药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药分析课件.ppt
1,药代动力学参数及,PK/PD,理论与抗菌药物,临床合理用药,1,2,抗菌药,细,菌,人,体,耐药性,药效学,(,pharmacodynamics,PD,),感染,抗感染（免疫）,不良反应,药动学,(pharmacokinetics,PK),抗菌药、细菌、人体相关示意图,2,3,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌,MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学,吸收、分布、代,谢、排泄,（给药方案）,药效学,?,临床效果,?,细菌清除,?,患者依从性,?,耐受性,?,耐药产生,3,4,抗菌药治疗失败的主要原因,病人相关原因,?,依从性差,?,免疫功能下降,?,病灶,?,非感染（误诊）,?,基础疾病,药物原因,?,不适当给药途径,?,给药剂量不当,?,选择药物不当,?,药物失活,微生物相关的原因,?,病原确立错误,?,治疗中出现耐药,?,抗菌活性不足,4,5,抗菌药传统给药方案拟定的依据：,给药量：,以药效学（,Pharmacodynamic PD,）（即药物体外细菌,培养,MIC,90,）为基础，拟定给药量（血药浓度为,MIC,90,值的,2-10,倍。）,给药间隔时间,*,：,以药动学（,Pharmacokinetic PK,）的半衰期,（,t,1/2,）拟定,*,早期仅以常规每天,3,次,缺点：,药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来,确定。,5,6,PK/PD,药代条件下的药效,PARAMETERS,：,PK,：,Cmax,、,AUC,、,T1/2,PD,：,MIC,PK/PD,：,AUC/MIC,Cmax/MIC,TMIC,6,7,抗菌药物的药代动力学,1,、吸收,吸收半衰期,(T,1/2,),、生物利用度,(F),、达峰时间,(T,max,),、,血药峰浓度,(C,max,),等,2,、分布,表观分布容积,(Vd),、血浆蛋白结合率,3,、代谢,肝微粒体混合功能氧化酶,(,肝,P450,酶,),4,、排泄,大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。,血浆清除半衰期,(T,1/2,),、消除速率常数,(Ke),、药物清,除率,(CL),7,8,药时曲线,8,9,抗菌药物的药效动力学,1,、,MIC,、,MBC,通常以,MIC50,、,MIC90,、,MBC50,、,MBC90,来表示。,MIC,与,MBC,值较接近时提示该药可能为杀菌剂。,2,、累积抑菌清除率,以,MIC,实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为,纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。,9,10,10,11,3,、杀菌曲线,以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描,记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。,4,、联合药敏指数,11,12,12,13,5,、抗生素后效应（,Postantibiotic Effect,PAE),指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下,或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看,作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。,13,14,6,、抗生素后促白细胞效应,(PLAE),指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更,易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同,杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。,14,15,抗菌药物,PK/PD,研究基本理论,上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药,物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细,菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而,体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的，,因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。,抗菌药物,PK/PD,研究将药代动力学和,药效动力学参数合二为一。