支气管哮喘的诊治进展ppt课件.ppt

殷 凯 生 2005年9月14日于南京,支气管哮喘的诊治进展,哮喘作为一种常见的慢性疾病，影响全球3亿人的健康。,GINA 2003,由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳,贝多芬1770-1827,美国跳水名将洛加尼斯,美国女影星沙朗司通,哮喘诊断学的进展,一 哮喘病情严重度的分级 1 未规律用药前 2 规律用药前二 非典型哮喘 的诊断三 难治性哮喘的诊断,重视肺功能的测定,1 不典型哮喘的诊断：“咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）”,肺功能测定对于上述不典型哮喘的诊断是十分重要的。2 鉴别诊断的有用工具：肺通气功能测定有助于支气管哮喘与其他疾病的鉴别。,3 帮助“低感知者”认识气道阻塞的存在：部分哮喘患者属于“低感知者”对于气道阻塞的病理生理改变反应迟钝或无反应。这种病人由于不能及时就诊而预后不良。4 客观地反映哮喘病情严重程度：相当一部分支气管哮喘病人由于不同程度地的受主观和心理因素的影响，高估或低估了自己的病情，而肺功能可以客观地反映哮喘病情严重程度。,哮喘治疗学研究进展,慢性持续性哮喘的治疗病因治疗 环境控制 特异性免疫学治疗重度哮喘发作的治疗,症状,肺功能受损,气道高反应性 气道阻塞,气道炎症（粘液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘发病金字塔,哮喘控制的定义,最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状最少的(不常有的)哮喘发作(加重)无急诊就医最少(或无)需用 2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率20%(接近)正常PEF 最少的(或无)药物副作用,全球哮喘防治创议(GINA 2003年),哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒?腺苷运动粉/烟雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-淋巴细胞,吸入激素,Barnes Nice 2001,全球哮喘防治创议(GINA 2003年),速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素,吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂白三烯调节剂甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法,哮喘的药物治疗,快速缓解用药,长期控制用药,推荐的每日控制用药,吸入皮质激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP),吸入长效2激动剂沙美特罗(Salmeterol)福莫特罗(Formoterol),吸入激素使用剂量换算表(成人每日),药物,二丙酸倍氯米松布地奈德 丙酸氟替卡松,低剂量,中剂量,200500 g200400 g100250g,高剂量,5001000g400800 g250500 g,1000 g 800 g 500 g,应根据病人对治疗的反应来决定给予药物的剂量，这是最重要的。,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),人类b2肾上腺受体的分子结构,FenoterolPirbuterolProcaterolSalbutamol(Albuterol)Terbutaline,福莫特罗,沙美特罗,起效时间,作用维持时间,快,慢,长,短,Adapted from GINA-guidelines 2002,table 7-4,吸入b2-激动剂的起效时间和维持时间,吸入长效2激动剂,沙美特罗高脂溶性药物通常20-30分钟起效维持时间达12小时2受体选择性最高剂量效应曲线平坦(非浓度依赖型),福莫特罗水溶性及中等脂溶性3-5分钟起效维持时间可达8-12小时效应随剂量增加而增加(浓度依赖型),全球哮喘防治创议(GINA 2003年),吸入疗法与吸入装置,吸入疗法是平喘药理想的给药途径,需要的药物剂量少作用迅速作用强全身副作用小,正确选择和使用吸入装置的重要性,吸入装置种类繁多,各有优缺点 