弥散性血管内凝血 ppt课件.ppt

弥散性血管内凝血的诊断与治疗进展,中山大学附属第一医院普内科 马中富,Fa,Fa,PLT,Ca2+,血液凝固的机制,内源系统,外源系统,胶原、激肽释放酶原和激肽释放酶,F,Fa和 Fa,F,Fa,F,凝血酶原,选择通路,F,Fa,F,Ca2+,F,Fa,Fa,PLT,Ca2+,F,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,稳固的纤维蛋白,TF,Fa,Ca2+,Fa,F,Ca2+,传统通路,Ca2+,(Disseminated Intravascular Coagulation,DIC）是由多种原因引起的一种综合征。1995年Muller-Berghaus等则认为DIC是一种获得性综合征，其特征为血管内凝血活化致使血管内纤维蛋白形成，此过程中可伴有继发性纤维蛋白溶解功能亢进。DIC的本质是一种广泛的、散在的微血管栓塞和继发性纤溶亢进综合征。因而在临床上出现微循环障碍、出血倾向、脏器功能障碍（或衰竭）、溶血等一系列临床表现。,弥散性血管内凝血,弥散性血管内凝血（DIC）和多系统器官功能衰竭（MSOF）多见于感染、创伤、病理产科的综合征。DIC时由于微血管栓塞和（或）微循环衰竭可引起组织器官供血不足，导致一个或多个器官功能衰竭。据统计在DIC病例中至少50%合并MSOF。,弥散性血管内凝血,1、感染性病症 由感染所诱发的DIC占总发病数的30%-43%。统计我院1973年-2002年共30年，我院39.8%，治疗有效率69.5%。2、恶性肿瘤 发病约占DIC总发病的24%-34%。我院占20%，治疗有效率15.1%。3、病理产科 发病约占DIC总发病数的4%-12%。我院占21.6%，治疗有效率76.1%。,易诱发DIC的原发性病症,4、手术及创伤 发病约占DIC总发病数的1%-15%。我院占16.5%，治疗有效率34.8%。5、其他因素及病症1)ABO不相容的红细胞输注可迅速发生急性DIC。2)在急性肝坏死，妊娠脂肪肝，或者慢性肝病伴腹水患者经过Leveen分流术后，均可能发生急性DIC。,易诱发DIC的原发性病症,6、医源性病征（1）药物 多种解热镇痛药，某些生物及酶制剂、纤溶抑制剂、皮质激素和少数抗生素等。（2）大型手术及其他医疗操作。（3）肿瘤治疗。（4）医疗过程中的意外，如溶血性输血反应；革兰阴性菌等污染性输入；某些中药及在大量非等渗性液体输注所致的严重溶血反应等。,易诱发DIC的原发性病症,病 因,弥散性血管内凝血的病因复杂。临床各科多种疾病均可导致DIC的发生。其中又以感染、肿瘤、病理产科（产科并发症）、创伤及手术等最为常见。约占DIC发病数的80%以上。近年来国内外有关“医源性DIC”的病例报道有逐渐增多的趋势，值得注意。把引起DIC的病因，改称为易诱发DIC的原发性病症更切合实际。,发病机理,目前有些学者把DIC发病机理分为三类：（1）组织因子释放、外源性凝血系统激活而启动凝血系统：如严重的创伤、烧伤、大手术、产科意外等，暴发型肝炎，急性早幼粒白血病，癌组织破坏。组织因子释放而启动外源性凝血系统，诱发DIC。（2）血管内皮细胞抗凝机制的减低和损伤，凝血和抗凝功能失调：如缺氧、酸中毒、抗原-抗体复合物、严重感染、内毒素等均可损伤内皮细胞，使凝血酶调节蛋白（TM）和肝素样物质量的减少，释放组织因子，t-PA减少和PAI-I增多使纤溶活性降低，NO、PGI2、ADP酶减少等减少而使血小板功能被抑制，带负电荷的胶原暴露后通过内源性凝血途径而诱发DIC。