,15,17,PK/PD,关系曲线,16,18,抗菌药物,PK/PD,用药方案的临床意义,17,19,抗菌药物的,PK/PD,分类,抗菌药分类,PK/PK,参数,药物,时间依赖型,（短,PAE,）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青,霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑,烷酮类、氟胞嘧啶,时间依赖型,（长,PAE,）,AUC24/MIC,链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉,林、氟康唑、阿齐霉素,浓度依赖型,AUC24/MIC or,Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、,daptomycin,、,酮内酯、甲硝唑、两性霉素,B,18,20,第一大类：,时间依赖杀菌作用,（持续后效应,-,无或轻、中度）,?,?,-,内酰胺类（,P,、,Cef,、氨曲、碳烯类），克林和大环,（红、克）等,?,在,MIC4-5,倍时杀菌率即处于饱和,?,杀菌效果主要依赖于接触时间,?,超过,MIC,时间是与临床疗效相关的主要参数,19,21,内酰胺类抗生素的,TMIC,至少在,40,50,时，,才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。,T,A/B,100,20,22,时间依赖性抗生素,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,2小时,3小时,4小时,6小时,1MIC(3.13g/ml),2MIC(6.26g/ml),4MIC(12.52g/ml),细,菌,成,活,率,头孢氨苄在体外的抗菌实验,21,23,-,内酰胺类超过,MIC,的时间（抗肺炎链球菌）,抗生素,用药规程,PG,敏感菌,PG,中度敏感菌,PG,耐药菌,MIC,90,TMIC,MIC,90,TMIC,MIC,90,TMIC,阿莫西林,500mg tid,0.03,45,8,25,64,0,头孢氨苄,500mg tid,0.10,52,8,31,64,0,头孢克肟,200mg bid,0.20,68,4,55,8,45,头孢丙烯,500mg bid,0.25,82,2,45,32,26,头孢呋辛,500mg bid,0.25,64,2,40,32,24,头孢曲松,1g.qd.im,0.06,100,0.5,100,1,80,22,24,?,氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药,?,体内外研究证明,Cmax/MIC,为,10,左右为最佳,治疗参数,?,24h AUC/MIC,与疗效相关,?,对革兰阳性、阴性菌均具有,PAE,（,0.757.5hr,）,第二大类：,浓度依赖型,23,25,24,26,三种抗生素,-,绿脓杆菌,25,27,?,氨基糖苷类耳肾毒性,?,肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定,范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增,加毒性。,氨基糖苷类,26,28,?,低浓度易诱导适应性耐药,?,高浓度不易选择耐药,?,高剂量少次数给药可避免耐药,氨基糖苷类,27,29,?,氨基糖苷类药物每日一次给药,理论依据充分,临床疗效不变或更好,毒副反应少,更具经济学价值,氨基糖苷类,28,30,氟喹诺酮类的,AUC,24,/MIC,的比值（抗肺炎链球菌）,抗菌药,剂量规程,AUC,24,(ug,h/ml),CS,肺炎球菌,CR,肺炎球菌,MIC,90,(ug/ml),AUC,24,/MIC,MIC,90,(ug/ml),AUC,24,/MIC,环丙沙星,500mg bid,14,2.00,7.0,16.00,8.0,加替沙星,400mg qd,24,0.50,48.0,8.00,35.0,吉米沙星,400mg,(320mg)qd,6,0.03,58.0,0.25,40.0,格帕沙星,600mg qd,10,0.25,40.0,4.00,15.0,左氧氟沙星,500mg qd,35,1.00,35.0,8.00,33.0,莫西沙星,400mg qd,15,0.25,60.0,4.00,50.0,曲伐沙星,200mg qd,7.5,0.12,62.5,4.00,31.0,氟喹诺酮类,AUC/MIC,的有效范围,3055(Lacy,et al.Antimicrobiol Agents&Chemotherapy),29,31,药动,/,药效参数与左氟沙星治疗白细胞减少症小鼠肺,炎链球菌感染的药效的相关性,24-Hr AUC/MIC,10,100,1000,L,o,g,1,0,C,F,U,/,T,h,i,g,h,a,t,2,4,H,r,s,0,2,4,6,8,10,Peak/MIC,1,10,100,1000,Time Above MIC,0,25,50,75,100,24,小时,AUC/MIC,峰值,/MIC,血药浓度大于,MIC,的时间,24,小,时,Log,10,CFU/,大,鼠,30,32,MPC,新概念,?,现行以,MIC,为根据的抗菌治疗立足于“消,除感染”，为防止突变株出现和进而被选,择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以,及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研,究中提出“防突变浓度”（,Mutant,Prevention Concentration,；,MPC,）的新概,念,31,33,Mutant,Selection,Window,MPC,MIC,S,e,r,u,m,o,r,t,i,s,s,u,e,d,r,u,g,c,o,n,c,e,n,t,r,a,t,i,o,n,MPC,疗效佳，无突变,MSW,疗效可，易突变,MIC,无效，亦无突变,Time post-administration,32,34,MPC,和突变选择窗,?,药效学理论的延伸,?,对临床治疗和防止耐药以及新药开发具,有重要意义,?,目前尚在体外试验和理论探索阶段，需,要在活体和临床病人中进一步证实,33,35,谢谢,34,
