抗菌药物与抗癌药物ppt课件.ppt

抗微生物药的发现与医学的发展(古代埃及木乃伊制作技术及消毒防腐/无菌技术)（磺胺与青霉素的发现）药物、微生物、机体相互作用基本概念与一些常用术语抗菌药物作用原理细菌耐药性抗菌药物的合理应用,抗微生物药物概论,概念,抗微生物药(antimicrobial drugs)抑制或杀灭各种细菌和其他病原微生物的药物的总称 包括抗菌药、抗真菌药、抗病毒药化学治疗学(chemotherapy)针对细菌和其他微生物以及癌细胞所致疾病的药物治疗化疗药物 包括抗微生物药、抗寄生虫药、抗肿瘤药,药物 微生物 机体相互作用,抗菌药物 机体 微生物,药动学 不良反应,杀灭细菌 耐药性,抗病能力,致病作用,常用术语,化疗指数 衡量化疗药物价值 LD50/ED50抗菌药 抑制和杀灭细菌的药物 包括抗生素和人工合成药物抗生素(antibiotics)由微生物产生的以及在微生物产生的物质基础上加以改造 用以抑制或杀灭其他微生物的药物 抗菌谱 各种药物对抗细菌的作用范围 广谱 磺胺类 窄谱 青霉素抗菌活性 药物抑制或杀灭微生物的能力 抑菌药 红霉素 杀菌药 青霉素 最小抑菌浓度 最小杀菌浓度 抗菌药物后效应,抗菌药物作用机制,抑制细菌壁合成 青霉素 影响胞浆膜通透性 制霉菌素 抑制DNA合成 喹诺酮 影响叶酸代谢 磺胺类 影响蛋白质合成 庆大 红霉素,.,细菌耐药性,微生物的耐药性 自然界微生物普遍存在为求生存而 产生的自身防御能力增强、相互制约的抗生现象 在药物反复应用后微生物形成对人为使用药物的抵抗 抗菌药物的滥用是大量耐药性产生的重要原因 固有耐药性 微生物对药物的天然耐药 由染色体介导 获得耐药性 细菌与药物多次接触后对药物敏感性下降 多由质粒介导 也可由染色体介导 获得性耐药性产生机制 微生物产生灭活酶 菌体内靶位结构改变 改变胞浆膜通透性 增强细菌体内主动流出系统外排药物,History of the Discovery of PenicillinThe history of the brilliant research that led to the discovery and development of penicillin has been recorded by the chief participants.In 1928,while studying Staphylococcus variants in the lab at St.Marys Hospital in London,Alexander Fleming observed that a mold contaminating one of his cultures caused the bacteria in its vicinity to undergo lysis.Broth in which the fungus was grown was markedly inhibitory for many microorganisms.Because the mold belonged to the genus Penicillium,Fleming named the antibacterial substance Penicillin.A decade later,penicillin was developed as a systemic therapeutic agent by the concerted research of a group of investigators at Oxford University headed by Florey,Chain,and Abraham.By May 1940,the crude material then available was found to produce dramatic therapeutic effects when administered parenterally（胃肠外）to mice with experimentally produced streptococcal infections.,History of the Discovery of Penicillin（cont）Despite great obstacles to