ACI商业计划书0510.doc

HIACI 商业计划书 一、ACI自体软骨细胞移植 ACI 是Autologous Chondrocyte Implantation 的缩写意为“自体软骨细胞移植”是利用组织工程科技手段进行软骨细胞移植的技术。 关节软骨主要是由少量的软骨细胞和细胞外基质组成的无血管组织软骨损伤后自我修复能力很弱当关节软骨缺损超过一定面积2cm2、大于4mm 的全层软骨缺损通常不能自行修复持续发展会导致骨关节炎给病人带来很大痛苦。关节软骨的修复问题是目前骨科医生面临的一大挑战自体软骨细胞移植是近年来出现的一种新的治疗手段1987 年瑞典医学家Peterson 等首次对兔子实施自体软骨细胞移植术成功1994 年自体软骨细胞移植ACI首次应用于临床。ACI 是目前全世界最新、最好的治疗关节软骨缺损的技术。 二、ACI 项目背景 膝关节与软骨损伤及市场分析 膝关节是人体最大且构造最复杂损伤机会亦较多的关节。膝关节主要由三块骨骼四条主要韧带群和两种不同的软骨构成。 骨骼 膝关节由股骨下端、胫骨上端和髌骨构成。其中股骨是大腿骨胫骨是最大的小腿骨与腓骨形成关节连接髌骨也被称作膝盖骨是位于膝关节前部的小骨头。股骨的下端有两个“U”型结构也被称作股骨内外侧髁与胫骨平台胫骨上端相互接触。 韧带 膝关节内的韧带像坚韧的绳索一样连接关节内的骨骼同时保持关节的灵活性。膝关节内有四条主要的韧带分别是位于关节外部的内外侧副韧带和位于关节内部的前、后交叉韧带还有其他小韧带把髌骨固定在关节内的合适位置。 软骨 膝关节内有两种主要的软骨分别是关节软骨和半月板。 关节软骨 关节软骨是在关节内覆盖骨与骨之间相符接触区域的一种光滑、坚韧和有弹力的一种物质。在膝关节内关节软骨覆盖在股骨下端、胫骨上段和髌骨的下面。膝关节软骨可以在膝关节弯曲、伸直和扭转时使骨骼之间互相滑动自如充当“冲击缓冲器”的作用。膝交叉韧带前、后交叉韧带和内、外侧半月板是膝关节腔内的辅助结构。 半月板软骨 在股骨和胫骨之间还有两块“C”型的结构被称作半月板这种结构也是由纤维软骨构成充当“缓冲垫”的作用。半月板有分别位于中间和侧面两种为膝关节的稳定和灵活提供帮助。 软骨损伤 完好的关节软骨是骨关节行使正常功能的基础光滑而富有弹性的软骨能够使关节能够轻松自如的运动。可是人类运动、受到外伤乃至日常活动都可能导致关节软骨损伤加速关节面的磨损。 关节软骨损伤同时往往伴随膝关节其它部位受伤比如前交叉韧带或半月板。同样半月板软骨损伤也可以在每天的日常活动中发生或者是来源于运动损伤。这种软骨损伤一旦发生就会造成关节疼痛和肿胀膝关节时不时地被“锁住”和僵直半月板的撕裂会使体重分配失衡一段时间后导致退行性关节病变。病人关节不适和疼痛感往往与关节软骨损伤的面积大小有关与小面积损伤相比大面积的软骨损伤病人就会更疼痛活动就更受限严重影响生活质量。 关节软骨如此易受损伤的原因主要是关节软骨本身极其脆弱、自身修复能力低下软骨组织没有血液供应营养主要来源于周围关节滑液的滋润一旦出现病损或者缺损如果不经治疗长期慢性刺激下就将逐步恶化发生进一步退行性病变最终导致运动功能障碍出现更严重情况关节炎。导致骨关节炎的主要原因就是关节软骨的损伤及炎症。 市场分析 有资料显示全球目前约有 4 亿人患有各种骨关节疾病中国骨关节炎患者占1/3超过1 亿人。资料也表明目前全球每年进行的人工关节置换手术约180200 万例在西方发达国家人工关节的置换率为千分之一即1000 人中就有1 人置换过人工关节我国由于思维观念、经济因素和医疗条件所限人工关节置换的比率和绝对值都比较低。 我国每年人工关节置换手术适应症在 300 万例左右但是实际手术数却相差甚远每年大约完成关节置换手术8 万例左右其中4 万例是膝关节置换手术这其中又有约2 万例膝关节置换术是可以在早期通过ACI自体软骨细胞移植治疗关节软骨得以避免关节置换术。 