胰岛素抵抗及其相关疾病ppt课件.ppt

胰岛素抵抗及其相关疾病,1,胰岛素抵抗及其相关疾病 中日友好医院 杨文英,胰岛素抵抗及其相关疾病,2,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用,胰岛素抵抗及其相关疾病,3,1American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21:310314;2Beck-Nielsen H 75:6679.,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素的生物作用受损12型糖尿病的主要病理生理缺陷2是2型糖尿病的病因3是一系列心血管危险因子的原因4发生与遗传和环境因素有关,胰岛素抵抗及其相关疾病,4,0,20,40,60,80,100,General population,IGT,Type 2 diabetes,Hypercholesterolemia,Hypertriglyceridemia,Low HDL-cholesterol,Hyperuricemia,Hypertension,Prevalence of insulin resistance(%),胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发病率,Adapted from Bonora E,et al.Diabetes 1998;47:16431649.,胰岛素抵抗及其相关疾病,5,.WHO（1999）关于代谢综合征的工作定义,基本要求：l糖调节受损或糖尿病及/或l岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下）尚有下列2个或更多成份：l动脉压增高140/90mmHgl血浆甘油三酯增高1.7mmol/L及/或l低HDL-C，男性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2 微量白蛋白尿20微克/分或白蛋白/肌肝30mg/g,胰岛素抵抗及其相关疾病,6,.NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标,具备下列3个或更多指标l 空腹血糖110mg/dll 血压130/85mmHgl 甘油三酯150mg/dll HDL-C 男性102cm，女性88cm,胰岛素抵抗及其相关疾病,7,胰岛素抵抗综合征,高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低,向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征,“经典的”描述“扩充后”的描述,胰岛素抵抗及其相关疾病,8,Carbohydrate,Glucose(G),Insulin(I),I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,I,G,Pathophysiology of type 2 diabetes,胰岛素抵抗及其相关疾病,9,Increased lipolysis,Decreased glucose uptake into muscle and adipose tissue and increased hepatic glucose output,Hyperglycemia,Insulin resistance,-cell dysfunction,Elevated circulating FFA,glucotoxicity,lipotoxicity,Insulin resistance and-cell dysfunction are linked,胰岛素抵抗及其相关疾病,10,2 型糖尿病的病因,胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷,胰岛素抵抗及其相关疾病,11,进展为2型糖尿病患者的代谢状况,两者均异常(54%),胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%),两者均增长(1.5%),胰岛素分泌下降;胰岛素敏感,(15.9%),(n=195),Haffner et al.Circulation 2000;101:975980.,随访:7年,胰岛素抵抗及其相关疾病,12,Adapted from Haffner SM,et al.Circulation 2000;101:975980.,Insulin resistance,Low insulin secretion,0,10,20,30,40,50,60,Percentage of converters,The incidence of type 2 diabetes at baseline by insulin resistance and insulin secretion,16,28.5,54,1.5,Insulin resistant,Insulin sensitive,San Antonio Heart Study:baseline status for insulin resistance and insulin secretion in those converted