钙离子拮抗剂.doc

钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂    钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。它带来了心血管治疗的一场革命现以广泛应用于高血压、冠心病、心率失常、脑血管病的治疗。目前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有中要地位。近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）；在中国和日本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂。    但是，钙拮抗剂也是争论最大的一类药物。关于钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是chd的死亡率，以及是否增加肿瘤出血的危险，分歧很大。美国fda也警告使用短效硝苯地平有危险。为此，who/ish专门成立了特别问题专家小组（ad hoc sub-committee）对钙拮抗剂的安全性进行评估。评估得出的结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对chd、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道。而且据中国老年收缩期高血压临床试验，在我国高血压的主要并发症是卒中，而不是心肌梗死，故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于患者，对合并chd者，则宜选用长效制剂。5.1    分类    钙拮抗剂包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点选择性都各异的药物。降压治疗最好使用长效钙拮抗剂如：氨氯地平、拉西地平、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片、维拉帕米缓释片等。而应避免使用短效钙拮抗剂。    根据国际药理学联合会的分类，选择性的作用于型钙通道的钙拮抗剂，多数结合部位在分子结构的1亚单位。因此可根据1单位上不同的结合位点分为三个亚类：    i类，二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平、氨氯地平、拉西地平、非洛地平、依拉地平等地平类药物。二氢吡啶类用以治疗心血管病，主要是高血压、冠心病、心绞痛等。    ib类，硫苯罩类，ib类类以硫罩类为代表，其药理作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛。ic类，苯烷胺类，如维拉帕米、加洛帕米、噻帕米。ic类以维拉帕米为代表，主要用于室上性心动过速，亦可有效治疗心绞痛、高血压、及肥厚性心肌病。ib及ic类亦合称非二氢吡啶类。新一代钙拮抗剂有少数新的苯烷胺类或苯噻氮唑类制剂，如gallopemil等。新的钙拮抗剂大多属于二氢吡啶类，近20年出现了大量二氢吡啶类新药，其中氨氯地平、非洛地平、依拉地平具有作用时间长，对外周血管作用明显的优点。氨氯地平是对血管高度选择性的钙拮抗剂，为缓释剂型，其治疗剂量对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有。它吸收慢，生效慢，作用时间长，血浆半衰期为35-50小时。其特点：作用时间长，每天一次用药即可；极少出现快速血管扩张的反射性心动过快；耐受性好；生物利用度高，剂量间血浓度峰值波动少，血压波动少。主要用于治疗高血压和慢性稳定型心绞痛。可与受体阻滞剂及/或利尿剂合用。对心力衰竭病人能降低血浆去甲肾上腺素水平，可用于心力衰竭的治疗。1999年比利时报道应用氨氯地平5，每日一次，治疗轻中度高血压6周。停药3天并未发现有血压的显著升高。因此表明，氨氯地平的作用持续时间远大于24。  控释硝苯地平：为硝苯地平的控释剂型，口服利用度为55%-65%，服用2小时后血浆浓度升高，6小最大血药浓度。其特点：口服降压可维持24小时，每日一次用药即可；起效快，降压平稳，较小血压波动；不容易引起反射性心动过速，长期用药不增加血浆去甲肾上腺素水平；可明显改善高血压患者的生活质量。主要用于治疗高血压和心绞痛。长期用药可以显著抑制动脉粥样硬化进程，减少新生粥样硬化病灶的出现。math大型临床试验已证实了控释硝苯地平的良好疗效和副作用少且轻微。