its laboratory production,enough penicillin was accumulated by 1941 to conduct therapeutic trials in several patients desperately ill with staphylococcal and streptococcal infections to all other therapy.At this stage,the crude,amorphous(非结晶型)penicillin was only about 10%pure,and it required nearly 100 liters of the broth in which the mold had been grown to obtain enough of the antibiotic to treat one patient for 24 hours.Herrell(1945)recorded that bedpans actually were used by the Oxford group for growing cultures of Penicillium notatum.Case 1 in the 1941 report from Oxford was that of a policeman who was suffering from a mixed staphylococcal and streptococcal infection.He was treated with penicillin,some of which had been recovered from the urine of other patients who had been given the drug.,History of the Discovery of Penicillin(cont.)A vast research program soon was initiated in the United States.During 1942,122 million units of penicillin were made available,and the first clinical trials were conducted at Yale University and the Mayo Clinic,with dramatic results.By the spring of 1943,200 patients had been treated with the drug.The results were so impressive that the surgeon general of the US army authorized trial of the antibiotic in a military hospital.Soon thereafter,penicillin was adopted throughout the medical services of the US Armed Forces.The deep-fermentation procedure for the biosynthesis of penicillin marked a crucial advance in the large-scale production of the antibiotic.From a total production of a few hundred million units a month in the early days,the quantity manufactured rose to over 200 trillion units(about 150 tons)by 1950.,青霉素类,历史 概况 杀菌力强 毒性低 价格低廉 易引起过敏 不耐酸 不耐青 霉素酶 抗菌谱窄 基本结构 6氨基青霉烷酸（内酰胺环）结构改造（母核6氨基青霉烷酸）半合成青霉素类 抗菌谱扩大,1,6,*青霉素 penicillin G*,*抗菌作用与抗菌谱*以抗革兰氏阳性菌为主的杀菌药 抗菌谱窄 以抗革兰氏阳性菌为主 