非酒精性脂肪性肝病处理课件.ppt

非酒精性脂肪性肝病处理,非酒精性脂肪性肝病处理非酒精性脂肪性肝病处理脂肪性肝病（Fatty Liver disease,FLD）肝病领域的新挑战发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病不明原因ALT升高者42%-90%由FLD引起代谢综合症（metabolic syndrome,MS）：同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病FLD可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则为10年多边缘学科约30%原因不明2020/11/142,2020/11/14,2,脂肪性肝病（Fatty Liver disease,FLD）肝病领域的新挑战,发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病不明原因ALT升高者42%-90%由FLD引起代谢综合症（metabolic syndrome,MS）：同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病FLD可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则为10年多边缘学科约30%原因不明,2020/11/14,3,非酒精性脂肪性肝病的定义,脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%，或低倍视野内30%以上肝细胞脂变非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是无过量饮酒史的FLD包括 单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（NASH)脂肪性肝硬化丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范畴,2020/11/14,4,大泡性脂变（HE X400）大泡性脂变（网织+Masson X100）,2020/11/14,5,NAFLD流行病学,调研人群 患病率（%）普通人群 B超普查 16.4-23 CT扫描 9.7 ALT增高 2.8 肝活检 15-39 意外死亡后尸检 15.6-24肥胖 40-100 2型糖尿病/糖耐量异常 20-75高脂血症 20-81不明原因转氨酶血症 42-90,2020/11/14,6,NASH发生肝硬化的危险因素,肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显和/或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志年龄50岁内脏性肥胖特别是体重反复波动血糖控制不好的糖尿病AST/ALT1、ALT2倍正常上限、TG1.7mmol/L,2020/11/14,7,非酒精性脂肪性肝病（广义）的病因,胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症手术相关因素：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术、胆胰转向术营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯喹、水杨酸、四环素、氨甲喋呤肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症其它：妊娠脂肪肝、Reyes综合症、Weber-Chrishan病丙肝病毒,2020/11/14,8,NAFLD发生机制:“两次打击”,初次打击：各种病因造成的脂肪肝共同特征：伴有胰岛素抵抗基础机制：线粒体功能不全-反应性氧化物（ROS）形成第二次打击：激起脂肪肝发生坏死、炎症、纤维化基础机制：ROS-脂质过氧化加剧附加打击：饮酒、药物、内毒素、CYP2E1、PPAR、TNF-、铁沉着、遗传因素,2020/11/14,9,第一次打击,胰岛素抵抗，肝细胞脂质沉积,活性氧及其代谢产物增多脂肪酸氧化障碍肝细胞脂质沉积进一步加重,持久大量活性氧脂质过氧化反应形成脂质过氧化产物,炎症，坏死，纤维化,第二次打击,2020/11/14,10,NAFLD的诊断,发现可疑人群：相关危险因素、ALT 排除其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病排除ALD：饮酒量男 140g/周 女 70g/周影像学检查：肝脏脂肪浸润程度组织学评估分级和分期,2020/11/14,11,临 床 表 现,隐匿起病，症状轻微，无特异性。肝脏常轻度肿大，约25%患者有脾肿大，8%有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征常有肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征四联表现，四联征不一定均具备可伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现,2020/11/14,12,血液生化检查,ALT、AST、GGT和ALP等：可升高，常 见ALT/AST1相关血液生化改变：高凝状态、铁蛋白、尿酸、ApoA1常升高，支链氨基酸下降血脂：可正常或升高,2020/11/14,13,肝 活 检 的 适 应 证,局灶性脂肪肝与肿瘤区别；探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、糖原贮积病等；无症状性可疑NASH是唯一诊断手段；戒酒后ALD或ALD有不能解释的临床或生化异常表现者；肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者，需肝活检寻找其它病因；怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。