非洛地平:也是对血管有高度选择性的钙拮抗剂，对冠脉、脑血管以及外周血管均有扩张作用作用强度与氨氯地平相似。缓释剂型可每天服用一次，主要用于治疗轻、中度高血压亦可用于重症高血压病。其效果已在高血压理想治疗国际性研究hot试验中被证实。拉西地平：具有高度血管选择性的二氢吡啶类钙拮抗剂，特点是高脂溶性，能透过细胞膜内脂质，再缓慢释放至周围的受体群，缓慢扩张血管，温和降压，无心肌抑制作用。对冠脉扩张作用强于周围血管，对敏感大鼠及病人有血管的保护作用。有轻微反射性心动过速的作用。尼卡地平：对冠脉及外周血管都有较强的扩张作用，可使冠脉血流增加44%，对心脏抑制作用较弱。适于治疗高血压合并冠心病。口服每日三次，静脉制剂可用于术后高血压，在应用数分钟之内即可起效。有轻微血管扩张作用。尼索地平：血管选择性比硝苯地平强100倍，扩张血管作用强4-16倍，对心脏及传导西无作用，对冠脉的扩张作用比外周更强。且增加侧肢循环。可有效治疗慢性稳定型心绞痛及高血压。对击昏或冬眠的心肌有保护作用。副作用轻微，与其他二氢吡啶类相似。依拉地平：其血管选择性为二氢吡啶类钙拮抗剂中对钙通道结合部位亲和力最强。对钙通道亲和力强弱顺序依次为：依拉地平、尼索地平、尼伐地平。降压用药每日2.5-5mg，反射性心动过速等副作用与其他二氢吡啶类相似，但程度较轻。fish试验证实：依拉地平和利尿剂、阻滞剂、钙拮抗剂同样有效，每日5mg的用量时，不良反应总发生率与安慰剂无异。对脂类代谢无不良影响。尼伐地平:该药与受体结合牢固，血浆半衰期与药物半衰期之间差距大，在血药浓度降得很低时，钙通道阻滞作用仍继续，每日一次，作用持续可达24小时。尼莫地平：对冠脉比对外周血管作用小，亲脂性比硝苯地平大，穿过血脑屏障选择作用强，是唯一用于脑血管痉挛、保护脑细胞。副作用同其他二氢吡啶类药物类似。新药米贝地尔，被证实对t通道的作用是对l通道作用的30-100倍，具有更高度的血管选择性，可扩张冠脉缓解心绞痛，且可减慢心率（无反射性心动过速），无负性肌力作用，副作用小。特别适用于高血压合并冠心病及心力衰竭病人。同时此药因可以抑制蛋白激酶c（pkc）阻断了细胞增殖信号，故可强烈抑制平滑肌细胞增殖和血管重塑。并且可阻断去甲肾上腺素及内皮素的缩血管作用。但此药在逆转左室肥厚及保护肾功能方面稍逊于依那普利（acei类）。非二氢吡啶类钙拮抗剂也有缓释制剂，如缓释维拉帕米、缓释地尔硫罩，对术中高血压效果较好。总之，钙离子拮抗剂中的长效剂型在降压方面优点非常显著，副作用较少，在临床应用日益增多。目前针对长效钙离子拮抗剂的研究非常活跃，但因其应用时间尚短，对于长期应用的副作用的研究不多，其在临床应用的进一步发展还有待于在个方面的深入系统研究。根据目前的研究结果，人们对长效钙离子拮抗剂充满信心。5.2    作用机制    高血压病人细胞膜对ca2+透性增高，膜电位敏感性钙通道和受体敏感性钙通道大量开放，细胞内钙离子浓度升高，最终导致血管平滑肌功能异常是血压升高的主要原因。钙离子拮抗剂的降压作用就是通过阻滞钙通道影响ca2+内流和细胞内ca2+移动从而影响心肌和平滑肌细胞兴奋收缩耦联，使心肌收缩性降低，外周血管扩张，阻力降低来实现的。钙离子拮抗剂尽管结构上有显著差异，但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异l型钙通道水平选择性阻滞ca2+内流和阻滞细胞内ca2+移动而产生其药理作用及治疗效应。  （1）对血管作用：以二氢吡啶类最明显。二氢吡啶类（以硝苯地平为代表）主要作用是舒张血管平滑肌（特别是周围血管及冠状动脉）使外周阻力下降，降压作用明显（硝苯地平类药物在开始治疗时有利尿作用，但是以后主要是通过减低外周血管阻力产生降压效应）。ib类以地尔硫罩为代表，也具有一定的降血压作用。新的第二代钙离子拮抗剂有高度血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧支循环。对脑、肾、肠系膜及肢体血管也有舒张作用，对静脉作用小，一般不增加静脉容量，还有保护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。不同拮抗剂在降压及降低血管外周阻力的同时对区域性血流的影响有车仪，对冠脉均有扩张作用，可缓解心绞痛；对肾脏可入球小动脉增加肾血流，且有排钠利尿作用；对脑血流，亲脂性的二氢吡啶类药物如尼群地平、尼卡地平在未产生明显降压作用时可改善脑血流。  （2）对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫罩和维拉帕米最为明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用，对缺血心肌有保护及心肌肥厚作用。ic类维拉帕米虽然也是血管扩张剂，但对房室传导、心率及心脏收缩力有抑制作用。ib类类以硫罩类为代表，其药理作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛。二氢吡啶类对于用药前心肌功能正常的患者，并未发现有负性肌力作用。如氨氯地平的治疗剂量对心肌收缩力及房室传导作用极危或没有。不同拮抗剂在降低血管外周围阻力的同时，对心率及心博出量的影响不同。三种钙拮抗剂，尤其是二氢吡啶类，可通过负性调节作用，轻度升高血浆儿茶酚胺水平，并可升高血浆肾素活性。二氢吡啶类对心脏无明显作用，但可因周围血管扩张使交感神经反射性激活出现心动过速。尤其是二氢吡啶类短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋作用最明显，长效制剂则较轻。非二氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。  2000年日本报道了地尔硫罩缓释剂对原发性高血压患者心率影响的研究，试验中13名患者被分为安慰剂组和地尔硫罩缓释剂组（100-200mg，每天一次）治疗4周，结果地尔硫罩缓释剂组显著降低了24h平均血压（11.6±3.6/5.7±1.8mmhg）和心率（5.0±1.1次/min）。  （3）对血流动力学作用：因所用药物不同而有差异，通常动脉压的降低得益鱼小动脉舒张，外周阻力下降。药物扩张血管系统的作用取决于治疗前血管床的阻力，通常用药前血压越高，则降压幅度越大。  （4）其他作用：还有舒张非血管平滑肌，抑制血小板聚集作用。二氢吡啶类药物至少在刚开始用药时还有轻度的利尿作用，使患者从中受益。    法国2000年对比了尼群地平和氢氯噻嗪对血流变和动脉顺应影响的研究中发现：血黏度在尼群地平组降低在氢氯噻嗪组升高，红细胞变形能力仅在尼群地平组提高。二组的动脉直径和顺应性无明显差别，试验表明钙离子拮抗剂可改善血流变参数。    2000年日本报道的实验中，15名轻中度原发性高血压患者随机分至贝尼地平组和群多普利组治疗12周，13名血压正常患者组和nox和cgmp                                      水平（nox和cgmp是no的稳定代谢物）明显低于血压正常者组。但经过治疗贝尼地平组可使降低的nox和cgmp水平正常化，改善内皮功能 ，增加no释放。    目前，人们发现在细胞膜表面存在通过介导胞浆游离钙升高而起作用的钙动员受体，钙离子拮抗剂可与此受体结合而降低胞浆游离钙，提高钙离子拮抗剂的降压机制除了钙通道阻滞以外，还可能与细胞膜钙泵活性下降使胞浆内钙离子浓度增高有关。    高血压病发生制剂复杂，神经末梢分泌的激素与旁分泌因子也有重要作用。其中血浆神经肽y(npy)的升高与神经降压素(nt)的降低在高血压发病中是导致动脉痉挛，促血管平滑肌肥厚，从而引起外周阻力增加的重要原因之一。此外，内皮功能障碍致et的升高与no下降的这种失横在高血压的发生发展中起重要作用，由此引起的血压升高又反过来加重内皮损伤，形成恶性循环。另有研究表明血浆内皮素（nt）可最终激活型电压依赖钙通道和磷酸脂酶c系统，从而促进肌浆释放储存钙，进而促进血管收缩。目前已证实了et通过促原癌基因表达而致心肌细胞增殖肥大，并促进血管紧素释放增多参与左室肥厚形成。降钙素基因相关肽(cgrp)则有所下降，它与的消长平衡与高血压维持和靶器官损害有关。应用钙离子拮抗剂因阻断内流而降低et与npy从而起到降压和保护靶器官的作用。 5.3    特点  这类药物的突出优点是：降压过程不减少心脑肾等重要器官的血流量；对血糖、血脂等代谢无不良影响副作用小，服药顺从性好。5.3.1  对于左室肥厚  基于尼群低平和依拉地平等的研究表明：钙离子拮抗剂可以在不减少左腔内径的基础上减少室壁厚度，结果减轻饿左室肥厚，其机制尚不清。  1999年意大利包了一项以非洛地平5mg和10mg加氯噻酮25mg每日服药一次，对于老年单纯收缩期高血压的左室质量的作用的研究。进行了2年的治疗后，平均收缩压显著下降（p<0.0001），左室质量指数也显著下降（p<0.001）。研究表明，非洛地平5和10，每日一次可降低老年单纯期高血压患者的血压并使左室肥厚得到逆转。针对非洛地平缓释片、硝苯地平逆转心肌细胞肥厚的试验证实了它们能逆转左室肥厚，针对尼群地批的逆转高血压患者左室肥厚的109个研究的荟萃分析研究表明其可防止与逆转左室肥厚。    