大多数革兰氏阳性球菌及杆菌（溶血性链球菌 肺炎球菌 葡萄球菌 白喉杆菌 破伤风杆菌等）革兰氏阴性球菌（脑膜炎双球菌 淋球菌）少数革兰氏阴性杆菌（流感杆菌 百日咳杆菌）梅毒螺旋体及钩端螺旋体,*抗菌机制*干扰细菌细胞壁合成 通过抑制胞壁转肽酶活性即青霉 素结合蛋白（penicillin biding proteins,PBPs)活性，从而阻碍细菌细胞壁粘肽合 成，胞壁缺损，菌体膨胀裂 解；激发细菌自溶酶哺乳动物细胞无细胞壁故对宿主毒性小,青霉素（内酰胺类）,内酰胺类抗生素,*青霉素 penicillin G*,体内过程 天然青霉素 结晶粉稳定 易溶于水 水溶液不稳定 遇酸易分解 肌注吸收快完全 半衰期为0.5小时 广泛分布于细胞外液 不易进入细胞内 房水及脑脊液中少 几乎全部以原形由尿中排出 长效青霉素 混悬剂 普鲁卡因青霉素 一次肌注60万单位 维持24hr 苄星青霉素 一次肌注120万单位 维持15天 用于预防感染,*青霉素临床应用*,溶血性链球菌感染所致的蜂窝织炎 丹毒 猩 红热 咽炎 扁桃体炎 心内膜炎 敏感葡萄球菌所致的皮肤感染 疖 痈 败血症 肺炎球菌所致的大叶性肺炎 脑膜炎球菌所致的流行性脑膜炎 气性坏疽 梅毒 钩端螺旋体病 鼠咬热 破伤风 白喉 炭疽(需同时合用相应抗毒素血清以对抗细菌产生的外毒素)放线菌病,青霉素不良反应与用药注意点,毒性低 过敏反应*过敏性休克*药疹 血清病样 反应（降解物如青霉唑蛋白 青霉烯酸 6氨基青霉烷酸）过敏史 皮试 备急救药肾上腺素 注射局部肿痛 大剂量青霉素钾盐 治疗螺旋体病时的赫氏反应 全身不适 发 热 肌痛 咽痛 心跳加快等症状加重 大量病原体死后释放的毒性物质所致,青霉素（内酰胺类）的耐药性,1细菌产生内酰胺酶 使药物水解或与药物结 合使药物不能达到靶位发挥作用2青霉素结合蛋白PBPs结构变化或产生新的 PBPs 对药物的亲和力降低3菌膜通透性改变药物无法在细菌体内作用部 位达有效浓度(孔道蛋白缺损或主动流出加速),内酰胺酶,内酰胺酶,半合成青霉素,广谱半合成青霉素 氨苄西林 对革兰氏阴性菌较强 iv 阿莫西林（对羟基氨苄西林）po 对肺炎球菌及变形杆菌强 抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）类广谱青霉素 羧苄西林 哌拉西林,头孢菌素类,7氨基头孢烷酸（7ACA）,7,1,头孢菌素类药物分类,一代 头孢氨苄 先锋IV 头孢唑啉 先锋V 头孢啦啶 先锋VI二代 头孢孟多 头孢呋辛三代 头孢哌酮（先锋必）头孢曲松（头孢三嗪 菌必治）长效 头孢他定 抗绿脓杆菌强四代,头孢菌素类抗菌作用及机制,杀菌药 抗菌谱广 与青霉素、氨基甙类有协同作用 细菌对头孢与青霉素之间有交叉耐药性 抗菌机制 似青霉素 与细胞膜上PBPs结合 妨碍粘肽形成 阻止细 胞壁合成,头孢菌素类特点,第一代 对革兰氏阳性菌作用强 对青霉素酶稳定 有一定的肾毒性 第二代 对革兰氏阴性菌作用增强 对内酰胺酶稳定 肾毒性降低 第三代 对革兰氏阴阳性菌绿脓杆菌均有效 半衰期长 组织穿透力强 对内酰胺酶稳定 基本无肾毒性 第四代 对1类内酰胺酶(针对头孢的酶)稳定 对三代耐药的革兰氏阴性菌可能有效,头孢类临床应用,第一代 头孢唑啉 主要用于敏感菌所致的呼吸道尿道及软组织 感染以及耐药金葡菌感染 第二代 头孢呋辛 头孢孟多 主要用于革兰氏阴性菌感染 第三代 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他定 用于革兰氏阳性及阴性菌所致的各种严重的 全身感染(呼吸道 泌尿系统 胆道中枢神经 系统 骨髓 各种败血症)及铜绿假单胞菌感染 第四代 用于对三代耐药的革兰氏阴性细菌感染,头孢类,体内过程大多注射给药 易透入各种组织中头孢氨苄及羟氨苄、头孢克洛耐酸（口服药）多数半衰期0.5-2hrs 头孢曲松8hrs不良反应过敏反应 常见但较轻 皮疹 腹泻 静脉炎 青霉素过敏者少数交叉过敏第一代头孢大剂量有肾毒性第三代大剂量可致二重感染或肠球菌、铜绿假 单胞菌、念珠菌增殖,抗革兰氏阳性菌为主及抗耐药金葡菌 大环内酯类(如红霉素)林可霉素类 多肽类(如万古霉素),大环内酯类等抗生素,红霉素,结构中具有14、15、16元大环内酯环抑菌药抗菌作用 对革兰氏阳性菌抑菌作用强（金葡菌 