紫癜性肾炎的诊断和治疗课件.ppt

紫癜性肾炎的诊断及治疗,2,过敏性紫癜,一组以小血管炎为主要病变的临床综合征,臀部、四肢为主的出血性皮疹胃肠道症状关节炎肾损害,3,过敏性紫癜的发病情况,国外报道年发病率为20.4/10万,46岁间的发病率为70.3/10万 Lancet,2002;360:1197-1202,台湾地区年发病率为12.9/10万,发病高峰在56岁 Rheumatology(Oxford).2005;44(5):618-622.,内地尚无大规模的发病率调查资料，儿童过敏性紫癜的文献报道并不少见,4,病因目前病因尚未明确,30%50%的病人有前驱上呼吸道感染史Am J kidney Dis,2003,41:366-370,25%有过敏史，但缺乏确切证据,鱼、虾、蟹、蛋、鸡和牛奶等富含动物蛋白的食品,花粉吸入、尘螨、昆虫叮咬、预防接种,细菌和病毒感染是引起本病最常见原因,5,病因感染,EBV 感染 Pediatr Nephrol,2004,19(2):247248,HP感染 患者急性期抗HP-IgG、IgA明显升高Orv Hetil，2003,144(6):263267,乙肝疫苗接种Dematolog Treat,2003,14(3):179181,6,病因感染,链球菌 感染者发生过敏性紫癜的风险增加10倍，且肾受累比例显著增加Ana Trop Paediatr,1999,10(3):253255,流感嗜血杆菌 紫癜性肾炎的肾小球系膜区该菌抗原呈弥漫性分布（34%vs 4%）Am J Kidney Dis,2000,36(1):4752,7,病因感染,微小病毒B19与成人的发病相关 J Cutan Pathol.2002;29(10):602-607.但在儿童并不支持这一结论Pediatr Infect Dis J.2002;21(1):31-34,8,病因遗传易感性,HLA-I类抗原 DW35、B27、B18是最早发现与过敏性紫癜相关的等位基因Clin Immunol Immunopathol,1977;7(3):319 中华肾脏病杂志，1995，1（2）：87HLA-II类抗原 HLA-DRB1*01J Rheumatol.2001;28(6):1266-70.HLA-III类抗原 C4基因丢失是易感因素Nephron,1996,73(3):390395,9,病因遗传易感性,ACE 基因 DD型易发生中至大量蛋白尿，且有持续存在蛋白尿的可能Arch Dis Child 1998,79(5):394399IL-1受体基因 紫癜肾炎IL-1RN*2频率增多，与严重肾损害和肾脏后遗症相关J Kidney Int,1997;51(6):19381942,10,病因其他,其他诱发因素如寒冷刺激、外伤、结核杆菌试验以及精神因素等,11,C4AQ0与过敏性紫癜的关系,紫癜性肾炎组 6例（6/74，8.11%）单纯紫癜组 9例（9/114，7.89%）健康对照组 1例（1/130，0.77%）过敏性紫癜患儿与健康对照组有统计学差异（P0.05），三组均无C4BQ0和C4AQ0C4BQ0,12,HSPN患儿临床表现与C4AQ0无明显关联,13,C4AQ0与 HSPN患儿病理分级无关,（P0.05）,14,C4AQ0基因与HSPN患儿临床疗效关系,（P0.05）,15,C4AQ0与HSPN发病年龄的关系,HSPN患儿C4AQ0基因的有无与发病年龄无明显差异（10.32.7岁vs 8.82.3岁，P0.05）,16,C4AQ0与补体C4水平的关系,HSP患儿C4AQ0组血清补体C4水平（0.210.04g/l）低于无C4AQ0组（0.260.06g/l）HSPN患儿C4AQ0组血清补体C4水平（0.220.03g/l）低于无C4AQ0组（0.260.05g/l）比较均有显著性差异（P0.05）,17,C4等位基因与紫癜的关系,C4AQ0基因与汉族儿童过敏性紫癜易感性有关C4AQ0基因并不增加过敏性紫癜患儿肾损害的风险C4AQ0基因组血清C4水平低于无C4AQ0组，提示C4AQ0基因可能引起补体C4蛋白缺乏、参与了 