,发病机理,目前有些学者把DIC发病机理分为三类：（3）血细胞的大量破坏、血小板被激活：红细胞的大量破坏如异型输血、疟疾、PNH、急性免疫性溶血等致红细胞大量破坏，释放大量的ADP等促凝物，促进血小板黏附、聚集，而且红细胞膜浓缩致局限、及凝血酶原等凝血因子，产生凝血反应，生成大量凝血酶而诱发DIC。白细胞（尤其是单核细胞）的破坏或激活：ANL患者在放、化疗等时，白细胞大量破坏释放组织因子，激活外源性凝血途径；白细胞在内毒素、IL-1和TNF等刺激下可诱导表达组织因子，而启动DIC。,发病机理,目前有些学者把DIC发病机理分为三类：（4）促凝物质进入血液：急性胰腺炎时，大量的胰蛋白酶入血，可激活凝血酶原，促进凝血酶的形成。蛇毒如斑蝰蛇毒含有的两种促凝成分或在Ca2+的参与下激活因子，或可加强因子的活性，从而促进DIC的发生；而锯鳞蝰蛇毒则可直接使凝血酶原变成凝血酶。某些肿瘤细胞也可分泌促凝物质，激活因子等促进DIC的发生和发展。,近来认为，对DIC起主导作用的是外源性诱发因素。任何原因引起组织凝血活酶（TTP）被释放或激活都可能引起DIC的出现。近来有研究发现组织凝血因子（TF）促进凝血途径除参与外源性系统激活外，还参与内源性凝血系统激活的重要始动因素之一。新近特别强调组织因子（TF）在DIC发病中认为起着主导作用。近来对血管内皮组织损伤导致的DIC引人注意。血小板活化在DIC中的作用应予重视。,发病机理,影响DIC发生发展的因素：1、单核吞噬细胞系统功能受损：该系统可吞噬血液中的坏死组织、促凝血物质、内毒素抗原抗体复合物等。2、肝功能严重障碍：主要的抗凝物质如蛋白C、AT-及纤溶酶原等均在肝脏合成，a、a、a等的灭活也在肝脏，肝脏功能严重受损时可使凝血、抗凝和纤溶平衡紊乱。3、血液的高凝状态：妊娠3周起，孕妇血液中血小板及凝血因子如、等逐渐增多，而AT-、tPA、uPA则降低，意外产科时大量组织因子释放而诱发DIC。4、微循环障碍：休克时血流缓慢、血液淤积等诱发血细胞的激活而诱发DIC。,发病机理诱发因素,Fa,Fa,PLT,Ca2+,血液凝固的机制,内源系统,外源系统,胶原、激肽释放酶原和激肽释放酶,F,Fa和 Fa,F,Fa,F,凝血酶原,选择通路,F,Fa,F,Ca2+,F,Fa,Fa,PLT,Ca2+,F,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,稳固的纤维蛋白,TF,Fa,Ca2+,Fa,F,Ca2+,传统通路,Ca2+,凝血酶原,凝血酶,因子XII激活,纤维蛋白原,灭活抗凝血酶(AT),凝血酶,血小板聚集,纤维蛋白,因子V增加,因子X激活,因子增加,因子X III激活,不稳定纤维蛋白,稳定纤维蛋白(交联),发病机理,出血倾向,凝血因子减少,血小板数量下降、功能降低,降解多种凝血因子,纤维蛋白降解产物形成,纤溶酶,抗纤溶酶消耗,纤维蛋白（原）降解,血管通透性异常,出血倾向,发病机理,DIC致病因素,继发性纤溶亢进,凝血因子消耗,PLT数量及功能下降,低 凝,功能异常,出 血,血管通透性增加,发病机理,DIC,病理生理：多数学者仍把DIC分为三个时期：（1）高凝血期：为DIC的早期阶段，凝血试验检查显示为高凝状态，血小板及凝血因子减少不明显；（2）消耗性低凝血期：此期出血倾向显著，血小板及凝血因子消耗较为明显；（3）继发性纤维蛋白溶解亢进期：一般认为出现在DIC的后期，以出血症状为主要临床表现，实验室检查可显示有纤维蛋白溶解功能亢进的表现。