我国钙离子拮抗剂与acei对高血压靶器官的影响的研究也认为尼群地平可逆转左室肥厚尤其是使室间隔和左室后壁厚度下降，并可显著改善心室舒张功能。    1999年瑞士一项小型试验研究了氯沙坦和氨氯地平对于轻中度高血压患者的左室肥厚的作用，分为氯沙坦50mg组或氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg组和和氨氯地平50mg组。治疗16周发现两组血压均明显下降，氯沙坦组左室质量及左室质量指数从治疗前的311±101/288g与163±55/150g/m2减少到252±25/255g与133±22/128g/m2（左室质量及左室质量指数的p值分别为p=0.003和p=0.01），在氨氯地平组左室质量及左室质量指数从治疗前的259±47/243g与136±25/131g/m2减少到240±42/234g与126±24/123g/ m2 .5.3.2    对于动脉粥样硬化  钙可能是引起动脉粥样硬化损伤的关键因素。经midas研究试验证实尼群地平、依拉地平等钙离子拮抗剂不仅可以降压，而且可阻止动脉粥样硬化的发展。其机制可能是阻滞ca2+ 内流，同时还对脂类代谢有不利的影响（可减低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇），并可影响血小板凝集和纤维蛋白原的活性。5.3.3    对于冠心病、心肌梗死    研究表明钙拮抗剂（非二氢吡啶类）也有心梗后的保护作用。因此在一些欧洲国家，当受体阻滞剂是禁忌时，选用维拉帕米不仅可以降压，还有减少再梗死发生的作用。有霸道认为，如果无肺淤血，地尔硫罩也可用于梗死后的患者。但二氢吡啶类用于梗死后患者应谨慎。老年高血压病人经钙拮抗剂长期治疗能明显降低心血管并发症的发生率和死亡率，其作用大小似乎与利尿剂或受体阻滞剂相似。syst-chINA的结果表明使用钙拮抗剂的冠心病发病率和死亡率低于安慰剂组。    1999年报道的syst-eur研究为证实积极抗高血压治疗能否减少老年单纯收缩期高血压的心血管并发症，对2398名患者进行试验，应用尼群地平，必要时加用依那普利和氢氯噻嗪，安慰剂组共2297人。研究表明，积极治疗减少总中风事件（主要是重点事件）42%（p=0.003）, 减少心脏重点事件26%（P=0.03），减少总的心血观重点事件31%（ p=0.001)。心血管死亡轻微降低(-27%;P=0.07)，但对总的死亡率无明显影响(-14%:P=0.02).降压治疗对于总死亡率和心血管死亡率的益处随着年龄的增长和进入时单纯收缩期高血压的升高而降低。而且受性别和进入时有无心血管并发症的影响。进一步的研究表明，应用尼群地平进行接替治疗可改善老年单纯收缩期高血压病人的预后。  1998年（syst-chINA）开始研究是否积极治疗可减少单纯收缩期高血压的中风和心血管并发症的发病率。1253名患者服用尼群地平10-40，必要时加用卡托普利12.5-50.0或氢氯噻嗪12.5-50.0，或一起加用两种药。1141名服用安慰剂的患者作对照。两年后，两组收缩压差9.1，舒张压差3.2，积极治疗组减少中风率38%（p=0.01），减少 各种原因的死亡率39%（p=0.003），减少心血管死亡率39%（p=0.03），减少中风死亡率58%（p=0.02），减少所有致命和非致命心血管重点事件37%（p=0.004）。证明了降压治疗可防止中国老年单纯收缩期高血压的中锋和心血管并发症。治疗中国老年单纯期收缩期高血压1000名患者，5年可减少死亡55人，减少中风39人，减少59件主要的心血管重点事件。  国外有报道用维拉帕米、地尔硫罩降低了病人发生心肌梗死的危险性。  最近的报道如2000年报道的挪威和瑞典的的研究在10881名高血压患者参加试验中对比了地尔硫罩和利尿剂、受体阻滞剂或二者合用对于心血管病发病率和死亡率的影响。结果主要终点事件的发生率在地尔硫罩组和利尿剂、受体阻滞剂组分别是每1000人16.6和16.2/年，中风发生率分别为每1000人6.4和7.9/年，心梗发生率分别为每1000人7.4和6.3/年。证明地尔硫罩和利尿剂、受体阻滞剂或二者合用降压同样有效，且能防止主要的中风、心梗和心血管疾病死亡率。    美国2000年报道的一项回顾性研究，评价了钙拮抗剂维拉帕米和地尔硫罩对于急性q非波心梗而无心衰患者的作用。817名患者中钙拮抗剂组的死亡率比对照组低42%（7.2%比12.4%，p=0.01.）。随访中发生死亡的年龄大于对照组（62比58岁，p=0.001）。