HSP的发病,18,HSP70-2+1267A/G(GG),HSP70-2+1267A/G基因多态性与儿童HSP相关，其中GG纯合型可能是遗传易感因素,19,HSP70-hom+2437T/C(CC),紫癜组与对照组基因型频率比较,*为P0.05,HSP70-hom+2437T/C基因多态性与儿童HSP相关，其中CC型可能是遗传易感因素,20,非肾脏损害组与肾损害组基因型频率比较,*为P0.05,HSP70-hom+2437T/C(CC),21,TNF-308G/A(AA),1 2=6.447 P=0.040(0.05),2 2=7.241 P=0.007(0.05),TNF-308G/A基因多态性与儿童HSP相关，其中AA型可能是遗传易感因素,22,1 2=4.474 P=0.107(0.05)不具有统计学意义 2 2=0.240 P=1.380(0.05)不具有统计学意义,TNF-(-308G/A)基因型频率与HSPN,23,发病机理,IgA免疫复合物介导的血管炎IgA、C3和纤维蛋白沉积于血管壁和系膜区,IgA克隆的活化，部分病人血清IgA水平升高沉积的IgA多为IgA1，而少有IgA2,前炎症因子的参与：TNF-(Clin Exp Immunol.2002;130(2):352-7)、ILs,24,发病机理感染后免疫异常,尽管感染为常见的诱因，但多数研究未能证明某种特定感染原是明确的损伤抗原,不是感染直接作用的结果，可能是感染的抗原触发的免疫异常所致：超抗原直接活化T、B细胞因抗原的相似而发生自身免疫损伤免疫活性细胞中DNA低甲基化，凋亡减少,25,紫癜性肾炎,过敏性紫癜病程中出现血尿和（或）蛋白尿等肾损害的表现,全国105所医院的调查：紫癜性肾炎仅次于急性肾炎、原发性肾病综合征，居第3位部分紫癜性肾炎患儿病程迁延，严重者可进展至终末期肾病 Lancet,2002;360:660-670,26,过敏性紫癜的肾损害,肾损害的报告率相差也较大，20%100%Medicine(Baltimore),1999,78(6):395-409Lippincott Williams and Wikins,2004:1291-1312Kidney Int,1998,53(6):1755-9Brogan PA等,依据临床表现诊断，紫癜性肾炎发生率为40%50%Curr Rheumatol Rep,2000,2(5):411-6,建议取消“过敏性”字样，统一使用紫癜性肾炎作为疾病名称（Henoch-Schonlen purpura nephritis，HSPN）,27,紫癜的肾损害,我国不同医院和地区的回顾性研究依据临床表现紫癜性肾炎的发生率为29.156.5%北儿（1992年29.1%）、协和（1998年56.5%）南儿（2003年 43.8%/39.6%）湘雅(2006年55.1%)占儿童肾脏疾病的9.6%19.3%，在儿童继发性肾脏疾病中占40%70%,28,肾损害的危险因素,大于4岁的儿童伴有胃肠道出血的病人皮疹持续时间超过1个月XIII因子活性低于正常的80%，和/或经XIII因子治疗的病人 Eur J Pediatr 2002,161:196-201,年龄的增长，皮疹分布范围广泛、腹痛、消化道出血是肾脏受累的危险因素实用儿科临床杂志，2004,19（1):2324,29,成人因紫癜性肾炎引起终末期肾病的比例较小，但在儿童终末期肾病中其比例可达5.1%Eur J Pediatr,2001,160(12):689-95我国91所医院慢性肾功能衰竭住院患儿的回顾性资料也显示，慢性肾功能衰竭患儿中由紫癜性肾炎引起的占2.21%中华儿科杂志2004,42(10):724730紫癜性肾炎的合理诊治应引起临床医师的重视,紫癜性肾炎预后,30,规范诊治,2000年11月中华医学会儿科学分会肾脏病学组在珠海制定了紫癜性肾炎的诊断和治疗方案(草案)2008年儿科肾脏病学组在原有诊疗常规的基础上，按照循证医学的原则，制定儿童紫癜性肾炎的诊断和治疗指南(讨论稿),31,主要来自英文和中文文献Pubmed(19632008.06)EMBASE（19822008.06）中国生物医学数据库（19942008.06）中国期刊网（19782008.06）,文献来源,32,文献检索,至2008年6月，检索到国内外已发表的有关儿童HSPN诊断、治疗、预防的文献，计2387篇通过文献评阅，按证据分级原则对文献进行分级，确定最终入选文献125篇其中：系统综述2篇，Meta分析4篇，RCT 