,发病机理,病理学改变：（1）纤维蛋白血栓形成；（2）多发性出血；（3）休克。,发病机理,临床表现,DIC的症状和体征具有高度的可变性，其中出血及弥散性血栓形成为突出，后者常引起不可逆性终末脏器损害和致死给人们留下深刻的印象。DIC的临床表现还具有以下特征：由于引起DIC的原发病很多，因而DIC的临床表现常为原发病的症状和体征所掩盖或重叠。DIC病理发展过程可有跳跃式的改变，故临床表现也有极大的变异性。有部分DIC患者（占13.5%-20%）除原发病症状和体征外，可无明显的DIC特异性表现。,DIC临床上最常见的症状有出血倾向、低血压或休克、栓塞及微血管病性溶血。1、出血倾向：出血是DIC最常见的症状之一，有时甚至是提示DIC诊断的唯一临床表现。DIC出血的临床特点有：出血多突然发生，常不易用原发病或原发病当时的病状来解释，且过去多无出血史。出血部位广泛，呈多发性，出血量可多、可少，往往有2个以上的部位出血。,临床表现,DIC临床上最常见的症状有出血倾向、低血压或休克、栓塞及微血管病性溶血。1、出血倾向：出血是DIC最常见的症状之一，DIC出血的临床特点有：出血者多伴有DIC其他的临床症状，如低血压或休克，皮肤栓塞坏死及脏器功能不全等。单纯补充凝血因子而不辅以抗凝治疗，有时不仅不能纠正出血，甚至加重病情；而适当的抗凝治疗辅以补充凝血因子、血小板，往往可取得良好效果。,临床表现,DIC特殊体征,出血点,外科伤口出血,紫癜,外伤伤口出血,血疱,静脉穿刺部位出血,周围性紫癜,动脉层渗血,暴发性坏疽,皮下血肿,临床表现,2、低血压、休克或微循环衰竭：DIC当病情较轻时表现为低血压，重者有休克或微循环衰竭，这些临床表现也是DIC最重要和最常见的表现之一。发生率在30%-80%之间，DIC所致休克的特点有：起病突然，早期找不到明确的原因；常有全身多部位出血，但与出血表现不对称；常早期出现生命重要器官的功能障碍，甚至多器官功能衰竭；休克多甚顽固性，常规抗休克治疗效果不佳。,临床表现,3、微血管栓塞：DIC的微血管栓塞症既较隐匿、易被忽视，但又非常重要，因若广泛的脏器栓塞，导致多器官功能衰竭（multiple organ function failure,MOF）则后果严重，抢救成功机会大减。,临床表现,DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱,临床表现,4、微血管病性溶血：它所引起的红细胞破坏在DIC诊断上有重要的价值。这种微血管性溶血的临床特点是：多数缺乏典型急性血管内溶血的表现，如寒战、发热，腰痛和黄疸等；部分病例出现不能用原发病及出血程度来解释的进行性贫血，或血红蛋白进行性下降，可能是提示DIC溶血反应的唯一证据；由于微血管病是DIC溶血的主要原因，所以患者红细胞破坏证据较为明显，在血片中可见大量红细胞碎片和破碎红细胞，以呈三角形，盔形、棘状等异形红细胞。,临床表现,5、原发病的临床表现：病理产科；感染；创伤致骨折、组织损伤等；恶性肿瘤破裂、细胞溶解等；,临床表现,实验室检查,实验室检查是诊断DIC必要的条件。目前DIC时常用的实验室检查，主要根据两大类缺陷来检查：一是消耗性凝血障碍（血小板和凝血因子减少）；二是继发性纤维蛋白溶解亢进（纤维蛋白降解产物的测得）。新近对DIC致病因素的检测，受到重视，特别是组织因子（TF）和AT的检测。