to type 2 diabetes during 7-year follow upn=195,胰岛素抵抗及其相关疾病,13,Modified formORahilly BMJ 1997;314:955,Type 2 diabetes-The interaction between declining-cell function and increasing insulin resistance,0 25 50 75 100,-cell function,Insulin resistance,Late onset,Late onset,MODY,Age,Early onset,aging,胰岛素抵抗及其相关疾病,14,0 5 10 15 20 25,806040200,Cumulative risk of diabetes,Years of follow-up,Low Si-low Sg(父母是糖尿病的后代初访 血糖正常),Low Si-High Sg,High Si-low Sg,HighSi-High Sg,不同胰岛素敏感性人群糖尿病在25年间的累积发病率,Martin et al.Lancet 1992,54,胰岛素抵抗及其相关疾病,15,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT,4 7 年,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,胰岛素抵抗及其相关疾病,16,2型糖尿病的自然病程,遗传易感性,环境因素,其它因素：,营养,肥胖,体力活动减少,IGT,高血糖,糖尿病发生,并发症,残废,死亡,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,HDL,-,C,TG,动脉粥样硬化,高血糖,高血压,微血管病变,失明,肾衰,冠心病,截肢,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗及其相关疾病,17,胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响,遗传性,获得性,少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的,较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗及其相关疾病,18,游离脂肪酸 在型糖尿病发病机理方面所起的作用,胰岛素分泌受损,游离脂肪酸=高血糖,被FFA恶化,被FFA恶化,被FFA恶化,葡萄糖摄取减少,肝脏产生葡萄糖增多,胰岛素抵抗及其相关疾病,19,饲养期间SD大鼠空腹血 FFA 变化,*,高脂组与正常组比较*P0.05,胰岛素抵抗及其相关疾病,20,饲养期间SD大鼠空腹血糖变化,*,高脂组与正常组比较*P0.05,胰岛素抵抗及其相关疾病,21,SD大鼠静脉葡萄糖耐量试验 血胰岛素变化曲线,*,*,*,高脂组与正常组比较*P0.05,胰岛素抵抗及其相关疾病,22,脂肪毒性与 胰岛素抵抗,胰岛素抵抗及其相关疾病,23,异位脂肪沉积与 IR,脂肪肝 IR 肌肉TG,胰岛素抵抗及其相关疾病,24,Figure 1.Correlation between measurements of IMCL by 1H MRS and the rate of insulin-stimulated glucose disposal(Rd)in NGT individuals who underwent a hyperinsulinemic-euglycemic clamp.,胰岛素抵抗及其相关疾病,25,不同分组SD大鼠胰岛素钳夹结果,胰岛素抵抗及其相关疾病,26,正常个体,脂肪萎缩性糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者+罗格列酮,N游离脂肪酸,游离脂肪酸,游离脂肪酸,“盗脂”,VLDL,N VLDL,N 血糖,VLDL,血糖,胰岛素抵抗,血糖,胰岛素增敏,胰岛素敏感性正常,肝脏,肝脏,肌肉,肝脏,脂肪细胞 分化皮下内脏,肌肉,肌肉,Lipotoxic disease:Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36,4/3/2023,胰岛素抵抗及其相关疾病,27,流行病学研究,高甘油三酯血症是2型DM发病的独立危险因素,胰岛素抵抗及其相关疾病,28,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用,胰岛素抵抗及其相关疾病,29,2型糖尿病超过75%的死亡与心血管疾病相关胰岛素抵抗是心血管疾病独立的危险因素胰岛素抵抗与多数心血管疾病危险因素密切相关代谢综合症（也称为胰岛素抵抗综合症）在发展为2型糖尿病的20-30年前已经出现胰岛素抵抗-50%的新近诊断的2型糖尿病病人已经具有心血管疾病,胰岛素抵抗-2型糖尿病与心血管疾病的联系,1Gray RP 121:812.,胰岛素抵抗及其相关疾病,30,胰岛素抵抗,内皮功能障碍,加速动脉粥样硬化的发生,心 血 管 疾 病,2型糖尿病,IGT,高胰岛素血症,b-细胞失代偿,微血管并发症,中心性肥胖,高血压,血脂异常,纤溶系统异常,多囊卵巢综合征,Cusi K,Diabetes