表皮葡萄球菌 各组链球菌 肺炎球菌 白喉杆菌 百日咳杆菌 破伤风杆菌）对某些阴性菌亦有较强作用（脑膜炎球菌 淋球菌 流感杆菌）对肺炎支原体 衣原体 立克次体有效,大环内酯类共性,大环内酯类共性,速效抑菌药 与静止期杀菌药合用 抗菌机制 与细菌核蛋白体50S亚基结合 阻断t-RNA结合 至供位（P位）上 同时也阻断多肽链自受位（A位）的位移从而抑制细菌蛋白质合成,结构中具有14、15、16元大环内酯环抑菌药本类各药间通常有交叉耐药胃酸破坏 肠衣片血药浓度低 但组织及痰胆汁中浓度高主要经胆汁排泄,大环内酯类共性,大环内酯类共性,临床应用主要用于由金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性链 球菌、肺炎球菌及支原体等引起的轻症呼吸 道感染 或作为对青霉素类过敏者的替代药物（作用较青霉素弱 易产生耐药性 但停药数月 后可恢复敏感性）可做为白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体 性婴儿肺炎等的首选药 不良反应毒性低 胃肠道反应 肝损害 耳毒性 二重感染,红霉素,体内过程口服剂经胃肠道吸收 广泛分布于全身各组织 及体液中 肝及胆汁中浓度最高 主要经肝脏代谢 从胆汁中排泄进行肠肝循环临床应用军团菌病、百日咳，空肠弯曲菌肠炎、支原体肺炎首选不良反应 胃肠道反应常见 可致肝脏肿大、转氨酶升高、胆汁淤积性黄疸 停药后可恢复 偶可出现伪膜性肠炎,阿奇霉素 克拉霉素 抗菌活性增强 后者对革 兰氏阴性菌亦有效,其他大环内酯类药物,林可霉素及克林霉素,抗菌作用 对金葡菌（包括耐药金葡菌）、溶血性链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌有效 对革兰氏阴性菌大多无效 抗菌作用机制 与细菌核蛋白体50S亚基结合 抑制肽酰基转 移酶 使肽链延伸受阻 从而抑制蛋白质合成（与红霉素竞争结合位点）,林可霉素类,应用 用于敏感菌引起的呼吸道感染、急慢性骨及关节感染等不良反应 胃肠道反应多见 难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性肠炎 变态反应 肝毒性 偶见神经肌肉阻断作用,万古霉素及去甲万古霉素,为糖肽类化合物 仅对革兰氏阳性菌有强大杀菌作用 抗菌机制为阻碍细胞壁合成 细菌对本品不产生耐药性 主要用于耐药金葡菌引起的严重感染 耐药肠球菌、链球菌心内膜炎 及其他抗生素引起的伪膜性肠炎 毒性大（变态反应、耳毒性、肾毒性、胃肠道等）,杀菌性细菌蛋白质合成抑制剂对革兰氏阴性菌高效历史链霉素 1944 土壤链丝菌 抗革兰氏阴性菌 抗结核杆菌新霉素 1949 毒性大庆大霉素 1963 抗革兰氏阴性菌 抗菌谱广阿米卡星（丁胺卡那霉素）半合成 抗菌谱广 耐革兰氏阴性菌的钝化酶,*氨基甙类抗生素*,杀菌剂 对静止期细菌作用较强吸附于细菌体表面造成胞膜缺损 细菌体内离子、核苷酸、酶等外漏阻碍细菌蛋白质合成的多个环节 起始阶段 抑制70S始动复合物形成 与30S结合 使mRNA上的密码错译 合成异常蛋白质 阻碍已合成的肽链释放 阻止70S核蛋白体解离 耗竭核蛋白体,氨基甙类抗菌机制,*体内过程*口服难吸收 注射吸收迅速 主要分布于细胞外液 不易透过血脑屏障 耳肾浓度高 大部以原形从尿排出 临床应用 革兰氏阴性菌所致全身感染 联合用药治疗革兰氏阳性菌 结核,氨基甙类,*不良反应*耳毒性 前庭损害：眩晕 恶心 呕吐 耳蜗神经损害：听力下降 耳聋 不可逆肾毒性 蛋白尿 血尿 氮质血症 肾功能衰竭 多为可逆神经肌肉阻断 抑制Ach释放 络合Ca2+离子 表现为肌无力 呼吸肌麻痹 对抗剂：钙剂 新斯的明其他 过敏 周围神经炎,氨基甙类,药物相互作用与下列药物合用可能增加毒性 有耳毒性的药物：速尿 有肾毒性的药物：第一代头孢菌素类 有肌松作用的药物：肌松剂 安定林可霉素类 碱性药物：碳酸氢钠 氨茶碱,氨基甙类,链霉素 对多数革兰氏阴性菌有杀菌作用 抗结核杆菌 目前耐药菌日益增多 主要用于抗结核治疗 不良反应 过敏 耳肾毒性 神经肌肉阻断,氨基甙类各药特点,*庆大霉素*抗革兰氏阴性菌作用强大（包括铜绿假单胞菌）对金葡菌及肠球菌亦有效 耐药性形成慢 敏感性恢复快 毒性相对较小 价廉,氨基甙类各药特点,庆大霉素 