近几年进行关节置换手术人数的增长率很高基本以每年10 个百分点增长我们认为随着国民经济的发展、人们观念的进步和医疗体制的改革我国进行人工关节置换人数的增长速度会越来越快有关部门估计未来我国关节置换例数会以约1520/年的比例递增这样我们按照其中50的膝关节置换病人、其中50需要软骨修复治疗术计算3 年后相关病人每年可以达到3.5 万例5 年后达到5 万例以每例治疗费用5 万计算行业直接产值约为15 亿25 亿因此可见国内关节软骨修复治疗ACI的市场潜力非常大。 国内细胞移植治疗现状与卫生部对细胞移植治疗的意见 国内干细胞治疗可谓百花齐放以北科生物为首的生物公司们在全国近百家医院开展有关神经干细胞、间充质干细胞、造血干细胞和胚胎干细胞等移植治疗神经系统疾病、糖尿病、肝病、心脏病等几年来已经开展了几万例手术同样CIK 细胞移植治疗肿瘤也已经在全国百余家医院纷纷开展2002 年由“中国医药生物技术协会中国抗癌协会”组织四十几家医学院校和研究所共同制定了“CIK 治疗常规”但是目前行业内还没有出现CIK 细胞治疗肿瘤的行业领军企业及医院。 针对国内细胞移植治疗的现状2009 年3 月2 日卫生部颁布了医疗技术临床应用管理办法于2009 年5 月1 日正式生效。 该管理办法将医疗技术分为三类管理第一类医疗技术为安全性、有效性确切医疗机构通过常规管理在临床应用中能确保其安全性、有效性的技术第二类医疗技术为安全性、有效性确切涉及一定伦理问题或者风险较高卫生行政部门应当加以控制管理的医疗技术第三类医疗技术具有高风险、涉及重大伦理问题安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证需要使用稀缺资源需要卫生行政部门加以严格控制管理的医疗技术而卫生部直接负责第三类医疗技术的临床应用管理工作。 管理办法将自体干细胞和 CIK免疫细胞治疗等细胞移植治疗技术纳入第三类医疗技术管理。 三、ACI 项目进展 USA: Carticel?-Genzyme Carticel?是美国Genzyme Biosurgery健赞公司治疗及修复关节软骨损伤的产品通用名是自体软骨细胞移植Autologous Chondrocyte Implantation or ACICarticel?的治疗分为两步第一步是取活体组织外科医生在关节镜下对病人的软骨损伤进行评估并且在非承重部位取少量的健康软骨组织立即送到健赞公司的生物中心进行储存或者扩增通过一系列复杂的细胞培养过程大约需要3-5 周的时间使病人的软骨细胞数目被扩增到大约1200 万个时此时被称作CarticelCarticel 被送回到外科中心准备下一步手术。Carticel?治疗第二步是外科医生手术打开病人的膝关节移除受损及坏死的软骨组织暴露出正常健康软骨组织同时外科医生取病人的部分胫骨骨膜将其缝合在病人软骨损伤缺损处形成一个“补丁”取病人被扩增好的软骨细胞悬液Carticel将其注射入“补丁”内。“补丁”内的软骨细胞将会生长为新的类似于病人原来的软骨组织的透明样软骨完成修复过程减少病人的疼痛和提高运动功能。 第一步取活检 第二步移植 取胫骨骨膜 缝合“补丁” 完成 ACI 治疗后大约8-9 周可以离杖行走12 周后可以步行1-2 公里或骑车30 分钟6 个月后可以游泳、溜冰、骑脚踏车8-9 个月可以跑步12-18 个月恢复正常。 Carticel?是美国FDA 批准的第一个也是唯一一个自体软骨细胞移植产品Carticel?自从1995 年问世以来在美国已经治疗了几万例病人属于第一代ACI 产品。 Europe: MACI-Genzyme CaReS?