Care,2000,胰岛素抵抗及其相关疾病,31,Diabetes is a cardiovascular disease,A.H.A.Scientific Statement(Circulation 1999;100:1134-1146),胰岛素抵抗及其相关疾病,32,ATP-III冠心病危险性等同因素(CHD Risk quivalents),动脉粥样硬化疾病的其他临床形式(外周血管疾病、腹主动脉瘤、症状性颈动脉疾病)糖尿病主要冠脉事件的危险性等于已确诊的冠心病心肌梗塞和冠脉事件死亡的10年危险性20%导致10年冠心病危险性20%的多重危险因素,JAMA，2001，285：2486-2497,胰岛素抵抗及其相关疾病,33,Mortality from CVD is high in type 2 diabetes,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,20,40,60,80,100,No diabetes and no previous MI(n=1,304)Diabetes and no previous MI(n=890)No diabetes and previous MI(n=69)Diabetes and previous MI(n=169),Survival(%),Year,Haffner SM,et al.N Engl J Med 1998;339:229234.,MI:myocardial infarctionError bars indicate 95%CI,胰岛素抵抗及其相关疾病,34,San Antonio心脏研究：胰岛素抵抗增加与心血管风险增加相关,心血管风险的比数比(95%CI),五分位数 5,五分位数 4,五分位数 3,五分位数 2,0,1,2,3,4,5,HOMA IR五分位数,HOMA-IR 与8年心血管风险之间的关系 2500 DM,Adapted from Hanley AJ,et al.Diabetes Care 2002;25:11771184.,HOMA-IR五分位数 根据年龄、性别、种族、LDL、甘油三酯、HDL、收缩压、吸烟、酒精摄入量、运动休闲时间以及腰围进行调整P(trend)=0.0185,胰岛素抵抗及其相关疾病,35,心血管疾病危险因素,胰岛素抵抗及其相关疾病,36,高胰岛素血症 Plasma insulin(pre-and early diabetes),高血糖 AGEs,circulating AGE derivatives,凝固状态 Fibrinogen,PAI-1,tPa,内皮功能障碍 PAI-1,cellular adhesion molecules,氧化应激 Oxidized LDLs and F2-isoprostanes,炎症 C-reactive protein(CRP)Matrix metalloproteinase-9(MMP-9),脂质紊乱 FFA,TG,small dense LDL HDL,large less-dense LDL,腹部肥胖 WHR,FFA,TNF,Resistin adiponectin,II-bhydroxy steroid,Ross R.N Engl J Med 1999;340:115126.Festa A,et al.Circulation 2000;102:4247.,动脉粥样硬化危险因素与胰岛素抵抗之间的关系,胰岛素抵抗及其相关疾病,37,中心性（内脏）肥胖,中心性肥胖是2型糖尿病的强预测因素，与胰岛素抵抗相关1中心性肥胖是冠心病主要的危险因素2,1Bjorntorp P 321:215224.,胰岛素抵抗及其相关疾病,38,Banerji MA,et al.Am J Physiol 1997;273:E425E432.,1816141210 8 6 4 2 0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配(mg/kg LBM/min),每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积 area(ml/m2),1816141210 8 6 4 2 0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area(ml/m2),葡萄糖支配(mg/kg LBM/min),Women Men,内脏肥胖与胰岛素抵抗相关,P 0.0001,胰岛素抵抗及其相关疾病,39,2型糖尿病脂质紊乱特征,2型糖尿病脂质特征与心血管的风险增加相关保护性的 HDL-胆固醇下降l1甘油三脂升高1游离脂肪酸浓度升高2小而致密的、致动脉粥样硬化的LDL颗粒增加3总体 LDL水平相对没有变化1总胆固醇/HDL的比值增加1,1Pyorala K,et al.Diabetes Care 1997;20:614620.2Paolisso G 22:562568.,胰岛素抵抗及其相关疾病,40,英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）,19771991 2693例2型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄2565岁，空腹血糖7mmol/L。所有资料齐全，追踪观察8年（中位时间）。每3个月临床随访一次。