主要用于革兰氏阴性菌导致的感染（泌尿道 呼吸道 腹部等）铜绿假单胞菌感染 口服可用于肠道准备及感染妥布霉素 与庆大霉素相似 可作二线药,氨基甙类各药特点,阿米卡星（丁胺卡那霉素）作用与庆大霉素相似 对细菌钝化酶稳定 用于对其他氨基甙类耐药菌的感染（目前耐药菌亦日益增多）对结核杆菌有效,氨基甙类各药特点,多粘菌素B 多粘菌素E对革兰氏阴性菌有强大抗菌活性作用于细菌细胞膜 使细菌体内重要物质外漏 死亡口服不吸收 注射给药 主要用于对其他药物耐药的革兰氏阴性菌 如铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性菌的感染毒性大(肾 神经 血液 肝脏等毒性 变态反应),多粘菌素类,四环素类（自习）,抗菌作用特点 广谱抑菌药 对革兰氏阳性及阴性菌均有抑菌效果 耐药多见 对立克次体 支原体 衣原体有较强抑制作用抗菌活性 米诺环素多西环素四环素作用机制 进入细菌胞浆与核糖体30S亚基结合 阻止肽链延长及蛋白质合成临床应用 细菌感染已较少应用四环素类 立克次体感染(斑疹伤寒 Q热 恙虫病等)首选 支原体肺炎或支原体致泌尿系感染 衣原体感染(鹦鹉热 沙眼 性病性淋巴肉芽肿),四环素类,不良反应 多 且较严重 胃肠道 恶心 呕吐 二重感染 皮肤粘膜正常菌群被抗菌药抑制后 原来不敏感菌群大量繁殖变为优势菌群 造 成新的感染 如真菌感染性鹅口疮肠炎及难 辨梭状芽孢菌感染致伪膜性肠炎 影响骨骼及牙齿发育 与骨 牙中的钙结合 常用外用药 四环素及金霉素眼膏 用于治疗结膜炎及沙眼等,氯霉素(自习),广谱抑菌药严重不良反应为骨髓抑制 目前已很少用主要用于其他药耐药菌感染的备选药价格低廉也用于伤寒 立克次体严重等感染眼科局部用药(氯霉素眼药水),结核病 tuberculosis 结核分枝杆菌感染 肺结核 皮肤结核 骨结核 脊椎结核 肾结核 淋巴结核 全身播散性粟粒样结核 脑膜结核,抗结核病药,结核分枝杆菌生长缓慢 结核病多为慢性增生性病灶 结核病药物治疗的特殊性 患者对药物的耐受性 药物毒性 药物穿透力 细菌的耐药性,抗结核病药,一线药 作用强 毒性尚能接受 异烟肼 利福平 链霉素 乙胺丁醇 吡嗪酰胺二线药 用于耐药菌 氧氟沙星 环丙沙星 对氨基水杨酸 卡那霉素 丁胺卡那霉素 乙硫异烟胺,抗结核病药,异烟肼（isoniazid 雷米封）抗结核菌作用强 抑制分枝菌酸合成 使结核菌丧失耐酸性、疏水性及增殖力而死亡 穿透力强 全身分布 各型结核的首选药 不良反应 肝损害 神经炎 过敏,抗结核病药,利福平（rifampicin）广谱抗菌药 抑制依赖于DNA的RNA多聚酶阻碍mRNA合成 对结核菌、麻风菌、革兰氏阳性菌作用强 对革兰氏阴性菌、衣原体有抑制作用 穿透力强 用于各型结核病 麻风 金葡菌感染 不良反应 胃肠道 肝损 过敏 白细胞减少,抗结核病药,链霉素 第一个有效的抗结核病药 作用次于异烟肼及利福平 穿透力弱 各型结核早期联合用药之一,抗结核病药,乙胺丁醇 对繁殖期结核菌抑制作用强 不良反应 视神经炎 胃肠道 肝损 过敏 各型结核联合用药之一 吡嗪酰胺 酸性环境中抗结核菌作用强 结核菌对其易产生耐药性 无交叉耐药 抗结核早期联合用药之一 不良反应 肝毒性 关节痛,抗结核病药,早期 联合 足疗程 早期用药 联合用药 至少2药联合 坚持疗程及规律性用药 6月疗程：异利吡 2月 9月疗程：异利 联合方案 4药联合：异利吡乙或链 5、6药联合：用于HIV感染者 耐药菌感染,抗结核病用药原则,磺胺类及磺胺增效剂硝基呋喃类硝基咪唑类喹诺酮类,人工合成类抗菌药物,概况 30年代发现的第一类能有效治疗全身 感染的化学治疗药物 使用方便 价廉 性质稳定 抑菌药 与磺胺增效剂合用疗效增强 抗菌谱增大,磺胺类及磺胺增效剂,History of sulfonamides Investigations at the IG Farbenindustrie resulted,in 1932,in a German patent to Klarer and Mietzsch,covering PRONTOSIL and several other azo(偶氮)dyes containing a sulfonamide group.Domagk,a research director of the IG