pMDI(手控定量压力气雾剂)pMDI+储舞罐(spacer)干粉吸入(都保,准纳器等)溶液雾化吸入(Nebulizer)正确掌握吸入装置的使用方法非常重要 影响疗效 不良反应发生率,理想的吸入器应具备的特点,在不同吸气流速下输送药物效能高，重复性好输出颗粒小(2-5微米)使用方便体积小易于携带可以储存多剂量经济实用有计数装置,Wolff and Niven.J Aerosol Med.1994;7:89-106.Schlaeppi et al.Br J Clin Pract.1996;50:14-19.,干粉吸入装置的种类,单剂量Spinhaler；Rotahaler多剂量碟式吸入器(Diskhaler)准纳器(Accuhaler；Diskus)储存剂量型都保；Easyhaler,都保的内部结构,吸气通道,双螺旋通道的口器,储药池,刮药板,定量药盘,旋转把手,内置干燥剂,都保的优点和不足,与pMDI相似的优点吸气启动，病人协调性要求低肺沉积率较高使用较pMDI方便不需抛射剂，对病人无刺激,吸气流速依赖性，不适合6岁儿童及严重哮喘发作剂量定量时容易不准确病人吸后无感觉无准确计数装置,优点,不足,滑杆,计数器转轮,存有药物的药囊,密封带,空带,主轮,药物输出口,吸嘴,密封带剥离器,准纳器内部结构剖面图,准纳器的优点与不足,低吸气阻力，吸气力量小的老人、孩子都可使用每个剂量都预先设置好，不会导致使用前定量时产生错误不同吸气流速下输出剂量稳定性好每一剂量铝箔塑封包装，防潮性能好有准确计数装置病人吸后有感觉,吸气流速仍有依赖性，不适合4岁儿童及严重哮喘发作最大肺沉积率低于都保,优点,不足,持续性哮喘病人的治疗方案,加倍剂量吸入激素,如控制不好:,低剂量吸入激素,严重度Step1间歇发作,每日控制用药无需用药,其他选择方案,哮喘长期控制治疗方案(成人)GINA 2003年,严重度Step2轻度持续,每日控制用药吸入激素200-500gBDP或等剂量的其它激素,其他选择方案缓释茶碱，或色甘酸钠，或白三烯调节剂,哮喘长期控制治疗方案(成人)GINA 2003年,严重度Step3中度持续,每日控制用药吸入激素200-1000g BDP或等剂量的其它激素加上长效吸入型2受体激动剂,其他选择方案吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上缓释茶碱或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上口服长效2受体激动剂或吸入高剂量激素(1000g BDP或等剂量)或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上白三烯调节剂,哮喘长期控制治疗方案(成人)GINA 2003年,严重度Step4重度持续,每日控制用药吸入激素(1000g BDP或等剂量其它激素)加上长效吸入型2受体激动剂根据病情需要，加用以下一种或几种药物缓释茶碱白三烯调节剂长效口服2受体激动剂口服激素,其他选择方案,哮喘长期控制治疗方案(成人)GINA 2003年,Condemi et al,Ann Allergy Asthma Immunol 1999,*,0,10,20,30,40,50,60,0,1-4,5-8,9-12,13-16,17-20,21-24,治疗周数,平均清晨PEFR的改变(l/min),Salmeterol 50 g bd+FP 100 g bd,FP 250 g bd,p0.001,*,低剂量氟替卡松+沙美特罗与中等剂量氟替卡松对肺功能改变的比较,0,5,10,15,20,25,30,35,1-4,5-8,9-12,13-16,17-20,21-24,Weeks,无症状天数变化%,Salmeterol 50g bd+FP 100g bd,FP 250g bd,低剂量氟替卡松+沙美特罗与中等剂量氟替卡松对无症状天数的影响,*,*,*,*,*,*,*p0.014,*p0.001,Condemi et al,Ann Allergy Asthma Immunol 1999,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱,对8个随机对照实验荟萃分析涉及1330名哮喘病人 吸入激素加用沙美特罗 50 or 100 g bd(n=661)或茶碱150 mg bd(n=669)用药时间均超过2周,Davies,Respir Med,1998,-20 0 20 40,茶碱 沙美特罗,清晨PEF,沙美特罗 茶碱,0 0.5 1.0 1.5 