高效的治疗方法在试验过程中能够进展迅速、快速注册、监管审查并进行常规临床护理。不符合验证阶段（第二阶段）标准的有希望的治疗方法在退出试验时，可以通过试验获得的大量数据重新完善生物学标志物的假设，并在试验外再作出其去留的决定。GBMAGILE与标准的临床试验具有很大不同。除外共同点:具有共同的创新点，如可增加和减少实验臂、在生物学标志物确定的亚组中进行自适应性随机化、在同一试验方案中处理多个假设；GBMAGILE的独特创新之处在于，可由筛选阶段（第一阶段）无缝过渡到验证阶段（第二阶段），以支持注册。作为同时具有广度和创新性的人群来源的试验设计，GBMAGlLE将创建一个识别胶质母细胞瘤的有效治疗方法和生物学标志物学习环境，对新诊断的和复发的胶质母细胞瘤患者的临床表现和分子病理学特征进行汇总并纳入统计模型中，有助于整合原本不相关的知识，从而得出何种治疗方案对哪一类患者有效，由此可将成功的试验结果应用于下一例患者。如此可以减少药物研发时间并大幅度降低成本，即使是没有进入验证阶段（第二阶段）的试验，也可能产生有价值的数据以完善生物学标志物的假设，并为GBMAGILE以外的试验提供更好的决策。而且对新诊断的和复发的胶质母细胞瘤患者全覆盖、持续存在的试验平台结构，可以确保更多患者的参与。GBMAGlLE让临床医师有更多的机会认识这种致死性肿瘤的发生机制并提供更好的治疗选择，试验平台所孕育的合作与创新环境为其他罕见病的新型治疗方法的开发树立了典范。2019-2020年度，GBMAGILE将首先在美国和澳大利亚启动，随后将在中国以及其他国家开展，以便能够快速招募到大量的胶质母细胞瘤患者。GBMAGILE的中国合作单位包括首都医科大学附属北京天坛医院、解放军总医院、北京协和医院、复旦大学附属华山医院、四川大学华西医院、天津医科大学总医院、陆军军医大学唐都医院、中山大学肿瘤防治中心。GBMAGILE合作平台对于我国精准医疗战略的发展是十分有利的契机，进而提高我国在国际新药临床研发标准制定方面的话语权，进一步强化以科技创新驱动的医药产业的发展。恶性脑胶质瘤的基础研究，无论是脑功能层面，还是肿瘤发生发展和生物学行为方面，均应以提高我们对恶性脑胶质瘤的认识、推动诊断与治疗的进步为目的。我国有许多临床和基础科学工作者正在积极从事这方面的研究工作，但客观而论，高水平及突破性成果不多。我们真诚地倡导我国脑胶质瘤研究能够以真实价值的原创性成果和医学转化为导向，在基础研究和临床诊断与治疗两个层面积于度步、蓄势超越，使我国的脑胶质瘤事业屹立于世界巅峰。