,2020/11/14,14,NAFLD的分级和分期,肝细胞脂变程度坏死炎症活动度纤维化分期,2020/11/14,15,肝 细 胞 脂 变,0级：无 1级：33%2级：33%-66%3级：66%,2020/11/14,16,坏死炎症活动度,1级（轻度）：肝细胞脂变可达66%，3区偶有 气球样变，小叶内炎症轻度，汇管区炎症 无或轻度2级（中度）：各种程度脂变，3区气球样变明 显，小叶内炎症多核细胞明显，汇管区炎 症轻-中度3级（重度）：广泛脂变和气球样变，小叶内 急慢性炎症，汇管区炎症轻-中度,2020/11/14,17,NAFLD纤维化分期,1期：3区静脉周围，细胞周围、窦 周纤维化；灶性或弥漫性2期：同上，伴有灶性或弥漫性汇管 周围纤维化3期：桥接纤维化；灶性或弥漫性4期：肝硬化,2020/11/14,18,NASH诊断标准,临床诊断标准凡具备下列第15项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝。1.有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血症和女性等；2.无饮酒史或饮酒折合酒精量每周40g；3.除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等；4.除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；5.血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和尿酸等增高；6.肝脏组织学有典型表现；7.有影像学诊断依据。(中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组中华肝脏病杂志 2003；11：71),2020/11/14,19,NAFLD治疗,2020/11/14,20,治疗原则,去除病因和诱因，治疗原发基础疾病及伴随疾病进行基础治疗：行为纠正，饮食调整和运动疗法针对不同的病理生理特征，因人而异进行阶段性和辅助性药物干预终末期肝病进行肝移植治疗,2020/11/14,21,基础治疗,病因治疗 去除病因和诱因，治疗原发疾病饮食治疗 调整饮食运动治疗 中等量有氧运动、30min/次，3次/周控制体重改善胰岛素抵抗、控制血糖 metformin、TZDs调整血脂紊乱 慎用贝特类药物（PPAR激动剂），他汀类药物（PAI-1抑制剂）健康教育以修正不良行为,2020/11/14,22,合理减肥,三项基础治疗:预期在4-6个月减轻5%-10%的体重药物治疗：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）;奥利司他（减少营养吸收）;利莫那班（选择性CB1受体拮抗剂）BMI27伴2个危险因素 腰围：男性102cm，女性85cm；TG 150mg/dl（1.69mmol/l）；HDL：男性130/85mmHg；空腹血糖110mg/dl（6.1mmol/l）BMI 30基础治疗6月体重下降每月0.45Kg BMI=体重(kg)/(身长m)2,2020/11/14,23,合理减肥,手术治疗BMI40BMI35伴肥胖相关性内科疾病经非手术治疗，体重经常反弹手术方法 吸脂术 切脂术 减少食物吸收手术：空肠回肠分流术 胃气囊术 小胃手术 垂直结扎胃成形术,2020/11/14,24,药物干预的适应征,单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者NASH患者：血清高转氨酶血症隐原性FLD病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性炎症、纤维化者,2020/11/14,25,“保肝”药物的辅助治疗,NASH患者，表现为血清转氨酶持续增高或肝活检显示炎症、坏死和纤维化原发病因不明的隐源性脂肪肝单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采用的基础治疗可能会诱发和导致肝胆系统并发症,2020/11/14,26,针对脂肪性肝病的治疗,防治肠源性内毒素血症 抗生素、乳酸杆菌抑制TNF活性 抗TNF抗体、TNF受体拮抗剂减少活性氧 GSH前体、维生素E、水飞蓟素减少肝脏脂质含量 熊去氧胆酸、吉非罗齐修复生物膜 生物膜保护剂改善胰岛素抵抗 瘦素、脂联素、曲格列酮、metformin,J Gastroenter Hepatology,2002,17:S187,2020/11/14,27,熊去氧胆酸,一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成分之一化学结构为3，7二羟5胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,2020/11/14,28,熊去氧胆酸,1936年Iwasaki首先描述了UDCA的结构，接着合成并在日本与维生素共同作为保肝药上市1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解后来发现UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和PSC有疗效近来人们发现其在肝胆疾病领域有广泛的治疗作用，包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等,2020/11/14,29,UDCA药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 溶解胆固醇性结石 免疫调节作用抑制细胞凋亡炎症抑制作用清除自由基和抗氧化作用,2020/11/14,30,UDCA药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 通过依赖Ca2+和-蛋白激酶C(-PKC)的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌；竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。