观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心 绞痛伴心电图异常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。,胰岛素抵抗及其相关疾病,41,UKPDS终点结果,冠心病 280例（10.4%)致死性或非致死性心肌梗死192例(7.1%)致死性心肌梗死 79例(2.9%),胰岛素抵抗及其相关疾病,42,多因素分析后危险因素模式,胰岛素抵抗及其相关疾病,43,HDL预测心血管危险性,退伍军人高密度脂蛋白研究(VA-HIT):6%HDL 22%心梗或冠心病死亡 31%甘油三酯对结局没有预测价值,Adapted from Miller M.Am J Cardiol 2000;86(Suppl 1):2327.,胰岛素抵抗及其相关疾病,44,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用,胰岛素抵抗及其相关疾病,45,Balkau B,et al.Lancet 1997;350:1680.,Control,Diabetes,Ratio 2.5,Ratio 2.2,Ratio 2.1,WhitehallStudy,Mortality rate(deaths per 1,000 patient years),Paris ProspectiveStudy,Helsinki Policemen Study,Mortality rate is twice as great in patients with diabetes,胰岛素抵抗及其相关疾病,46,Cardiovascular Disease Mortality,Metabolic Syndrome:Total and CV Mortality in Middle-Aged Men in Kuopio Heart Study,Lokka,H-M,et al JAMA 2002;288:2709-2716,All-Cause Mortality,CumulativeHazard(%),RR indicates relative risk;CI,confidence interval.Median follow-up(range)for survivors was 11.6(9.1-19.7)years,No.at RiskMetabolicSyndrome,Yes866852834292No288279234100,Yes866852834292No288279234100,Follow-up,g,Follow-up,g,RR(85%CI)2.13(1.64-3.61),RR(85%CI)3.55(1.96-6.43),Metabolic Syndrome,Yes,No,Metabolic Syndrome,Yes,No,胰岛素抵抗及其相关疾病,47,How Deadly is the“Deadly Quartet”?A Post-CABG Evaluation,Sprecher,et al JACC 2000;36:1159-1165,No.ofRiskFactors,Male,Female,Years,1.0,Survival,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,No.ofRiskFactors,Years,1.0,Survival,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,Deadly Quartet Risk Factors=obesity,diabetes,hypertension,hypertriglyceridemia,胰岛素抵抗及其相关疾病,48,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用,胰岛素抵抗及其相关疾病,49,胰岛素抵抗 与 PCOS 胰岛素抵抗:PCOS发病中起早期、中心作用,胰岛素抵抗及其相关疾病,50,多囊卵巢综合征的临床表现,不育和月经紊乱月经稀发 50%闭经 20%雄激素增多胰岛素抵抗综合征型糖尿病（发生机率增加7倍）心血管疾病（发生机率增加倍）高甘油三酯血症、血脂紊乱、高血压和中心性肥胖,胰岛素抵抗及其相关疾病,51,（一）月经改变（二）LH/FSH23或T高；和或A高。E2水平相当于中卵泡期水平（三）B型超声可见卵巢体积增大，包膜回 声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵 泡，10个，其直径2-8mm,间质回 声增强 从严格诊断标准，应具备以上三项异常,PCOS的诊断,胰岛素抵抗及其相关疾病,52,PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体 后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚 Dunaif 等研究体外培养PCOS妇女皮肤 成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细 胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷 高胰岛素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性 或通过刺激垂体 LH 分泌使卵巢雄激素分泌 增加。