钙拮抗剂组的心血管事件再发生率比安慰剂组低（15.2%比21.9%，p=0.006）钙拮抗剂维拉帕米和地尔硫罩对于急性非q波心梗而无心衰患者可减少长期死亡率和再梗死率。    但也有报道短效硝苯地平治疗可使病人发生心肌梗死的危险性增高。    钙拮抗剂作为抗高血压和心绞痛药物的一类，总的看来能否减少复发性冠心事件尚未明确。5.3.4    对于心功能不全    二氢吡啶类对心肌收缩力和房室传导功能影响很小。基于尼群地平和依拉地平等的研究表明：钙离子拮抗剂对新功能无不良影响。也有针对非洛地平缓释片的研究表明：长期应用不会增加心衰病人死亡率。但大量钙拮抗剂的实验未能提供对心力衰竭病人有益的证据。如必须继续使用二氢吡啶类药物可选用长效钙拮抗剂如氨氯地平或非洛地平。5.3.5    对于脑血管病  现有我国的成都高血压干预试验协作组高血压干预试验（CNIT）、上海硝苯地平老年试验（stone）、中国老年收缩期高血压临床试验（syst-china）和国际协作的欧洲收缩期高血压试验（syst-eur）、高血压最佳治疗试验（hot）等临床研究证明钙拮抗剂对老年收缩期高血压患者有预防中风的收益。老年高血压患者经钙拮抗剂长期治疗能明显降低脑血管并发症的发病率和死亡率，其作用大小似乎与利尿剂或阻滞剂相似。5.3.6    对于血脂代谢    钙离子拮抗剂对脂类代谢不仅无不利影响法，而且还可升高高密度脂蛋白，甚至可降低胆固醇水平，有利于脂代谢。    针对非洛地平、硝苯地平控释片、氨氯地平的研究证实他们对于血脂无显著影响。针对尼群地平的研究则表明其具有改善血脂代谢，增加高密度脂蛋白的作用。  美国1999年报道了降压治疗对于血脂和脂蛋白的长期影响的研究结果，应用地尔硫罩治疗1年后，患者无明显血脂和脂蛋白不利的改变，可安全使用。5.3.7  对于糖代谢、糖尿病、胰岛素抵抗    钙离子拮抗剂对糖尿病患者的胰岛细胞功能可产生微小的影响，对糖尿病患者的血糖、糖耐量和胰岛素反应基本无影响。但目前大量资料显示ccb对于控制血糖代谢有促进作用。长效ccb可显著改善病人的胰岛素敏感性。其机制：ccb抑制了钙的跨膜内流，影响了钙依赖性的胰岛素分泌过程，从而降低了胰岛素敏感性；ccb扩张血管平滑肌，增加骨骼肌血流，使胰岛素受体前水平对胰岛素敏感性增加，改善了周围组织对血糖的利用。从而增加了胰岛素的敏感性。长效ccb改善周围组织对血糖的利用的作用大于抑制钙的跨膜内流作用，故净效应是增加胰岛素的敏感性。针对尼群地平的研究表明其可轻度改善胰岛素抵抗。但是短效ccb作用相反，这是由于其迅速释放后使交感神经反射性兴奋，大量儿茶酚胺释放，从而抑制了胰岛素在骨骼肌的作用，并且抑制了胰岛素释放造成。偶有一些小的试验报道，维拉帕米、地尔硫罩及硝苯地平在剂量较大时使糖耐量下降的患者血糖升高，但缺乏充分的依据。  中国高血压防治指南将钙离子拮抗剂列为高血压合并糖尿病患者的两类首选降压药之一。5.3.8    对于肾功能  钙离子拮抗剂无引起肾功能损害的证据。还可通过减少肾小球代偿性增生而保护肾脏。  大量研究证实伴有肾脏损害或蛋白尿的患者使用acei类降压药对于蛋白尿的减少及延缓肾脏病变的进展有利。但在硝苯地平控释片与依那普利缓释片进行比较的研究证实：硝苯地平控释片可明显降低尿蛋白指数。机制：可能因血压下降，同时血管扩张，肾血流增加，抑制钙内流，减少自由基的形成：抑制肾系膜增殖和肾单位减少后的代偿性增生，保护肾脏。对于非洛地平的研究也证实其有保护肾功能的作用。我国应用氨氯地平和培哚普利联合治疗高血压患者肾功能影响的试验证实氨氯地平可降低24h尿蛋白定量及雪、尿2-mg；而bun、内生肌酐清除率及血肌酐无明显变化。我国另一个以尼群地平进行的研究证实用药后血肌酐与尿素氮变化不明显。5.3.9    对于代谢及电解质  许多大型临床试验研究均证实钙离子拮抗剂对电解质无影响或无不利影响。钙离子拮抗剂对血钾、血尿酸也无影响，但严重高血压患者大剂量应用硝苯地平可发生低血钾，长期应用可增加肾排钠。    针对硝苯地平控释片的研究表明钙离子拮抗剂有减低血尿酸的作用。5.3.10  对于凝血机制和血液流变学    钙离子拮抗剂有抑制血小板聚集的作用。    许多研究关于ccb对纤溶的影响报道不一致。针对依那普利（acei）和尼群地平（长效）进行的实验证实：依那普利（acei）可改善纤溶损害，而尼群地平（长效ccb）则使纤溶损害进一步恶化。后者发生的原因是因血压下降致肾灌注下降，使得肾素活性升高，血管紧张素产物增加，最终使得pai-1分泌增加。而pai-1活性增加是原发性高血压纤溶受损的原因之一。    