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（企业诊断方法）体外诊断试剂相关知识体外诊断试剂相关知识1、体外诊断试剂的定义：体外诊断试剂注册管理办法（试行）所称体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等。国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂不属于本办法的管理范围（依据2002年9月实施的药品管理法实施条例第39条及1989年1月实施的放射性药品管理办法放射性药品定义）。 国家法定血源筛查试剂有： 1、ABO血型定型试剂； 2、乙肝表面抗原酶联免疫诊断试剂（HbsAg ELA）； 3、丙肝病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HCV ELA）； 4、爱滋病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HIV ELA）； 5、梅毒诊断试剂（RPR及USR） 依据卫生部文件关于对用于供血员血样检测的体外免疫诊断试剂实行报批国家检定的通知（卫药发1994第10号）和关于抗A、抗B血型定型试剂定点生产问题的通知（卫药发1995第26号）2、体外诊断试剂注册的概念体外诊断试剂注册，是指药品监督管理部门依照法定程序，根据注册申请人的申请，对由注册申请人针对拟上市销售产品的安全性、有效性、质量可控性所进行的研究及其结果实施的系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。3、体外诊断试剂分类注册管理规定和质量体系考核主管部门 国家对体外诊断试剂实行分类注册管理: 境内第一类体外诊断试剂由设区的市级药品监督管理机构审查，批准后发给医疗器械注册证书。 境内第二类体外诊断试剂由省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查，批准后发给医疗器械注册证书。 境内第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书。 境外体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书。 台湾、香港、澳门地区体外诊断试剂的注册，参照境外医疗器械办理。 质量体系考核主管部门:体外诊断试剂注册管理办法（试行）规定，省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内申报的体外诊断试剂产品的研制情况及生产条件的核查，对生产企业质量管理体系进行考核，并对上市后的产品实施监督管理。4、体外诊断试剂注册申请人的概念体外诊断试剂注册申请人（以下简称“申请人”），是指提出体外诊断试剂注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有注册证书的生产企业。 内申请人是指在中国境内合法登记的生产企业。 境外申请人是指在中国境外合法登记的生产企业。5、第三类体外诊断试剂产品范围1与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂； 2与血型、组织配型相关的试剂；3与人类基因检测相关的试剂；4与遗传性疾病相关的试剂；5与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；6与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;7与肿瘤标志物检测相关的试剂;8与变态反应（过敏原）相关的试剂。6、第二类体外诊断试剂产品范围除已明确为第三类、第一类的产品，其他为第二类产品，主要包括： 1用于蛋白质检测的试剂； 2用于糖类检测的试剂； 3用于激素检测的试剂； 4.用于酶类检测的试剂； 5用于酯类检测的试剂； 6用于维生素检测的试剂； 7用于无机离子检测的试剂； 8用于药物及药物代谢物检测的试剂； 9用于自身抗体检测的试剂； 10用于微生物鉴别或药敏试验的试剂； 11用于其他生理、生化或免疫功能指标检测的试剂。7、第一类体外诊断试剂产品范围 1微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）； 2样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。8、应按三类产品注册管理的二类产品范围体外诊断试剂注册管理办法（试行）第十三条规定，第二类产品中的某些产品，例如蛋白质、糖类、激素、酶类等的检测，如果用于肿瘤的诊断、辅助诊断、治疗过程的监测，或用于遗传性疾病的诊断、辅助诊断等，则按第三类产品注册管理。 另外，在药物及药物代谢物检测的试剂中，如果该药物属于麻醉药品、精神药品或医疗用毒性药品范围，则按第三类产品注册管理。9、不需要注册的体外诊断试剂范围根据体外诊断试剂注册管理办法（试行）第十四条和第十五条的规定，下列体外诊断试剂使用前不需要进行注册: 1、校准品、质控品等体外诊断试剂产品，如果不单独销售，则不需要单独申请注册；如果单独销售，则需要单独申请注册，其类别与其同时在临床使用的体外诊断试剂产品的类别相同。对于多项校准品、质控品，其类别与同时使用的高类别体外诊断试剂产品相同。 2、仅用于研究、不用于临床诊断的产品不需要申请注册，但其说明书及包装标签上必须注明“仅供研究、不用于临床诊断”的字样。 3、未经任何修饰，其自身并无诊断功能，须经过标记或者优化后才能成为体外诊断试剂组成部分的特殊物质，亦无需申请注册。该类物质单独上市销售时，应说明其来源、组成成分、效价或者活性单位等，同时注明“仅供研究、不用于临床诊断”的字样。10、体外诊断试剂命名原则体外诊断试剂的产品名称一般可由三部分组成：第一部分：被测物质的名称。第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂盒、质控品等。第三部分：方法或原理，如酶联免疫方法、胶体金方法等，本部分应当在括号中列出。如果被测物组分较多或特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或其他替代名称。11、体外诊断试剂临床试验概念体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行比较研究在内的临床验证）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。12、体外诊断试剂临床试验用样品要求临床试验用样品应当在符合体外诊断试剂生产实施细则要求的车间制备，生产过程应当严格执行体外诊断试剂生产实施细则的要求13、体外诊断试剂临床试验机构及人员要求1诊断试剂的临床研究单位应为从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等活动的法人单位。