,胰岛素信号转导途径缺陷,胰岛素抵抗及其相关疾病,53,PCOS:易感疾病,PCOS:与 胰岛素抵抗、高雄激素血症 有关,胰岛素抵抗及其相关疾病,54,2型糖尿病血脂紊乱子宫内膜癌,PCOS:风险肯定 或极可能增高的疾病,胰岛素抵抗及其相关疾病,55,PCOS:风险可能增高的疾病 高血压 心血管疾病 妊娠糖尿病 妊高症 卵巢癌,胰岛素抵抗及其相关疾病,56,治疗PCOS的新途径 改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂,胰岛素抵抗及其相关疾病,57,PA1-1在纤溶系统的途径中的作用,组织纤溶酶原激活物(t-PA),1型纤溶酶原激活物抑制剂,纤溶酶原,纤溶酶活性,血栓形成,胰岛素抵抗及其相关疾病,58,颈动脉粥样硬化的危险性和PAI-1水平相关,发生动脉硬化的机率比,2nd,1.0,1.5,1.2,1.6,3rd,4th,PAI-1的四种水平,1st,1.2,1.4,1.6,1.0,ARIC StudyCirculation 91,284,1995,胰岛素抵抗及其相关疾病,59,胰岛素抵抗和 PAI-1,PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高降低PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用,胰岛素抵抗及其相关疾病,60,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用,胰岛素抵抗及其相关疾病,61,PPAR 与胰岛素敏感性,PPAR,RXR,PPAR agonist,基因转录,蛋白合成,Retinoic acid,葡萄糖摄取增加 游离脂肪酸释放减少,Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.,胰岛素抵抗及其相关疾病,62,PPAR晶体结构,PPAR,噻唑烷二酮类药物,胰岛素抵抗及其相关疾病,63,PPAR激活增加胰岛素的活性,PPAR,RXR,PPAR 拮抗剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.,罗格列酮：单药治疗/联合治疗 对血糖控制的疗效 对血脂.血压等的效果,胰岛素抵抗及其相关疾病,65,HbA1c 平均变化(%),FPG 平均变化(mg/dl),FPG,n=91Baseline HbA1c=10.2%,Baseline FPG=266.4 mg/dl(14.8 mmol/l)Drug-naive patients were treated for 26 weeks RSG 4 mg/day,Goldstein B&Salzman A.EASD 1999.Poster 861.,罗格列酮：对控制不佳病人的疗效,2.3,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,HbA1c,63,80,60,40,20,0,与安慰剂相比的变化:,胰岛素抵抗及其相关疾病,66,0.0,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,RSG 8 mg/day,格列苯脲,罗格列酮：持续的空腹血糖、HbA1c下降,n=392,平均 FPG(mg/dl),52,0,12,16,26,38,120,160,200,2,4,8,6,治疗周,*,*P=0.033 vs glyburide(52 weeks),0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,平均 HbA1c(%),6.5,n=391,治疗周,Error bars=SE,140,180,Adapted from Charbonnel B,et al.Diabetes 1999;48(Suppl 1):A114A115.Abstract 0494+poster.,胰岛素抵抗及其相关疾病,67,二甲双胍与罗格列酮联合应用26周对血糖的影响,-1.2,-0.8,-0.4,0,0.4,0.8,1.2,MET+placebon=113,MET+RSG 4 mg/dayn=116,MET+RSG 8 mg/dayn=110,Baseline HbA1c:placebo=8.6%;RSG 4 mg/day=8.9%;RSG 8 mg/day=8.9%n=348*P 0.001 compared with placebo+MET,HbA1c 平均变化(%),1.2%,Adapted from Fonseca V,et al.JAMA 2000;283:16951702.,Error bars=95%CI,胰岛素抵抗及其相关疾病,68,罗格列酮与二甲双胍联用对肥胖/非肥胖病人HbA1c 的影响,月,0,3,6,9,12,15,18,HbA1c(%),0.0,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,BMI 25 kg/m2(n=116),BMI 2530 kg/m2(n=100),BMI 30 kg/m2(n=125),Error