法国2000年一项在轻中度高血压患者中对比尼群地平和氢氯噻嗪对血流变和动脉顺应影响的研究中发现：血黏度在尼群地平组降低在氢氯噻嗪组升高，红细胞变形能力仅在尼群地平组提高。二组的动脉直径和顺应性无明显差别，试验表明钙离子拮抗剂可改善血流变参数。5.3.11  对于生活质量    基于钙离子拮抗剂的大量临床观察显示：钙离子拮抗剂对于睡眠、记忆力和工作表现等生活质量的提高有益。    （syst-eur）trial还证实钙离子拮抗剂可预防老年性痴呆的发生，经尼群地平治疗2年以上，特发性痴呆的发生率下降50%。    瑞典一项钙拮抗剂和转换酶抑制剂联合应用的大型临床研究表明：依拉地平和卡托普利联用后明显改善了睡眠、记忆、对不良事件的适应能力和减少了抑郁得分，即明显改善了生活质量。日本2000年报道的(nics-eh)研究表明尼卡地平比三氯噻嗪的耐受性稍好，二药的生活质量得分和用药前后的改变程度无显著性差异。三氯噻嗪组的一般症状、睡眠、性功能得分低于尼卡地平组(p<0.05),而认知能力高于尼卡地平组。但总体来看二药对生活质量的影响基本一致。5.4    疗效钙拮抗剂和受体阻滞剂相比，降压效果很好。虽然现在尚缺乏拮抗剂治疗高血压的长期随访研究结果，但钙拮抗剂对于原发性高血压的收缩压和舒张压均有作用，治疗重度高血压已取得良好降压疗效，尤其对老年高血压病人特别有效。单用此药即能满意地控制血压水平，治疗在60%-80%。通常在服药1-2周内生效。试验证明以钙拮抗剂为住进行长期治疗，根据情况加利尿剂、acei或受体阻滞剂可达到最佳控制血压。基于不同族的研究表明，钙拮抗剂在黑种人和非黑种人的降压疗效相同。在英国的大规模的试验人单剂降压治疗试验中，治疗黑种人高血压，地尔硫罩缓释剂型疗效最好，在老年白种人高血压中则排列第二位。近年来对于长效制剂的研究非常活跃。现有这些制剂，每日仅服用一次，即可在24h小时内发挥降压作用。特别是国外试验证实非洛地平缓释片比其他药物疗效更好，耐受性更佳。我国以波依定治疗老年原发性高血压的疗效观察显示其降压总有效率达92.1%。我国以硝苯地平控释片能更明显地降低24h收缩压、舒张压、夜间血压（p均<0.005），同时更能降低血压负荷值（p<0.01）。（syst-eur）研究在1997年2月完成后，知情同意的3506名患者中93%符合标准者进入了syst-eur第二阶段的研究，仍以尼群地平（10-40mg/d）为基础降压，为达到降压目标，除用尼群地平外可加用依那普利（5-20mg/d）和氢氯噻嗪（12.5-25mg/d）。在试验进行到目前为止最后一次随访表明：随机安慰剂组和积极治疗组的收缩/舒张压分别平均降低4.6/1.6mmhg和13.2/5.2mmhg，试验开始阶段两组达到目标血压的比例分别是25.4%和50.6%，最后一次随访此比例变为55.9%和63.1%。其红45.9%的患者是以尼群地平单剂治疗，29.3%合用他药哦。在2001年末将对血压控制情况和有关癌症和胃肠出血等进行监察。5.5    用量  降压时应优先选择使用长效制剂：非洛地平5-10mg，每日1次；硝苯地平控释片30mg, 每日1次；氨氯地平5-10mg, 每日1次；拉西地平4-8mg, 每日1次；维拉帕米缓释片120-240mg, 每日1次。    一般情况下也可使用硝苯地平或尼群地平普通片10mg，但慎用硝苯地平速效胶囊（加拿大给基于不同剂量的研究证实只有硝苯地平速效胶囊属于短效剂型，而普通片剂实际上属于中效剂型）。    德国小剂量尼群地平治疗轻度高血压的试验表明：尼群地平10，每日1次对轻度高血压仍有效，且副作用发生率低。    1999年德国报道应用氨氯地平（5mg，每日1次，持续用药10周）和氨氯地平（5mg，每日1次，用药2周后如舒张压大于90mmhg，增加剂量至10，每日1次，再用药8周），结果后一组中40%患者增加了剂量。用药6周时两组血压下降平稳，但疗效无显著性差异，试验结束时两组有效率均为84%。研究发现治疗早期（6周内）增加剂量并无优势，故治疗时应用氨氯地平5mg，每日一次，用药满6周后，再考虑加量。    1999年比利时报道应用氨氯地平5mg，每日一次，治疗轻中度高血压6周，停药3天并未并未发现有血压的显著升高。因此，氨氯地平的作用持续时间远大于24h。5.6    适应症 钙拮抗剂可用于各种程度高血压，适用于多类型的高血压病人尤其在老年人高血压或合并稳定型心绞痛、周围血管疾病（如雷挪诺现象）及室上性心动过速。也适用于收缩期高血压、体力活动较多、维持代谢状态、高血压合并糖耐量减低或高血压合并肾脏损害。在黑种人长效钙离子拮抗剂和利尿剂一起被推荐为单纯收缩期高血压的首选药物。    可能的适应症：妊娠期高血压（仍有争议），但也有许多人将妊娠列为禁忌症。    