-Arthro Kinetics MACIMatrix-induced Autologous Chondrocyte Implantation基质诱导的自体软骨细胞移植技术也是首先取病人的健康软骨细胞约铅笔末端橡皮头大小立即送往实验室扩增由最初的几百或几千个软骨细胞培养为一千万个左右扩增后这些细胞像种子一样被种植在一种生物膜来源于猪的/型胶原上外科医生再将种植了软骨细胞的生物膜缝合或通过纤维蛋白胶直接贴附于准备修复的软骨缺损区域过几个月后这些软骨细胞就形成了新的软骨组织这种手术治疗方法比传统的ACI 治疗软骨损伤的方法更为优越。 MACI 是成立于1999 年的德国Verigen AG 公司的旗舰产品2005 年Genzyme健赞公司以5000 万美元将其收购纳入麾下。MACI 被认为是第二代ACI 技术截止到2005 年在欧洲和澳大利亚已经治愈了近万例病人。目前除欧洲外业务已经扩展到澳大利亚、香港、新加坡、马来西亚等地。 CaReS?是英国Arthro Kinetics 公司的ACI 产品来源于德国弗劳恩霍夫研究院成果。与MACI 基本相似不同的是MACI 采用的是猪的/型胶原作为软骨细胞载体CaReS?采用鼠尾的型胶原。 Arthro Kinetics 公司目前就CaReS?项目在中国天津成立关节动力安达天津生物科技有限公司已经开始CaReS?项目在中国的申报工作。 Korea: CHONDRONTM-Cellontech CHONDRONTM 是位于韩国Sewon 的Cellontech 公司商业化产品韩国食品药品监督管理局KFDA 于2001 年批准是韩国第一个生物技术产品目前与澳大利亚与印度开展商务合作。 Cellontech 公司认为CHONDRONTM 属于第三代ACI 技术取病人软骨细胞在实验室进行培养扩增至一千万个左右在病人软骨缺损处清创处理后缝合移植的自体骨膜作为“补丁”在“补丁”内注入软骨细胞与凝胶混合物其中凝胶含动物胶原、透明质酸和纤维蛋白该细胞与凝胶混合物在移植后1-5 分钟在“补丁”内凝结成胶冻状充填缺损为软骨细胞生长提供空间结构支架待软骨细胞生长攀附完成软骨修复。 国内医院 武警总队医院张仲文教授率先与 VerigenGenzyme澳大利亚公司合作引进MACI技术治疗关节软骨缺损。在关节镜下采集患者关节非负重区少量软骨以缓冲液保存用特殊容器寄送到Verigen 澳大利亚公司进行软骨细胞分离、培养及增殖然后制备成供移植用的MACI?装置再寄回国内移植到患者关节软骨缺损区目前已经应用数例病人。 北京积水潭医院骨库与骨组织再生实验室于 04 年在美国著名生物医学工程专家Peter ILelkes 教授的指导下开始进行相关研究采取独特的技术路线制备了可以用于软骨细胞移植的新型载体该载体具有更好的诱导性/安全性以及有效性并且可以与关节镜技术相结合减轻了患者的痛苦。另外该实验室还跟意大利Rizzoli 骨科学院合作使该技术有了更好的进步。 四、HIACIHigher Intensity Autologous Chondrocyte Implantation项目技术原理 “高强度自体软骨组织细胞移植技术”以下简称为HIACI适用于治疗急性或慢性膝关节软骨缺损疾病其技术原理为 针对软骨缺损相关疾病将体外培养的组织细胞扩增后吸附于采集于病患自体的真皮基质作为软骨细胞载体形成细胞载体复合物。 该载体因为来源于自体真皮基质通过脱细胞、结构改建和表面修饰等技术构建具备高强度而且生物相溶性极好可以被逐渐吸收。 细胞载体复合物能够为软骨细胞提供一个生存的三维空间有利于细胞获得足够的营养物质进行气体交换、排泄废物使细胞能按照预制设计的三维形态支架生长。 细胞载体复合物植入机体内的组织病损部位种植的细胞在生物支架逐渐吸收的过程中能够继续增殖并分泌基质形成新的具有原位组织细胞特殊形态和功能的相应组织达到软骨修复和重造功能的目的。 技术路线 取同种异体皮肤组织去除表皮脱细胞改变基质的孔隙率以特定参数冻干获得适当孔隙的海绵状真皮基质。特定方法修饰载体提高载体的细胞贴付率。自体软骨细胞与载体构建组织工程化软骨HIACI。植入修复软骨缺损。 