而且进行研究的产品应该在其所从事的专业范围以内。2、临床试验机构应当具有与研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有研究数据和资料的真实性。3、参加临床试验的机构及人员应当了解临床试验者的责任和义务，及时、准确、真实地做好临床试验记录。4、第三类体外诊断试剂产品申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类产品申请人应当选定不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。5、对于特殊使用目的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展临床研究。6、注册申请人应根据产品特点及其临床使用目的，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位。7、在临床研究开始前，注册申请人应与临床研究工作人员进行临床研究的预试验，以便对临床研究工作人员进行培训，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。8在临床研究全过程中，注册申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证研究方法科学、合理。14、体外诊断试剂临床试验病例数要求体外诊断试剂注册管理办法（试行）规定，体外诊断试剂临床试验病例数应当根据临床试验目的、统计学要求，并参照相关技术指导原则确定。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，并详细说明理由。药品监督管理部门技术审评机构对注册申报资料进行全面的技术审评后予以确定，需要补充临床试验的，以补充资料的方式通知申请人。 体外诊断试剂临床研究技术指导原则对于临床研究样本量的要求如下：1、注册申请人（简称申请人）或/临床研究者应根据产品临床使用目的，与该产品相关疾病的临床发生率确定临床研究的样本量。在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。2、一般要求 （1）第三类产品：临床研究的总样本数至少为1000例。 （2）第二类产品：临床研究的总样本数至少为200例。 （3）第一类产品：一般情况下不需进行临床研究。3、特殊要求 （1）国家法定用于血源筛查的项目，及预期用途为血源筛查的诊断试剂：临床研究总样本数至少为10000例。 （2）采用体外核酸扩增（PCR）方法、用于病原体检测的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。 （3）与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。 （4）采用放射性核素标记的体外诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。 （5）新诊断试剂产品（未在国内批准注册的产品、被测物相同但分析敏感度指标不在国家已批准注册产品范围内，且具有新的临床诊断意义的产品），其临床研究样本量要求同第三类产品。 4、罕见病、特殊病种及特殊情况可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。15、体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核的概念体外诊断试剂生产企业应当建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行。生产企业质量管理体系考核是指药品监督管理部门对生产企业质量管理体系的建立情况、基本运行情况等进行全面考核的过程。 申请第二类、第三类产品注册和重新注册前，申请人应当通过药品监督管理部门的质量管理体系考核。对于首次注册申请，质量管理体系考核还包括对申请注册产品研制情况的现场核查。申请第一类产品注册的，质量管理体系由申请人自行组织核查。16、体外诊断试剂产品标准的概念体外诊断试剂产品标准，是指为保证体外诊断试剂产品质量所制定的标准物质、质量指标以及生产工艺等方面的技术要求，包括国家标准、行业标准和注册产品标准。17、体外诊断试剂标准物质体外诊断试剂标准物质，是指供体外诊断试剂试验用，且具有确定特性量值，用于评价测定方法的物质，包括标准品、参考品。18、体外诊断试剂注册检测概念体外诊断试剂注册检测是指国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构（以下简称“检测机构”）对申请人提交的产品标准根据有关研究数据、国内外同类产品的标准和国家有关要求，针对其所设定的项目、指标，所采用的标准品或参考品的科学性、合理性等内容提出意见，并对送检样品进行检测，出具检测报告。 申请体外诊断试剂首次注册，第一类产品一般不需要进行注册检测；第二类、第三类产品应当进行注册检测；第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检测。 境内生产企业的注册检测用样品由药品监督管理部门在对生产企业的质量管理体系考核合格后现场抽取。境外生产企业的注册检测用样品由申请人自行抽取。19、体外诊断试剂注册申请概念体外诊断试剂注册申请，是指申请人对其生产的未在中国境内上市销售的体外诊断试剂所提出的注册申请，即首次注册申请。 根据体外诊断试剂的分类原则，境内申请人拟申请第三类和第二类产品注册的，在完成产品研制、临床试验、注册检测并通过质量管理体系考核后，向相应的药品监督管理部门提出申请，并按照体外诊断试剂注册管理办法（试行）附件1的要求提交注册申报资料。20、体外诊断试剂重新注册概念体外诊断试剂重新注册，是指对产品注册证书有效期届满后继续生产、销售该产品所实施的审批过程。 申请人应当在产品注册证书有效期届满6个月前，根据体外诊断试剂注册管理办法（试行）第五条规定向相应的药品监督管理部门提出重新注册申请，并按照该办法附件3的相应要求提交申报资料。 申请人提出重新注册申请并同时提出变更申请事项的，应当予以说明，并按照重新注册申请及变更申请的规定提交申报资料。21、体外诊断试剂临床研究金标准的概念 金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法，也称标准诊断方法。临床上常用的金标准有组织病理学检查（活检、尸检）、手术发现、影像诊断（CT、核磁共振、彩色B超）、病原体的分离培养以及长期随访所得的结论。金标准一般是特异性诊断方法，可以正确区分“有病”和“无病”。