17篇,33,证据分级,证据级别 证据类别 推荐意见I a 多个RCT的系统评价AI b 至少个RCTAII a 至少个设计很好的非随机对照试验BII b 至少个设计很好的无对照试验BIII 至少个设计很好的描述性研究BIV 专家或权威的经验和意见C,34,肾损害发生时间,Arch Dis Child,2005;90(9):916-20,35,肾损害发生时间,36,紫癜性肾炎诊断标准,诊断标准:在过敏性紫癜病程6个月内，出现血尿和（或）蛋白尿亦有过敏性紫癜发病后一年或更长时间发生肾脏损伤的相关报道J Med Assoc Thai,2002,85 Suppl 4:S1213-8在临床上对虽有过敏性紫癜史、但肾脏损害发生时间相对较久的患儿仍应慎重诊断，以免造成对其他肾脏疾病的误诊、漏诊,37,尿微量蛋白的诊断价值,过敏性紫癜早期肾损害指标尿微量白蛋白（IIa，B）中国实验诊断学,2005;9(6):995-996.实用儿科杂志,2001;16(4):207-208.1-MG、2-MG、RBP、NAG中国当代儿科杂志,2000;2(4):250-252.Pediatr Nephrol,2000;15(1-2):85-9.,38,临床病理联系,中国实用儿科杂志，2009，24(2)：118120,39,临床病理联系,中国实用儿科杂志，2009，24(2)：118120,40,不同程度蛋白尿的40例患儿肾活检示68%病理III级；13例病初表现为轻至中度蛋白尿的患儿，肾活检示9例严重病理损伤 Pediatr Nephrol,2005;20(1):46-51.,临床病理联系,41,肾活检指征,即使轻中度蛋白尿，仍可能存有严重病理损害损伤，故蛋白尿患儿需早期行肾活检（IIa，B）无禁忌证的患儿，尤其是以蛋白尿为首发或主要表现的患儿，应尽可能早期行肾活检，根据病理分级选择治疗方案,42,肾小管间质的评估,近年来对紫癜性肾炎的临床及病理研究发现，肾小管间质损伤与紫癜性肾炎的疗效及转归密切相关（IIb，B）Mod Pathol,2001;14(7):635-40Clin Nephrol,2003;60(3):153-60在现有的病理分级基础上，增加肾小管间质损伤病理分级，以更好地指导治疗及评估预后,43,IgAN肾活检报告必须包括光镜、免疫病理和电镜需列出四项病理指标的积分：系膜增殖，节段硬化，毛细血管内增殖、小管萎缩间质纤维化对以下指标还需进行半定量积分：肾小球炎症和瘢痕，肾小球总数，伴毛细血管内增殖，袢坏死，细胞纤维细胞性新月体，球性硬化和节段硬化的肾小球数,IgN 2009年牛津标准,Kidney Int,2009,76:534556,44,45,病理I级，临床轻微尿检异常,可不予特殊治疗，但应密切监测患儿病情变化（IV，C）肾脏病与透析肾移植杂志,2004;13(2):147-149,46,病理II a级或孤立性血尿,雷公藤多甙 11.5mg/kg/d，每日三次，最大剂量每日不超3045 mg，疗程36个月，同时联合抗凝治疗（IV，C）中国中西医结合肾病杂志,2004;5(3):185-186,47,114例紫癜肾患儿分两组（Ib，A）治疗组76例,1.5倍剂量雷公藤多甙联合肝素钠治疗对照组38例予肝素钠、双嘧达莫及对症治疗结果：总有效率98.7%，临床控制率77.6%,尤其对单纯性血尿型疗效较好,中医研究,2008;21(5):24-25,病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿,48,50例紫癜肾患儿分为两组（Ib，A）治疗组30例:血尿停颗粒剂加雷公藤多甙对照组予单纯口服雷公藤多甙片总有效率:治疗组100%,对照组80%