1.67,不良反应危险比,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱荟萃分析,Davies,Respir Med,1998,吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特,多中心，随机，双盲研究289名12岁的哮喘病人；82%使用在使用吸入激素时仍有症状加用沙美特罗50 g bd(n=144)或扎鲁司特20 mg bd(n=145)观察4星期,Busse,J Allergy Clin Immunol,1999,Busse,J Allergy Clin Immunol,1999,10,20,30,40,0,1,2,3,4,时间(周),*,*,*,*,沙美特罗50 g bd+ICS,扎鲁司特 20 mg bd+ICS,*p 0.05,*p 0.001 vs ZAF,清晨PEF(L/min)较基线值的改变,吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特,MIASMA 研究Meta-analysis of Increased dose of inhaled steroid or Addition of Salmeterol in symptomatic Asthma,荟萃分析了9个吸入激素+沙美特罗的平行分组实验实验共涉及3685个哮喘病人研究观察药物疗效及哮喘恶化情况此研究发表在2000年5月的“British Medical Journal”,Shrewsbury et al,British Medical Journal 2000,减少急性发作的病人百分比情况,IndGreeningWoolcockRickardMurrayKalbergCondemiVan Noord(a)Van Noord(b)VermettenFixed effectsRandom effects,-20,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,增加 ICS剂量好,加 SALM好,Treatment difference*(%),*mean%+/-95%confidence intervals,p=0.02,Shrewsbury et al,British Medical Journal 2000,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒?腺苷运动粉/烟雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-淋巴细胞,吸入激素,Barnes Nice 2001,平滑肌 功能障碍,气道炎症,炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,支气管狭窄气道高反应性过度增生炎症介质释放,症状/哮喘恶化,长效2受体激动剂,激素,长效2受体激动剂与激素的互补作用模式,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,吸入激素与长效2激动剂的协同作用,吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图,激素增加呼吸道粘膜2-受体数量,Baraniuk et al 1997,0,0.10,0.20,0.30,0.40,基线,BDP100g 3天,2-受体密度,*p0.04,*,沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位,对照,Salmeterol,FP,Salmeterol+FP,细胞浆,细胞核,Rudiger et al,2000,沙美特罗增加激素受体的向核内移位,单用FP,FP+Salmeterol,Rudiger et al,2000,GINA方案中、重度哮喘病人的治疗,ICS+LABA,重度持续,中度持续,轻度持续,轻度间歇,按需使用速效2受体激动剂,吸入激素,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),吸入激素与吸入长效2激动剂联合治疗能否到达哮喘的全面控制？