bars=SE,Jones T,et al.Diabetologia 2000;43(Suppl 1):A191,Abstract 735.,罗格列酮与二甲双胍联用 18 月治疗,胰岛素抵抗及其相关疾病,69,Mean change in HbA1c(%),SU+placebo,SU+RSG2 mg/day,SU+RSG4 mg/day,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,*,*,Baseline HbA1c:placebo=9.2%;RSG 2 mg/day=9.2%;RSG 4 mg/day=9.2%n=574*P 0.0001 compared with placebo+SU,1.0%,罗格列酮/磺脲类26周对HbA1c的影响,1.0,Adapted from Wolffenbuttel BHR,et al.Diabet Med 2000;17:4047.,Error bars=95%CI,胰岛素抵抗及其相关疾病,70,Raskin P,et al.Diabetes Care 2001;24:12261232.,Insulin+placebo(baseline HbA1c 8.9%;n=103),Insulin+RSG 4 mg/day(baseline HbA1c 9.1%;n=106),Insulin+RSG 8 mg/day(baseline HbA1c 9.0%;n=103),与对照比较,与基线水平比较,Error bars=SE,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,HbA1c与基线水平的变化(%),P 0.0001,P 0.0001,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,Mean change from insulin group in HbA1c(%),P=0.2032,P 0.0001,P 0.0001,1.5,罗格列酮/胰岛素联合应用对HbA1c的控制,胰岛素抵抗及其相关疾病,71,Banerji MA,et al.Am J Physiol 1997;273:E425E432.,1816141210 8 6 4 2 0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配(mg/kg LBM/min),每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积 area(ml/m2),1816141210 8 6 4 2 0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area(ml/m2),葡萄糖支配(mg/kg LBM/min),Women Men,内脏肥胖与胰岛素抵抗相关,P 0.0001,胰岛素抵抗及其相关疾病,72,12,10,8,6,4,2,0,2,4,基线水平的变化(%),n=16,n=12,P=0.036,P=0.69,0,5,10,15,20,25,n=14,n=10,P=0.652,P=0.695,0,5,10,15,20,25,30,基线水平的变化(cm2),n=14,n=10,P=0.559,P=0.022,基线水平的变化(cm2),Data shown at 16 weeks,罗格列酮对脂肪分布的影响,安慰剂,RSG 8 mg/day,Carey DG.Diabetologia 2000:43(Suppl 1):A68.,肝内脂肪(MRS),腹内脂肪面积(MRI),皮下脂肪面积(MRI),胰岛素抵抗及其相关疾病,73,罗格列酮使内脏脂肪下降,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,内脏脂肪下降(cm2),Kelley DE,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A35.,病人接受治疗4个月,二甲双胍 2 g/day(n=12),罗格列酮8 mg/day(n=11),胰岛素抵抗及其相关疾病,74,n=45Baseline HDL=46.6 mg/dlPatients were treated with RSG 8 mg/day,治疗周,平均 HDL(mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,Error bars=SE,20%,罗格列酮对HDL的长期影响,GlaxoSmithKline.Data on file.,胰岛素抵抗及其相关疾病,75,罗格列酮：对基线高/低水平HDL长期的影响,HDL-l 35 mg/dl,月,HDL(mg/dl),25,30,35,40,45,HDL 35 mg/dl 基线水平,月,HDL(mg/dl),30,35,40,45,50,55,60,32%,18%,0,24,基线水平 n=139,24月 n=129,0,24,基线水平 n=479,24月 n=455,Adapted from Cobitz A,et al.DALM 2001.Abstract and poster.,根据HDL基线水平高/低区分的罗格列酮治疗人群:,胰岛素抵抗及其相关疾病,76,n=229 n=231 