五、HIACI 技术的科学性和先进性 科学性 膝关节软骨缺损的有效治疗在全世界医疗领域都是个大难题治疗方法主要有关节成型术、软骨膜移植手术、合成物充填手术以及骨软骨组织移植术但是上述的手术方法均有其各自的缺陷都不是特别有效的治疗方法。 关节成型术在术后 1 年内以复发软骨膜移植手术后频繁出现很难以骨膜覆盖的大病变并在长期追踪观察时发现移植软骨内出现骨化现象合成物充填手术频繁产生组织纤维和滑膜炎的发病可能性骨软骨组织移植术则很难确保组织的新鲜若没有移植新鲜的软骨会发生频繁的组织骨疽并且带有传播疾病的危险。高强度软骨细胞移植技术HIACI则没有上述手术的缺陷而且形成透明、永久性的再生软骨可以说HIACI 是治疗软骨损伤非常有效的方法。 HIACI 采用生物组织工程技术治疗软骨相关缺损疾病是属于当代最前沿科学该技术的临床应用可明显改善软骨缺损患者的生活质量并可避免或延缓膝关节置换的需要。 先进性 实验证明 HIACI 与其它自体软骨细胞移植技术 Carticel? 、MACI 以及CHONDRONTM 相比更具先进性。 第一代 ACI-Carticel?Genzyme 公司的缺点是以骨膜做支架时切口大、细胞容易流失软骨再生效率不高也容易造成因骨膜增生而引起的软骨骨化和过度生长甚至移植的骨膜发生异位化骨而且单纯的软骨细胞植入体内缺损部位后由于不能固定在缺损部位会游离到关节液中无法起到修复治疗的作用第二代MACIGenzyme 公司的缺点是载体容易脱落第三代CHONDRONTM韩国Cellontech 公司由于应用了三维载体又复合了诱导细胞形成软骨的一些基质提高了软骨再生效率但依然存在较高的载体脱落率。而且这三代技术均因载体强度低、细胞在载体上附着强度差无法满足在关节镜下流动的液体冲刷均需要打开膝关节进行开放式手术对患者造成的损伤比较大。 传统ACT 技术、MACI 及CHONDRONTM 治疗关节软骨缺损一般包括下列步骤 在关节镜下/切开手术采集软骨样本 在高级别洁净实验室培养软骨细胞并扩增 移植软骨细胞。先把骨膜片或者胶原膜缝合到软骨缺损边缘上再将软骨细胞悬液注射到缺损陷窝封闭移植进去的软骨细胞。或者将种植了软骨细胞的生物膜缝合于准备修复的软骨缺损区域。 HIACI 技术相对于以上软骨细胞移植技术优点在于 专门开发的载体材料传统 ACI 及MACI 技术存在的问题得以避免包括体外细胞培养去分化和随之导致的软骨特异蛋白如II 型胶原合成减少等。 由于软骨细胞是预先种植在载体上再移植到缺损处因此细胞固定好不会发生术后软骨细胞流失和分布不均匀这一传统移植方法无法逾越的障碍。 载体是一种“三维的细胞载体复合物”它提供高细胞活性和功能使细胞贴附力强并促进天然II 型胶原的生成成软骨效率高。 载体来源于自体真皮基质组织相容性良好完全避免了免疫排斥风险。 不需要切取骨膜避免了骨膜移植到关节表面所带来的各种并发症。 载体强度大满足关节镜下手术需要通过关节镜移植细胞载体复合物不损伤关节的肌腱及韧带手术时间短带来的创伤小术后恢复时间短。鉴于以上优势著名的意大利Rizzoli 骨科学院世界骨科领域先驱之一的M.Marcacci教授将此HIACI 技术称为第四代ACI认为此技术所制备的载体已经达到了第四代ACI 技术对载体的要求尤其是在强度和细胞贴附效果上有了较大的改进。 对比内容 Carticel?Genzyme MACIGenzyme CHONDRONTM HIACI 载体材料 无骨膜缝合封闭 猪/型胶原 鼠尾胶原 病人自身真皮 细胞生长固定技术 细胞悬液 平面固定 三维固定 三维固定 软骨细胞载体技术 无 平面膜 三维胶原载体 三维载体 免疫排斥 无 有 有 无 细胞培养时间 3-5周 3-5周 2周 2周 患者康复时间 3个月 3个月 3个月 2.5个月 载体强度 无 差 差 好 细胞植入术式 开放手术打开膝关节 打开膝关节 打开膝关节 关节镜下