working with Klarer and Mietzsch,was aware of the fact that synthetic azo dyes had been studied for their action against streptococci,which prompted him to test the new compounds.He quickly observed that mice with streptococcal and other infections could be protected by PRONTOSIL(Domagk,1935).The credit for the discovery of the chemotherapeutic value of PRONTOSIL belongs to Domagk,who was awarded the Nobel Prize in Medicine for 1938.,History of sulfonamides In 1933,the first clinical case study was reported by Foerster,who gave PRONTOSIL to a 10-month-old infant with staphylococcal septicemia(葡萄球菌败血症)and obtained a dramatic cure.However,no great attention was paid elsewhere to these epochmarking(apogee,最高点，最远点，极点)advances in chemotherapy until the interest of English investigators was aroused.Colebrook and Kenny as well as Buttle and coworkers(1936)reported their favorable clinical results with PRONTOSIL and its active metabolite,sulfanilamide,in puerperal(产妇)sepsis and meningococcal infection(脑膜炎球菌).These two reports awakened the medical profession to the new field of antibacterial chemotherapy,and experimental and clinical articles soon appeared in great profusion.,抗菌作用机制(细菌不能利用外源性叶酸,须自身合成)对氨基苯甲酸(PABA)磺胺(结构与PABA相似)二氢喋啶二氢喋酸合成酶 二氢喋酸谷氨酸 二氢叶酸二氢叶酸还原酶 甲氧苄啶 四氢叶酸 参与核酸代谢,磺胺类及磺胺增效剂,*抗菌谱广*对金葡菌、链球菌、志贺菌属(如痢疾杆菌)、大肠及变形杆菌等有良好抗菌作用 对少数真菌、衣原体、原虫有效细菌对各种磺胺间有交叉耐药口服及局部用药制剂均有磺胺嘧啶等在脑脊液中浓度高,磺胺类特点,*不良反应*较多 胃肠道 恶心呕吐 过敏 发热 溶血 皮疹 剥脱性皮炎 肾损害 在尿中形成结晶造成血尿及 肾功能损害 肝损害 粒细胞减少,磺胺类特点,*复方新诺明*：磺胺甲口恶唑甲氧苄啶 联合应用抗菌谱增加疗效增加耐药产生减慢 用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道 感染；中耳炎；伤寒；疟疾；淋病等*外用磺胺*磺胺嘧啶银盐 烧伤创面 磺胺米隆 烧伤创面 渗透性强 磺胺醋酰钠 眼科感染因较多的不良反应(尤其是长效磺胺)及耐药问题，其他多数曾经广泛使用的磺胺类药物目前多已不用,磺胺类药理学特点,呋喃妥因（呋喃坦啶）抗菌谱广 杀菌作用 尿中浓度高 主要用于尿路感染 不良反应为胃肠道反应 神经炎等 长期使用可导致神经退行性病变 肺纤维化等呋喃唑酮 对沙门菌属、大肠杆菌等作用较好 主要用于消化道感染,硝基呋喃类,甲硝唑（灭滴灵）分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基 