第十七章抗帕金森病药课件.ppt
第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,中枢神经系统退行性疾病：是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病。帕金森病阿尔茨海默病亨延顿病肌萎缩侧索硬化症,第一节 抗帕金森病药,帕金森病（PD）：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。病因：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗性和化学药物中毒,瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一。他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制,症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调。,静止性震颤,运动迟缓(bradykinesia),手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难,运动迟缓(bradykinesia),写字过小征(micrographia),姿势步态异常,站-屈曲体姿行-步态异常转弯-平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失,姿势步态异常,屈曲体姿,PD发病机制,纹状体,黑质,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱 能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),病因学说多巴胺学说,PET显示PD脑内DAT功能显著降低PET(正电子发射型计算机断层)DAT(多巴胺转运体),病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。,ACh,DA,ACh,normal,Parkinsons disease,therapy,（+）,相对,DA,DA,ACh,Supply DA,Anti ACh,【病理特征】黑质病变,黑质-纹状体DA能神经元受损,(),(+),(),小结：1.多巴胺能神经元和胆碱能神经元处于平衡状态，共同调节运动机能。2.帕金森氏病患者主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路的黑质有病变 多巴胺能神经功能减弱 胆碱能神经功能相对占优势药物分类：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药,一、拟多巴胺类药物,（一）多巴胺的前体药左旋多巴（LDOPA）由酪氨酸羟化而来，是体内合成DA的中间物。酪氨酸 酪氨酸羟化酶多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 多巴胺羟化酶去甲肾上腺素,体内过程,1、吸收 口服吸收容易，T1/2:13小时。影响吸收因素：胃排空速度，胃pH值，高蛋白食物2、代谢 肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，转化为黑色素。多巴胺不易通过血脑屏障，1%进入中枢而发挥作用。甲基多巴肼可提高作用。3、排泄 肾脏,左旋多巴,不良反应的原因。,黑色素。,COMT 3甲氧基多巴。,蛋氨酸甲基源。,左旋多巴（levodopa,L-dopa）,药理作用1.抗帕金森病：治疗各种类型帕金森氏病人 通过血脑屏障被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为DA，补充递质。特点轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关。肌肉僵直、运动困难好，震颤差。起效慢，药后23周。最大疗效16个月,2.治疗肝昏迷 肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经羟化酶分别生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺），它们取代了正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。,【不良反应】1、早期反应 1）胃肠道症状：80%与CTZ有关。偶见溃疡出血或穿孔 2）心血管反应：直立性低血压、心律不齐。2、长期反应 1）运动过多症是异常动作舞蹈症也称运动障碍。原因：服用大量LDOPA后，DA 受体过度兴奋。治疗：DA 受体拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻不自主运动 2）症状波动：开关现象。原因：与PD的发展导致DA 的贮存能力下降有关。治疗：LDOPA/氨基酸脱羧酶抑制药缓释剂等。,3）精神症状：失眠、焦虑、噩梦、幻觉、妄想、抑郁等原因：与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。治疗：非经典安定剂氯氮平。,（二）左旋多巴的增效药卡比多巴（Carbidopa）不易通过血脑屏障。作用：是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。抑制多巴在外周转化为多巴胺。与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少左旋多巴的用量。单独基本无作用。,体内过程特点,Usual drugs,L-dopa po.,brain,1%,DC,DA curative effect,95%,periopheral,DA adverse reaction,carbidopa,（一）,liver,卡比多巴（Carbidopa）,抑制L-dopa在外周的脱羧血L-dopa 脑组织L-dopa 脑组织DA,Dopa脱羧酶抑制剂,特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效,问题：为什么不能直接补充DA？,溴隐亭 是多巴胺受体激动剂。用于：帕金森氏病，疗效与左旋多巴相似回乳，催乳素分泌过多症（抑制催乳素分泌），肢端肥大症（抑制生长素分泌）,金刚烷胺 特点：1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。2.机理：促使多巴胺能神经元释放多巴胺 抑制多巴胺的再摄取 直接激动多巴胺受体 3.起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。,三、抗胆碱药（中枢性抗胆碱药）苯海索 特点：作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效用于轻症患者不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚留等。,帕金森病药物治疗临床评价,帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根 治此病的公认的办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但几乎皆不可能阻止本病的自然发展。,长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内DA升高，在MAOB催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。所以，近年来神经科临床医师中有人主张，在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效”，更严防超量。,抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。,老年性痴呆的患病率随年龄而增高,1.试述左旋多巴的体内过程及治疗帕金森病时药 物 联合应用的药理学基础。,思 考 题,2.试分析L-多巴治疗震颤麻痹的利与弊。,3.试分析抗震颤麻痹药合用的效果及注意事项:L-多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂合用 L-多巴与溴隐停合用 L-多巴与MAO-B合用 L-多巴与中枢性抗Ach药合用,