,GOAL Gaining Optimal Asthma ControL,www.asthmaGOAL.com,获得最佳的哮喘控制,第一个前瞻性研究 验证哮喘指南中的目标对于大多数病人是否现实或可以达到的 验证到底多少比例的病人可以达到像正常人一样的生活,www.asthmaGOAL.com,GOAL Study的研究目的,针对严重程度不同的哮喘患者,%患者数,GOAL Study,44%,29%,50%,16%,28%,40%,20,80,60,40,0,舒利迭 组,氟替卡松 组,通过持续的治疗达到哮喘的完全控制,未用激素(S1),低剂量激素(S2),中等剂量激素(S3),%患者数,75%,62%,78%,47%,60%,70%,GOAL Study,20,80,60,40,0,舒利迭 组,氟替卡松 组,未用激素(S1),低剂量激素(S2),中等剂量激素(S3),通过持续的治疗达到哮喘的良好控制,哮喘控制测试(ACT),在过去4周内，在工作、学习或家中，有多少时侯哮喘妨碍您进行日常活动?在过去4周内，您有多少次呼吸困难?在过去4周内，因为哮喘症状(喘息、咳嗽、呼吸困难、胸闷或疼痛)，您有多少次在夜间醒来或早上比平时早醒?在过去4周内，您有多少次使用急救药物治疗(如沙丁胺醇)?您如何评估过去4周内您的哮喘控制情况?,信必可可调节维持剂量疗法（AMD）是一种较为简便、有效的联合治疗方案,+reliever as needed,Time(months,weeks,days),Symbicort 吸入,Quickly gain control,Asthmaworsening,Asthma control,2 inh.bid,1 inh.bid,4 inh.bid*,1 inh.bid,Hypothesis,在适当的时候给予适当剂量的信必可可以使哮喘得到更好的控制,Step down to adequate dose that maintains control,Maintaincontrol,inh.=inhalation(s),2 inh.od,or,*The dosage 4 inh.bid is within the SPC of the monocomponents but outside the current SPC for Symbicort,信必可 AMD组比舒利迭FD组需要用来缓解哮喘症状的药物明显减少(6-month open-label period),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Symbicort,AMD,SymbicortFD,Seretide FD,Reliever use(occasions/day),p0.05,p0.01,信必可AMD组 夜间憋醒的频率较低(6-month open-label period),0,10,15,20,25,30,Symbicort,AMD,SymbicortFD,Seretide FD,Nights with awakenings(%),p0.05,5,信必可 AMD组需要的药物剂量较少(6-month extension period),Dose used in extension period as%of starting dose,70,80,90,100,SymbicortAMD,SymbicortFD,Seretide FD,固定剂量的信必可 与固定剂量的舒利迭比较结论,信必可 160/4.5 g,2吸 bid,与舒利迭50/250 g bid 治疗哮喘的疗效相似；信必可 在改善肺功能(FEV1)方面明显地优于舒利迭 两种方案之间没有发现其他差别。,信必可 AMD与舒利迭 FD的比较,信必可 AMD组的疗效优于舒利迭FD组:严重哮喘恶化比舒利迭 少40%对缓解哮喘发作所需药物用量明显减少 信必可 AMD组患者达到良好哮喘控制(WCAW)者比舒利迭 FD组多，但差异无显著性 两组患者的 FEV1 和清晨 PEF测定值之间差异无显著性,结 论,信必可t AMD组 在控制哮喘方面优于舒利迭FD组和信必可FD组三组哮喘患者治疗后控制良好周数（well-controlled asthma weeks）均有明显增加信必可t AMD组 哮喘恶化频率和缓解症状所需的药物均比舒利迭FD组明显减少,GINA方案中、重度哮喘病人的治疗,ICS+LABA,重度持续,中度持续,轻度持续,轻度间歇,按需使用速效2受体激动剂,吸入激素,全球哮喘防治创议(GINA 2003),多 索 茶 碱,DOXOFYLLINE,新一代具有显著支气管扩张作用和抗炎作用的甲基黄嘌呤衍生物,国家医保乙类,化学结构决定多索茶碱优秀的治疗效果,安全平喘，自由呼吸,在茶碱N-7位上增加了二氧戊环结构,多索茶碱概况,1988年由ITALY ABC公司首先研制开发并投入市场，目前已在美国、加拿大、日本、爱尔兰等国家应用。