抑制 DNA合成而发挥抗厌氧菌作用 主要用于治疗厌氧菌感染所致的口腔 腹腔 盆腔 下呼吸道 骨关节等部位的感染,硝基咪唑类,简史萘啶酸 1962年 口服吸收差 抗菌谱窄吡哌酸 20世纪70年代 口服吸收少 抗菌活性强于萘啶酸 多用于尿路及肠道感染*氟喹诺酮类*20世纪70年代末期开始诺氟沙星 1979年 含氟 抗菌谱及抗菌活性明显提高4喹诺酮母核结构改造与构效 20世纪90年代后研制的第3、4代喹诺酮类,喹诺酮类,与细菌DNA双链中非配对碱基结合 抑制DNA螺旋酶的A亚单位 使DNA超螺旋结构不能封口 导致DNA降解及细菌死亡 氟喹诺酮类对哺乳类动物细胞中与细 菌DNA螺旋酶生物活性相似的拓朴异构 酶II影响较小,*喹诺酮类作用机制*,喹诺酮类作用机制,杀菌作用 抗菌谱广 对革兰氏阴性菌有强大杀菌作用 对多数革兰氏阳性菌及金葡菌亦有良好抗 菌作用 其他有效菌：结核杆菌 厌氧菌 支原体 衣原体,*氟喹诺酮类共同特点*,耐药性 耐药性产生慢 细菌对本类药与其他 抗菌药之间通常无交叉耐药性 体内过程 口服吸收良好 体内分布广 血浆半衰期相对较长 多数从尿中排泄 尿中浓度高,氟喹诺酮类共同特点,*适用范围*广 用于敏感菌所致感染呼吸道、尿路感染 前列腺炎、淋病 革兰氏阴性菌所致的皮肤、骨关节、盆 腔及软组织感染,氟喹诺酮类共同特点,*不良反应*相对较少 可引起幼年动物软骨组织损害 儿童及妊娠、哺乳期妇女不宜用 中枢系统不良反应 精神症状 头晕 抽搐 胃肠道不良反应 恶心 呕吐 食欲减退 药物相互作用 可抑制口服抗凝药在肝脏的代谢 不宜与抗酸药合用 以免形成络合物,氟喹诺酮类共同特点,诺氟沙星（氟哌酸）抗菌谱广 抗菌作用强 对革兰氏阴性菌作用强 对阳性菌亦有效 对铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)有效 口服吸收易受食物影响 体内分布广 半衰期34小时 主要用于尿路及肠道感染,氟喹诺酮类药各药特点,氧氟沙星（氟嗪酸）抗菌谱广 抗菌作用强 对革兰氏阳性及阴性菌均有效 对绿脓杆菌及甲氧西林耐药金葡菌有效 对结核杆菌、厌氧菌、肺炎支原体有效 口服吸收快而完全 体内分布广 痰、胆汁、尿中浓度高 血药浓度高 半衰期长 57小时 广泛用于各类敏感菌所致的感染,氟喹诺酮类药各药特点,环丙沙星（环丙氟哌酸）抗菌谱广 抗菌作用强 对革兰氏阳性及阴性菌均有效 对耐药绿脓杆菌及甲氧西林耐药金葡菌、耐药淋球菌及流感杆菌有效 对氨基甙类及三代头孢等耐药菌仍有效 口服吸收生物利用度3060 体内分布广泛 用于各类敏感菌所致的感染,氟喹诺酮类药各药特点,恶性肿瘤与治疗方法 手术 放射线 化学疗法 免疫疗法等抗恶性肿瘤药的主要适应证 某些全身性肿瘤 如白血病、绒癌 首选 多数常见肿瘤 如肺癌、胃癌 作为手术 等疗法等辅助及巩固治疗方法 一些晚期肿瘤 姑息性治疗,抗恶性肿瘤药,按结构及来源分 烷化剂 如氮芥 抗代谢药 如嘧啶类似物 抗生素类 如丝裂霉素 激素类 如皮质激素 植物类 如长春新碱 其他 铂类配合物 按作用类型分 直接杀伤肿瘤细胞药 促分化药 免疫调节剂,抗恶性肿瘤药物分类,按对细胞增殖动力学影响分 细胞周期特异性 如烷化剂 细胞周期非特异性抗癌药 如抗代谢药按对生物大分子作用分 影响核酸生物合成的药物 直接破坏DNA并阻止其复制的药物 干扰转录过程阻止RNA合成的药物 影响蛋白质合成的药物 影响激素平衡的药物,抗恶性肿瘤药物分类,*共性*骨髓抑制：WBC、Pl、RBC减少 消化道反应：恶心 呕吐 食欲下降 口腔粘膜反应：口炎 溃疡 脱发其他 肝肾损害 神经炎 出血性膀胱炎 心肌损害 免疫抑制,抗恶性肿瘤药的不良反应,抗恶性肿瘤药的耐药问题,天然耐药性 肿瘤细胞对化疗药物一开始就耐药 如处于非增殖G0期的瘤细胞对多数抗癌药不敏感获得性耐药性 原来敏感的肿瘤细胞在多次接触抗癌 药后产生的不敏感性多药耐药性 肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤细胞 后产生了对多种结构不同且作用机制各异的抗癌 药的耐药根据药物的不同作用及肿瘤类型设计联合化疗方案，可提高疗效延缓耐药性的产生,1、影响核酸生物合成 