n=231,罗格列酮对HDL亚型的影响,0,5,10,15,20,Total HDL,HDL2,HDL3,RSG 8 mg/dayz治疗8周后的变化(%),Baseline:HDL=39 mg/dl;HDL2=6.1 mg/dl;HDL3=33 mg/dlWeek 8:HDL=41 mg/dl;HDL2=6.8 mg/dl;HDL3=34 mg/dl,Adapted from Freed MI,et al.Am J Cardiol 2002;90:947952.,Error bars=SE,胰岛素抵抗及其相关疾病,77,Austin MA,et al.JAMA 1988;260:19171921.,男性,性别调整后,女性,小而致密的LDL减少心血管疾病的危险,0.1,心梗的相对危险,1,10,小而致密的LDL增加心血管疾病的危险,小而致密的LDL增加心血管危险,Error bars=95%CI,胰岛素抵抗及其相关疾病,78,罗格列酮对LDL颗粒的影响,n=234,50,Rf 0.2632,Rf,0.2632,0,10,20,30,40,60,70,80,病人百分数%,入选研究,RSG 8mg/day 治疗8周,Freed MI,et al.Am J Cardiol 2002;90:947952.,胰岛素抵抗及其相关疾病,79,Freed MI,et al.Am J Cardiol 2002;90:947952.Cheng-Lai A 2:326333.,罗格列酮对糖尿病脂质紊乱有正面影响,HDL 持续增加至32%增加 HDL2 颗粒的比例小而致密的LDL减少对甘油三酯的中性作用 TC/HDL,LDL/HDL的中性作用,胰岛素抵抗及其相关疾病,80,Adapted from St John Sutton M,et al.Diabetes Care 2002;25:20582064.,收缩压,舒张压,与格列苯脲相比，24小时动态血压的变化(mm Hg),3,2,1,0,1,2,3,4,RSG(8 mg/day)n=63,格列苯脲(mean 10.5 mg/day)n=66,5,n=203,52 weeks*P 0.05 compared with glyburide,*,*,Error bars=SD,罗格列酮：2型糖尿病治疗超过52周对血压的影响,胰岛素抵抗及其相关疾病,81,微量蛋白尿的严重程度与心血管死亡密切相关,生存率,月,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,0,n=2,431Overall:P 0.001 A vs B:P 0.013 A vs C:P 0.001 B vs C:P 0.001,150 mg/l(A),150300 mg/l(B),300 mg/l(C),Miettinen H,et al.Stroke 1996;27:20332039.,尿蛋白:,胰岛素抵抗及其相关疾病,82,罗格列酮对白蛋白/肌酐比值的影响,所有病人(n=121),格列苯尿(mean dose 10.5 mg/day),RSG(8 mg/day),30,25,20,15,10,5,0,ACR的平均变化(%),ACR 52周时的平均变化(%),60,50,40,30,20,10,0,35,Error bars=95%CI,40,45,70,80,52 weeks,Adapted from Bakris G.J Hum Hypertens in press.,基线微量蛋白尿的病人(n=30),胰岛素抵抗及其相关疾病,83,Freed MI,et al.Diabetologia 1999;42(Suppl.1):A230 and poster 866.,-60 40 20 0 20,所有病人安慰剂(n=132)罗格列酮 4 mg/day(n=142)罗格列酮 8 mg/day(n=145),基线水平的平均变化(%),*P 0.005 vs baselineACR:albumin creatinine ratio,*,罗格列酮对基线水平有/无微量蛋白尿患者白蛋白/肌酐比例的影响,微量蛋白尿病人安慰剂（n=33)罗格列酮 4 mg/day(n=36)罗格列酮 8 mg/day(n=35),胰岛素抵抗及其相关疾病,84,总结：罗格列酮有效降低胰岛素抵抗综合症,胰岛素抵抗降低提供持续、有效的血糖控制高胰岛素血症下降血压下降脂质紊乱改善HDL增加，尤其是LDL2颗粒增加大而有浮力的LDL增加脂质分布改善微量蛋白尿降低，内皮功能改善,胰岛素抵抗及其相关疾病,85,纤维蛋白溶解：纤溶酶原激活剂的抑制剂1(PAI-1),凝血因子的增加与胰岛素抵抗综合症相关2型糖尿病血小板聚集和粘附增加PAI-1的增加与心血管疾病相关急性心梗病人PAI-1 活性增加,Reaven G.Phys Rev 1995;75:473486.Davidson M.Am J Med 1995;99:420426.Freed M.Diabetologia 2000:43(Suppl 1):A267.,胰岛素抵抗及其相关疾病,86,Thgersen AM,et al.Circulation 1998;98:22412247.,心梗的相对危险度(compared with PAI-1 5.8 g/l),PAI-1(range,g/l),4,0,3,2,1,5.8,5.97.9,8.013.5,13.6,PAI-1增加，纤维蛋白溶解的抑制剂，预测心血管疾病的危