硝苯地平是治疗重度高血压最为有效的药物之一，其长效制剂越来越多哦哦地用于治疗轻中度高血压。非二氢吡啶类也越来越多地作为一线药物使用，特别是对合并有心绞痛的患者。5.7    副作用   二氢吡啶类最常见的副作用是因血管扩张引起头痛、脸面潮红及心悸（心跳反射性加快）和踝部水肿。同时因药物对肾小管作用，有抗钠利尿作用，尽管是强力血管扩张剂但无液体潴留。踝部水肿并非液体潴留而是局部微循环的效应。这类药物的轻度利尿作用使患者长期受益。  ic类以维拉帕米为代表，主要副作用为头痛、脸面潮红，但较二氢吡啶类少见。另外，常引起便秘，这是由于钙内流被阻滞，使肠道平滑肌高度松弛的结果。虽然对于高纤维素饮食的患者，服用维拉帕米可预防腹泻，但对于大多数老年人来说，引起便秘是其一大缺陷。房室传导阻滞、心脏停搏及负性肌力作用，亦为其可能的副作用，特别对房室传导障碍及心力衰竭病人使用时应谨慎。    试验证明钙拮抗剂的多数副作用发生率在10%以下，仅少数需停药。1991年(TOmh)研究认为：氨氯地平5mg/d是物种药物中副作用最小、最易耐受的降压药之一。    who/ish专门成立了特别问题专家小组，对钙拮抗剂的安全性进胸评估，结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对chd、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。钙拮抗剂引起肠胃出血、癌症和自杀的发生率增加也没有充分证据。但短效制剂硝苯地平（每日大于30mg时）引起心肌梗死率增加应引起临床上的注意。5.8  禁忌症    妊娠、心脏传导阻滞、心力衰竭、严重主动脉狭窄患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂（维拉帕米或地尔硫罩，故二药应避免或小心使用）。    不稳定性心绞痛和记性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂且二氢吡啶类不宜用于心率失常。    ic类以维拉帕米为代表，不宜用于产前、新生儿。    维拉帕米不宜与受体阻滞剂合用。5.9        联合用药   钙拮抗剂与acei联用效果很好，不会产生受体阻滞剂引起的血流动力学改变或利尿剂带来的代谢问题。与acei联用时，acei联用时，acei可对抗强大的血管扩张药钙拮抗剂引起的负性调节作用，而且许多研究认为二者合用比任意一种单用能更有效地减少高血压伴早期肾损害患者的尿蛋白。无论从收缩压或舒张压的平均降低情况来看联合钙拮抗剂和acei较单剂治疗有效。钙拮抗剂与利尿剂合用是否有益，取决于钙拮抗剂的种类。钙拮抗剂（非二氢吡啶类）与利尿剂联用效果较好，但对于二氢吡啶类则正相反。钙拮抗剂与受体阻滞剂联用有很多研究，非常安全，其中二氢吡啶类更是如此。二氢吡啶类即使在高钠摄入的情况下也有效，且有内在的利尿作用。如果没有持续的高钠摄入，二氢吡啶类联用受体阻滞剂比联用利尿剂更有效。瑞士19991年报道了钙离子拮抗剂/受体阻滞剂与和安慰剂比较的研究结果。946名患者随机分至非洛地平/美托洛尔组每天（5mg/50mg）、依那普利组（10mg/d）或安慰剂组。必要时剂量可加倍。12周后3个组的血压控制率分别是：72%、49%、30%；3组增加剂量的分别有：38%、61%和63%；不良反应发生率分别为：54.5%、51.7%和47.4%；研究表明非洛地平/美托洛尔联合剂型降压效果优于单用依那普利，而且耐受性良好。1999年法国报道的245名轻中度原发高血压患者中进行的非洛地平/美托洛尔组（每天5mg/5mg），每天一次）和氨氯地平（5mg，每天一次）的比较研究。治疗6周，两组均可平缓持续的降低24小时血压，因此不改变昼夜节律。非洛地平/美托洛尔组和氨氯地平组分别降压14.4/9.5mmhg和8.9/5.5mmhg，平均舒张压的谷峰（t/p）比值为：54%和50%，平均舒张压t/p的比值为74%和35%，非洛地平/美托洛尔组的心率和血压在24小时和清晨都是明显降低的。两组的耐受性均良好。非洛地平/美托洛尔组的血管扩张的副作用稍多于氨氯地平组，但有更明显的降低血压和心率的作用，其效力/耐受性与单剂氨氯地平相似或略好。    以钙拮抗剂为住进行长期治疗，加利尿剂、acei或受体阻滞剂可达到最佳控制血压，并可降低心脏、血管并发症和死亡率。其中与acei联用，显效率可达80%以上。      瑞典一项钙拮抗剂和转换酶抑制剂联合应用的大型临床研究表明：依拉地平和卡托普利联用后可使90%的轻中度高血压患者的血压达到正常水平。