主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢药）5氟尿嘧啶（5FU）阻止脱氧尿苷酸 脱氧胸苷酸对多数肿瘤有效，尤其是消化道癌及乳癌口服吸收不规则 静脉给药 全身分布不良反应 共性共济失调、肝肾损害,常用抗肿瘤药,1、影响核酸生物合成 主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢药）6巯基嘌呤阻止肌苷酸 腺苷酸鸟苷酸对儿童急淋及绒癌效果好口服吸收良好 全身分布不良反应 共性肝损害、高尿酸血症,常用抗肿瘤药,1、影响核酸生物合成 主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢药）阿糖胞苷抑制DNA多聚酶对成人急粒、急单有效不良反应 共性肝损害,常用抗肿瘤药,1、影响核酸生物合成 主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢药）阿糖胞苷抑制DNA多聚酶对成人急粒、急单有效不良反应 共性肝损害,常用抗肿瘤药,1、影响核酸生物合成 主要作用于S期的周期特异性药物（抗代谢药）羟基脲抑制核苷酸还原酶慢粒疗效显著不良反应 共性肾损害,常用抗肿瘤药,2、直接破坏DNA并阻止其复制的药物烷化剂 含活泼的烷化基团，可使DNA链 断裂，复制时碱基配对错码氮芥选择性低 速效用于缓解恶性淋巴瘤时的纵隔压迫 区域动脉内化疗,常用抗肿瘤药,2、直接破坏DNA并阻止其复制的药物烷化剂 含活泼的烷化基团，可使DNA链 断裂，复制时碱基配对错码环磷酰胺在体内分解出磷酰胺氮芥与DNA发生烷化抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤效果好不良反应 共性（脱发率高）出血性膀胱炎、肝损等,常用抗肿瘤药,2、直接破坏DNA并阻止其复制的药物（周期非特异性药物）烷化剂 含活泼的烷化基团，可使DNA链 断裂，复制时碱基配对错码白消胺（马利兰）对慢粒显效，但慢粒急性变无效,常用抗肿瘤药,2、直接破坏DNA并阻止其复制的药物（周期非特异性药物）抗生素丝裂霉素C为不对称烷化剂 与DNA交叉连结抗瘤谱广，胃、肺、乳癌 慢粒 淋巴瘤不良反应 共性心肌损害,常用抗肿瘤药,2、直接破坏DNA并阻止其复制的药物顺铂及卡铂与DNA形成交叉联结抗瘤谱广，尤其对睾丸肿瘤有良效主要以原形经肾排泄不良反应 共性肾毒性、神经损害,常用抗肿瘤药,3、干扰转录过程 影响RNA合成的药物阿霉素嵌入DNA碱基对之间 阻止转录过程 抑制 RNA合成 亦阻止DNA合成抗瘤谱广 疗效高 可用于淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及 肉瘤等的联合化疗不良反应 共性心肌毒性,常用抗肿瘤药,4、影响蛋白质合成的药物长春新碱使纺锤丝微管蛋白变性 细胞有丝分裂停 止于中期（作用于M期）抗瘤谱广 尤其对儿童急淋效果好不良反应 共性（但对骨髓抑制相对较小 外周神经炎,常用抗肿瘤药,4、影响蛋白质合成的药物三尖杉酯碱抑制蛋白质合成起步阶段 并使核蛋白体 分解对急粒、急单效果好不良反应 共性心肌毒性,常用抗肿瘤药,5、激素类肾上腺皮质激素溶解淋巴细胞用于急淋、慢粒、恶性淋巴瘤对其他肿瘤无效 但短期应用可改善症状不良反应,常用抗肿瘤药,5、激素类雌激素抑制下丘脑及垂体分泌促间质细胞激素 可抑制睾丸间质细胞增生用于前列腺癌,常用抗肿瘤药,5、激素类雄激素直接对抗雌激素，反馈抑制垂体 减少卵 泡刺激素及催乳素的分泌 可抑制睾丸间质细胞增生用于乳腺癌,常用抗肿瘤药,1、大剂量间歇疗法 提高疗效 减少耐药性产生 有利于机体造血功能等的恢复2、序贯疗法 生长缓慢的实体瘤G0期细胞多 先周期非特异性药，杀灭增殖期及部 分G0期细胞，使G0期细胞进入增殖期 再用周期特异性药杀灭增殖期细胞,抗肿瘤药的合理应用,2、序贯疗法 生长比率高的肿瘤如白血病 先周期特异性药，杀灭增殖期癌细胞，再用周期非特异性药杀灭其他各期细 胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可 重复上述疗程,抗肿瘤药的合理应用,3、联合疗法 合用作用于不同周期的药物 合用作用原理不同的药物 合用毒性不同的药物 增强疗效 减轻不良反应 减少耐药,抗肿瘤药的合理应用,