1997 年由福和集团最新引进生产，现拥有片剂，小针，小输液，颗粒等剂型，为国内拥有独立的多索茶碱提纯工艺技术专利和产销量最大的企业。,多索茶碱的作用机制,抑制磷酸二酯酶减少CAMP降解,激活蛋白酶A和G,炎症介质、细胞因子,致病因素,刺激肥大细胞、粒细胞等炎症细胞,血管扩张,粘膜水肿,分泌增多,平滑肌收缩,气道狭窄,哮 喘,降低细胞内Ca2+浓度,松弛支气管平滑肌缓解支气管痉挛,ASM,安赛玛,安赛玛对中枢神经系统的影响,多索茶碱对中枢神经系统的影响比氨茶碱小,多索茶碱在50mg/kg以下剂量时，对戊巴比妥钠催眠时间、自发运动、协调运动、高级神经活动没有影响。50mg/kg以上剂量时对以上指标有影响，产生轻微的中枢兴奋作用，但较同剂量的氨茶碱比，其影响是非常微弱的。多索茶碱在实验所用剂量范围内没有镇痛作用，亦无局麻作用。,多索茶碱优于茶碱,疗效对支气管平滑肌有较强的舒张作用，是氨茶碱的10至15倍，且具有镇咳作用，安全性对中枢神经系统、循环系统、消化系统的副作用很小，是茶碱的1/3或1/4。,抗胆碱药物研究进展,1、溴化异丙托品（爱全乐）溶液雾化吸入2、溴化泰乌托品（Tiotropium bromide，噻托溴胺）主要阻断M1和M3受体，选择性强，作 用持久（可维持24 h）,血栓烷A2受体拮抗剂,血栓烷A2（TXA2）是重要的致喘介质：支气管痉挛、渗出增加、气道高反应性等。塞曲司特（Seratrodast）是TXA2受体拮抗剂 日本首先研制，我国（常州华生、连云港正大天晴等）已有生产。对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效。,特异性免疫治疗,疗效安全性 抗原的标准化,中国哮喘联盟（China Asthma Alliance，CAA）,2005年6月4日6日在河南省郑州市成立。中华医学会会长、中华医学会呼吸病学分会主任委员钟南山院士以及全国各地哮喘联盟负责人、卫生部科教司领导及数十家媒体参加了此次大会。大会讨论通过了哮喘联盟未来几年内的工作计划。,中国哮喘联盟,顾问 钟南山院士总负责人 北京中日友好医院 林江涛教授 南京医科大学第一附属医院 殷凯生教授 上海交通大学医学院 周新教授,（一）组建各地哮喘防治机构,各地的哮喘防治机构原则上辐射至地级市和县，计划在2005年底成立各省、自治区和直辖市的防治机构。机构的名称暂定为“省（市、自治区）哮喘联盟”下设负责人1人，顾问12人，工作秘书12人，成员若干人。,（二）推广GINA和我国“哮喘防治指南”,1、印制指南的单行本：计划印制5万册，直接发放到与哮喘防治有关的学科专业医师手中。2、印制图片和挂图 3、区域性推广活动：与医药企业合作，开展区域性推广活动，该项活动由当地哮喘联盟负责。按拟定讲座题目，力求达到最佳的推广效果，并对推广效果进行书面问卷评估,拟定讲座题目,1、哮喘分期和病情严重程度分级的临床意义2、慢性持续期的治疗及联合治疗方案的选择3、急性发作期治疗的规范化及其评估4、哮喘控制的目标和长期管理 以上四个题目将以幻灯片的形式制成光盘，发放到各省市作为基本教材。,（三）医师教育和培训,1、在全国第五届哮喘学术会议（2006年）期间举办全国学习班 2、区域性“指南”推广活动 3、制作指南单行本、图片、挂图,（四）“哮喘日”（Asthma Day）宣教活动,每年组织哮喘日宣教活动，活动结束后汇总材料。,（五）组织全国多中心临床研究，对我国“指南”修订进行必要的准备,1、多种联合治疗方案的有效性和药物经济学评价：以确立适合不同区域、不同经济发展水平地区的联合治疗方案。2、急性发作期标准化治疗方案和评估模式的建立3、变应原特异性免疫治疗（AIT）：变应原流行病学资料、AIT适应症、近远期疗效评估。,（六）全国哮喘流行病学调查,1、争取“十一五”国家攻关课题的立项 2、制药企业支持3、制订科学的流调方案,（七）争取“十一五”国家攻关课题的立项,通过国家科委、卫生部科教司、疾控司慢病处，争取在“十一五”国家攻关计划中立项:（一）全国哮喘防治网的建立（二）全国哮喘流行病学调查（三）筛选出适合不同区域、不同经济发展水平地区的哮喘防治方案，降低哮喘所造成的社会和经济负担。,（八）建立中国哮喘联盟网站,1、意义和可行性分析 2、板块和内容：专科期刊、学术会议、科普知识、论坛、指南、新药介绍、学组和联盟成员名单、哮喘门诊和出诊专家 3、中国哮喘联盟网站名称：,（九）抵制非法哮喘医疗广告和医疗行为,