（P0.05）蛋白尿控制均为100%；尿红细胞控制分别为100%、79%（P0.05）雷公藤单用或联合用药均可减少蛋白尿、减轻血尿,上海中医药杂志,2004;38(8):37-38,病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿,49,病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿,国内现有研究多集中于采用雷公藤治疗且多依据临床表现治疗，缺乏病理证据参照2000年珠海会议紫癜性肾炎诊治指南及现有文献,仍建议：雷公藤多甙（1mg/kg/d，分3次口服，最大剂量每日不超60 mg，疗程36个月）,50,病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿,1项无对照临床研究:糖皮质激素+环磷酰胺冲击治疗对4例病理为IIb级的有效率达100%临床药学,2005;14(5):64-653项关于激素联合环孢素A的无对照临床研究:12例病理分级为II级（5例）或IIIa级（7例）的患儿予联合治疗后临床好转Pediatr Nephrol,2003;18(4):347-50.2003;18(11):1138-42Scand J Rheumatol,2005;34(5):392-5对蛋白尿显著的患儿可采用激素和/或免疫抑制剂（IIb，B）,51,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗（Ia，A）该疗效最为肯定，Meta分析显示，6篇证据级别分别为Ib（1）、IIa（2）和IIb（3）的研究报道均显示，此疗法有效激素联合CTX治疗紫癜性肾炎的有效率、治愈率均比单用激素高 中国循证儿科杂志,2007;2(2):88-101,52,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,糖皮质激素+硫唑嘌呤（IIa，B）4项研究共纳入患儿72例,60例接受联合治疗，10例单用硫唑嘌呤治疗，2例单用激素治疗联合治疗组治愈率60%，有效率100%；单用药物组治愈率40%，有效率60%联合治疗对于改善临床症状及病理损伤均有明显疗效，且疗效优于单用激素或硫唑嘌呤治疗Pediatr Nephrol,2005;20(8):1087-92 Rheumatol Int,2002;22(4):133-7 Pediatr,2000;136(3):370-5 Clin Nephrol,1998;49(1):9-14,53,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,糖皮质激素+环孢素A（IIb，B）3项非对照临床研究，共纳入患儿21例16例均为首次接受治疗，随访19年示患儿尿蛋白显著降低另5例患儿因予强的松、甲强龙和/或环磷酰胺治疗无明显疗效，改用环孢素联合激素治疗12例重复肾活检示病理损伤好转平均用药1.4月后，病情出现好转，4例持续缓解，3例环孢素依赖Pediatr Nephrol,2003;18(4):347-50Scand J Rheumatol,2005;34(5):392-5Pediatr Nephrol,2003;18(11):1138-42,54,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,糖皮质激素+霉酚酸酯（IIa，B）3项国内研究，共纳入患儿56例1项激素联合MMF（19例）与联合CTX冲击治疗（18例）比较，MMF 对肾病综合征有相近的临床缓率,而在缓解蛋白尿和血尿方面,MMF 较CTX 更为有效临床儿科杂志,2007;25(4):271-274 另2项研究,19例患儿在激素常规治疗无效后加用MMF治疗6月，除1例无效外均临床有效，8例治愈实用药物与临床,2004;7(4):87 福建医药杂志,2004;26(2):38,55,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,激素联合长春新碱 