,2020/11/14,31,拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用保护肝细胞膜,胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用,2020/11/14,32,抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄,UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。,2020/11/14,33,溶解胆固醇性结石,UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。,2020/11/14,34,熊去氧胆酸治疗NAFLD的机理,减少毒性胆汁酸诱发ROS诱导内源性抗氧化物产生调节细胞内Ca2+水平抗凋亡：阻止细胞色素C释放及caspase-3和9的活化抑制IL-1，IL-6及TNF-a形成减少肝脏脂质含量,2020/11/14,35,UDCA治疗NAFLD,1995年，UDCA首次被Abdelmalek用于治疗1例66岁的NASH妇女，疗程1年。结果:尽管治疗过程中该患者体重增加6磅，但其血清酶学指标基本复常，伴肝活检组织学病变改善。后因胃肠道不适和小腿抽搐停用UDCA，血清转氨酶迅速回升，但重新用药血清转氨酶再次降至正常。Abdelmalek M,et al.J Clin Gastroenterol 1995;20:127-130,2020/11/14,36,UDCA治疗NAFLD,Laurin将肝活检证实的40例NASH患者根据有无高TG血症分组治疗，疗程1年，治疗期间两组患者体重均无明显变化。结果:24例接受UDCA(13-15mg/kg/d)的治疗组血清ALT、AKP、GGT和肝组织脂肪变程度明显改善，但肝组织学炎症积分和纤维化程度无显著改变。16例因伴高TG血症而用氯贝特（clofibrate)治疗的对照组，血清生化和肝组织学指标均无改善趋势，血清TG和TC水平亦无显著下降 Laurin J，et al.Hepatology 1996;23:1464-1467.,2020/11/14,37,UDCA治疗NAFLD,1998年的一项前瞻性临床对照试验中，13例组织学证实的NASH患者接受UDCA(10mg/kg/d)治疗6月，结果血清ALT和GGT较对照组显著改善 Guma G,et al.Hepatology,1998;26:A387,2020/11/14,38,UDCA治疗NAFLD,31例伴有血清酶学改变的NASH患者随机分为低脂饮食组及低脂饮食+UDCA（10mg/kg/d）组，疗程6个月结果：低脂饮食+UDCA组16例中有14例肝脏酶学指标复常，而15例单纯低脂饮食治疗组中仅4例复常提示UDCA可显著增强饮食治疗防治NASH的效果Holoman等一项临床治疗试验亦显示UDCA可显著改善NASH患者的血清生化指标 Ceriani R,et al.Hepatology 1998;28:A386 Holoman J,et al.J Hepatol 2000;32:210,2020/11/14,39,UDCA治疗NAFLD,Santos等将30例体重指数（BMI）大于25，血清ALT、AST或GGT大于1.5倍正常值上限，B超证实为脂肪肝的患者，随机分为两组，分别接受安慰剂或UDCA（10mg/kg/d）治疗，疗程3个月试验中两组病人BMI稳定，但是血清ALT、AST和GGT水平显著下降仅见于治疗组 Santos VN,et al.Braz J Med Biol Res 2003;36:723-729,2020/11/14,40,UDCA治疗对NAFLD患者ALT的影响,Santos VN,et al.Braz J Med Biol Res 2003;36:723-729,2020/11/14,41,UDCA治疗NAFLD,CT检查显示，UDCA组治疗前后肝脏脂肪含量并无显著改善（治疗前、治疗后3月，50.24.2HU对51.44.1HU）结论：提示短期UDCA治疗能够改善NAFLD患者的肝功能酶学指标Santos VN,et al.Braz J Med Biol Res 2003;36:723-729,2020/11/14,42,UDCA治疗NAFLD,Okan等将43只雄性Wistar大鼠随机分为三组：第1组（n=7）给予标准饲料加UDCA（25mg/kg/d，1.5%浓度）共30天作为对照；第2组（n=19）给予胆碱缺乏饮食（CDD）造模，第3组（n=17）CDD的同时加用UDCA共30天。其后在不知道肝活检结果的情况下，随机给第2组大鼠30天的标准饮食饲养或标准饮食加UDCA治疗。最后，再次肝活检评估UDCA对脂肪肝的消退作用。,2020/11/14,43,UDCA治疗NAFLD,结果：第30天时 第1组大鼠在实验肝活检基本正常 第3组脂肪肝的比例显著低于第2组（12.229.6vs 23.234.1，P=0.0201）。第60天时 第2组大鼠在改为普通饮食或普通饮食加UDCA后，两个亚组的脂肪肝均显著消退。结论：提示UDCA能够有效预防CDD大鼠发生肝脂肪变，而去 除病因对于CDD所致脂肪肝绝对有效，因而如能及早去除 病因则无需加用UDCA治疗。Okan A,et al.Dig Dis Sci,2002;47:2389-2397,2020/11/14,44,熊去氧胆酸在非酒精性脂肪肝病中的应用,“在NASH治疗中，迄今为止最振奋人心的药物是熊去氧胆酸，它可以改善NASH的肝功能以及组织学异常改变。