并且明显改善了睡眠、记忆、对不良事件的适应能力和减少了抑郁得分，即明显改善了生活质量。证明了钙拮抗剂和转换酶抑制剂是十分有效的组合降压治疗，“药”有所思 循证医学带给钙离子拮抗剂临床运用的启示降压治疗，“药”有所思 循证医学带给钙离子拮抗剂临床运用的启示 日期:2007-5-16 不管时代的潮流和社会的风尚怎样，人总可以凭着自己高贵的品质，超脱时代和社会，走自己正确的道路。                      爱因斯坦高血压治疗史上周期性的小风波能对各类降压药物的临床运用产生不同程度上的震撼，却也体现了人们在降压治疗过程中勇于质疑和严谨求实的科学态度。第一场风波，一份病例对照的试验研究显示利血平能增加乳腺癌发生的危险性，第二场风波， MRFIT试验分析提示利尿剂降压不能获益，反而有害，第三场风波， 1995年，质疑短效钙拮抗剂增加心肌梗死甚至死亡的危险但是，随着各类长效钙拮抗剂的问世，以其为主体的大型临床试验和荟萃分析如火如荼的展开，钙通道阻滞剂（CCB）牢牢地确立了其在降压治疗中的地位。然而，在CCB的使用占有绝对优势的今日，我们是否也应当保持清醒的意识，客观地认清药物的特性，以求为高血压患者谋求更大的临床获益？临床地位的奠定，循证提供凭据蜂拥而起的大型临床试验和荟萃分析，证实长效CCB具有可靠的降压疗效和安全性，基于这些证据，其降压地位迅速得到各国高血压指南，如中国高血压指南、JNC7、欧洲高血压指南等的认同。CCB类药物迅速广泛用于老年性高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并心绞痛等疾病的临床治疗中，取得的疗效也是令人瞩目。预防脑卒中，CCB首屈一指脑卒中是高血压最常见最严重的后果，流行病学的资料证实，中国等亚洲国家高血压的并发症主要是脑卒中。为此，中国高血压指南中明确指出，心血管病防治的重点是脑卒中。作好脑卒中的一级预防，心血管医生责无旁贷。对于脑卒中的防治，各类降压药尤以长效CCB效果最突出，证据最为充分。与受体阻滞剂/利尿剂的比较：ASCOT-BPLA研究结果提示，在预防高血压脑卒中事件方面，以CCB氨氯地平为基础的降压方案较以受体阻滞剂为基础的降压方案带来更为明显获益：使致死性或非致死性卒中的发生减少23%（327 vs. 422，危险比 HR=0.77，P=0.0003）（图1）。ASCOT研究也提示，氨氯地平在高血压脑卒中一级预防中的优势与其降压能力相关。氨氯地平为基础的治疗组治疗前后血压平均降低了 27.5/17.7 mm Hg，比阿替洛尔组平均多降了2.7/1.9 mm Hg。降低幅度明显超过以往多数降压试验中的其他降压药物的相应水平。与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的比较：极具说服力的BPLTC荟萃分析证实，在减少卒中事件方面，CCB具有明显优势，与ACE抑制剂相比  较，CCB使卒中的危险性下降了12%，有显著意义。该结果与2006年最新发表的ALLHAT研究亚组研究结果一致。ALLHAT结果证实预防脑卒中事件的发生，CCB氨氯地平显著优于ACE抑制剂赖诺普利，氨氯地平使卒中危险降低23%（P=0.003）（图2）。渥太华心脏病学会大学的Frans Leenen博士评论这一差异时强调，血压的细微差异都有可能显著影响卒中事件的发生，氨氯地平与赖诺普利降压水平的不同是两组患者卒中事件发生率不同的主要原因。如在黑人降压治疗中，氨氯地平组平均血压要低于赖诺普利组，随访2年的平均血压差为4.3/1.8 mm Hg，随访4年的平均血压差为2.4/1.1 mm Hg。与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的比较：尽管LIFE研究显示ARB类药物  氯沙坦可以较受体阻滞剂阿替洛尔更有效降低脑卒中，但CCB与ARB相比在脑卒中的预防治中也具有一定优势。VALUE研究是目前ARB最大的高血压研究，是为了验证一种假说，即在血压控制水平相同的情况下，缬沙坦较氨氯地平能更有效地降低高血压伴心血管病高危险因素患者心血管事件发生率和心源性死亡率。但VALUE未能获得预期的有利于ARB的优势设计结果，在脑卒中终点事件上，氨氯地平较ARB可降低卒中危险15%（HR=1.15 95% CI 0.981.35，P=0.08）（图3）。氨氯地平在控制血压上较缬沙坦具有优势，尤其是清晨血压。2007年2月在Journal of Hypertension 杂志上刚刚发表的VALUE动态血压亚组研究给出了答案。659例患者参与了该亚组研