苏州大学学报,2004;24(5):767-768 激素联来氟米特治疗 中国医药,2006;1(11):690-691 联合抗凝剂尿激酶（甲强龙30 mg/kg/d 静脉滴注3d；尿激酶5000 U/kg/d，静脉滴注7天；冲击后口服强的松12 mg/kg/d，渐减量，疗程不少于6个月）Pediatrics,2003;111(4 Pt 1):785-9 临床分型与疗效关系评定欠佳，缺乏病理学依据,56,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,首先糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗当环磷酰胺治疗效果欠佳、患儿不能耐受CTX时，可更换其他免疫抑制剂但因这些药物在儿童中应用较少，且部分患儿亦可能产生耐药或依赖，如环孢素A，因此临床需慎重选择 Pediatr Nephrol,2003;18(11):1138-42,57,病理IV、V级或急进性肾炎,37例病理IVb级以上A组20例:甲强龙+尿激酶冲击治疗组B组17人:甲强龙+尿激酶冲击治疗+CTX口服,治疗6月后，B组尿蛋白明显少于A组重复肾活检:活动性病变均好转，慢性病变 B组较A组好,A组有4人表现为持续性肾病,甲强龙+尿激酶冲击治疗+CTX口服可有效治疗重症紫癜性肾炎（IIa，B）Nephrol Dial Transplant,2004;19(4):858-64,58,病理IV、V级或急进性肾炎,临床症状重、病情进展快采用三至四联疗法甲强龙冲击12个疗程后强的松口服环磷酰胺（或其他免疫抑制剂）肝素+双嘧达莫（IV，C）中国实用儿科杂志,2001;16(4):198-200,59,病理IV、V级或急进性肾炎,除药物治疗外，近年加用血浆置换治疗有效去除患者血浆中抗体、补体及免疫反应介质等，缓解患儿病情进展（IIb，B）Pediatr Nephrol,2004;19(8):920-3,60,辅助治疗,抗凝剂和/或抗血小板聚集药，多为双嘧达莫5mg/kg/d，肝素12 mg/kg/d，以改善患儿高凝状态有蛋白尿的患儿，无论是否合并高血压，建议用ACEI和ARB类药物。ACEI常用制剂为苯那普利，510mg/d口服；ARB制剂为氯沙坦，2550mg/d 口服（IV，C）临床儿科杂志,2006;24(6):534-537,61,辅助治疗,扁桃体切除Clin Nephrol,2007;67(5):298-305间歇白细胞去除法实用儿科临床杂志,2006;21(5):295-296因例数较少,疗效未能肯定，仍有待研究,62,激素能否预防肾损害,激素预防治疗的前瞻性研究显示，早期激素治疗不能预防肾损害发生（Ib，A）BMC Med,2004;2:7甚至回顾性研究发现接受激素治疗的过敏性紫癜患儿更易复发（IIb，B）Semin Arthritis Rheum,2005;35(3):143-53,63,预防,激素预防治疗的Meta分析结果却相反一项Meta分析示过敏性紫癜患儿早期接受激素治疗可显著减少肾损害发生，且无不良反应临床儿科杂志,2007;25(2):147-150另二项Meta分析提示：早期应用激素有减少肾损害发生的趋势，但差异无统计学意义 Pediatrics,2007;120(5):1079-87中国循证儿科杂志,2006;1(4):258-263 早期小剂量短程使用于肾受损危险因素的患儿（Ia，A）,是否有效仍有待临床研究,64,随访,过敏性紫癜患儿，若病初尿检正常，应监测6个月，如果未出现异常，可停止随访（Ia，A）紫癜性肾炎患儿需长期随访，至少35年（Ia，A）Arch Dis Child,2005;90(9):916-20女性患儿在妊娠期间应密切监测尿检变化（IIb，B）Lancet,2002;360(9334):666-70,65,小结,发病率高,肾损害比例高,预后不佳治疗方案不统一发表文献较多,但高质量文献不多迫切需要按循证原则进行研究根据病理分型治疗的研究,66,谢 谢!,