最近对不同熊去氧胆酸制剂的生物学效应研究报道显示熊去氧胆酸250mg胶囊制剂比其他制剂能更有效的发挥生物学效应。”Arthur J.McCullough,M.D.Update on Nonalcoholic Fatty Liver Disease.J Clin Gastroenterol,2002:34(3):255-262,2020/11/14,45,UDCA可保护乙醇所致的人肝细胞系损伤（Neuman MG，et al.Gastroenterology 1995;109:555-563）UDCA可保护乙醇所致的大鼠肝线粒体的损伤（Tabouy L,et al.Life Sci 1998;63:2259-2270)在一项安慰剂对照的交叉研究酒精性肝硬化中，UDCA(15mg/kg/日）治疗4周，可使肝功能试验明显改善（Plevris,J.N.et al.Eur J Gastroenterol Hepatol 1991;3:653-656）,熊去氧胆酸在酒精性肝病中的应用,2020/11/14,46,UDCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验,2020/11/14,47,UDCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验,2020/11/14,48,降血脂药物,HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）苯氧芳酸类（贝特类）烟酸类胆酸赘合剂其他：依折麦布-肠道胆固醇吸收抑制 普罗布考-渗入脂蛋白颗粒中影响其代谢 n-3脂肪酸抑制剂（海鱼油的主要成分-多不饱和脂肪酸）脂肪肝较正常肝脏更易发生药物性肝损伤 许多降血脂药物可引起肝细胞型、淤胆型或混合型肝损伤，严重者发生肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌弹性酶、贝特类药物有加剧高脂饮食性脂肪肝的趋势，不饱和脂肪酸可诱导和加剧ALD,2020/11/14,49,高脂血症的药物治疗,适应证：经饮食和体育锻炼后，仍存在下列情况之一者：如无其他危险因素，LDL-C 4.9mmol/L；有2个其他危险因素，LDL-C 4.1mmom/L或TG 5.5 mmol/L禁忌证：35岁以下男性或绝经期前妇女的高脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗治疗目标：LDL-c4.1mmol/L，如有2个其他危险因子存在3.4mmol/L；TG2.3mmol/L,2020/11/14,50,降血脂药用于脂肪肝的适应证,不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降血脂药物治疗伴有高脂血症的脂肪肝，根据脂肪肝的病因、高脂血症类型及其程度、以及可能并发心脑卒中的概率等众多因素，综合考虑是否需用降血脂药物,2020/11/14,51,高脂血症脂肪肝的降血脂治疗,酒精性、药物性高脂血症和脂肪肝，去除病因是最好的治疗，除非血脂为中、重度升高或去除病因无效肥胖糖尿病性高脂血症和脂肪肝，除非并发或即将并发冠心病，否则仅对基础治疗（饮食控制、增加运动、改变不良行为）3个月仍无效者，才考虑使用降血脂药物原发性高脂血症所致的脂肪肝在综合防治的同时，可考虑应用降血脂药物治疗,2020/11/14,52,降血脂药物的合理选择,高胆固醇血症：首选他汀类或加用依折麦布高甘油三酯血症：首选贝特类和烟酸类，也可选n-3脂肪酸制剂混合性高胆固醇血症：TC与LDL-C升高为主选他汀类,TG升高为主选贝特类，三者均显著升高考虑联合用药。其他：必需磷脂、维生素E、中医中药,2020/11/14,53,贝特类在脂肪肝防治中的应用,用于血液TG呈中重度升高者，旨在降低血脂，减少糖尿病和心脑血管事件的发生率氯贝丁酯（安妥明）禁用，苯扎贝特（必降脂）、非诺贝特（力平脂）、吉非贝齐（诺衡）慎用，并适当减量或合用保肝药不良反应：胃肠道反应、肌痛、皮疹、肝肾功能损害及诱发胆石停药指证：治疗3个月无效、肝肾功能损害、肌炎、胆石症,2020/11/14,54,他汀类在脂肪肝中的应用,用于以TC升高为主的高脂血症分次服用比顿服好，后者睡前服用效果最好副作用有胃肠道反应、肌痛、皮疹、肝酶升高、胆汁淤积性肝炎在治疗过程中，血清肌酸激酶10ULV或转氨酶3ULV则需停药儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生素联用,2020/11/14,55,应用降血脂药的注意事项,定期检查：起初3月每月复查血脂、肝肾功能、肌酸激酶和尿酸1次，其后3-6月1次及时调整：血脂降至接近期望水平时减量维持，并考虑能否停药；无效者则更换品种或谨慎联合用药，甚至终生用药综合防治：重视调整饮食、增加运动、修正不良行为等基本治疗措施，并让患者了解降血脂药物防治脂肪肝的局限性,2020/11/14,56,存在的问题,脂肪肝主要为肝细胞内TG异常蓄积，其与高TG血症的相关性强于高TC血症理论上，脂肪肝应该用以降低血清TG为主的贝特类降脂药，可是其却有可能加剧肝脏脂肪沉积降低TC为主的他丁类药物虽对高脂饮食诱发的脂肪肝有一定防治作用，但其对高TG血症的治疗效果毕竟有限,2020/11/14,57,抗细胞因子可溶性细胞因子受体中和抗细胞因子抗体抗TNF-活性：抗 TNF-抗体；Pentoxifyline（已酮可可碱）：血粘度、组织氧化、过氧化物、TNF-、ILS钙通道阻断剂Nimodipine/Nisoldipine：肝微循环改善，Kupffer细胞活性、TNF-及IL-6减少CYP 2E1活性 Diallyl Sulfide(DAS)：抑制酒精性肝损伤的脂质过氧化，血浆羟过氧化物保护肝细胞ATP储备铁螯合剂抗肝纤维化,探索发展新治疗,2020/11/14,58,谢谢！,谢谢观赏,