,Fa,Fa,PLT,Ca2+,血液凝固的机制,内源系统,外源系统,胶原、激肽释放酶原和激肽释放酶,F,Fa和 Fa,F,Fa,F,凝血酶原,选择通路,F,Fa,F,Ca2+,F,Fa,Fa,PLT,Ca2+,F,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,稳固的纤维蛋白,TF,Fa,Ca2+,Fa,F,Ca2+,传统通路,Ca2+,血小板和凝血因子消耗后减少的主要检查有：血小板计数减少；凝血酶原时间（PT）延长；纤维蛋白原定量减少；抗凝血酶（AT-）含量及活性降低；血浆因子：C活性（vWF因子）降低；部分凝血活酶时间延长。,实验室检查,继发性纤维蛋白溶解功能亢进及纤维蛋白降解产物的测得有：纤溶酶原减少及活性降低；纤维蛋白（原）降解产生（FDP）明显增多；血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性；乙醇胶试验阳性；D-二聚体水平升高等。,实验室检查,近年在DIC和DIC前的高凝状态称DIC前状态（Per-DIC）的实验室检查有不少进展。DIC和Per-DIC的实验诊断标志物，目前主要包括四大类：1、反映血管内皮细胞损伤的分子标志物；2、反映血小板激活分子标志物；3、反映凝血纤溶激活的分子标志物；4、活化的凝血纤溶因子抑制复合物；5、TFPE测定。,实验室检查,1、凝血酶调节蛋白（TM）是血管内皮细胞损伤的分子标志物，Pre-DIC时TM明显升高，而仅有DIC基础疾病而无DIC发生倾向者，TM不增高。故对Pre-DIC诊断有重要意义。2、组织因子（TF），TF已成为DIC诊断的分子标志物之一。3、内皮素（EF-I）是内皮细胞因子；4、血浆纤维蛋白溶酶激活剂抑制物-I（PAI-I）,现将新近发展的对DIC和Pre-DIC诊断有较大价值的实验室检查作简要介绍：,实验室检查,5 组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（t-PA）。6 血小板因子4（PF-4）和-血小板蛋白（-TG）7-颗粒膜糖蛋白（GMP-140）：DIC时血浆 GMP-140分子数增多。8 凝血酶原活化肽（F2/F1+2）：在DIC时常见（F2/F1+2）增高。Pre-DIC时，也有明显升高9 维蛋白肽A/B（FPA/FPB）：是凝血酶标志物。在DIC时，常有增高。在Pre-DIC患者FPA显著升高，对诊断有重要意义。,实验室检查,10 纤维蛋白肽B1-42、15-42：FPB15-42增加提示纤溶亢进，DIC时常增加。当FPA与B15-42相关肽同时升高，则是DIC的有力证据。当FPA缺乏时，而B15-42相关肽水平升高是原发性纤溶亢进的有力证据。11 凝血酶抗凝血酶（TAT）复合物：TAT复合物检测对DIC诊断较为准确。研究发现TAT对Pre-DIC的诊断阳性率为95%98%，敏感性为88%，特异性63%。研究发现非白血病性Pre-DIC，TAT水平更高，对非白血病Pre-DIC更有诊断价值。,实验室检查,12 纤溶酶2纤溶酶抑制（PIC）：在DIC前期，若PIC增高可依此据推测Pre-DIC。13 D-二聚体测定：目前认为D-二聚体测定是诊断DIC有实用价值的较新方法。D-二聚体是在凝血酶最初转变纤维蛋白原为纤维蛋白及激发因子XIII到绞链纤维蛋白时降解形成的产物。而D-二聚体是绞链纤维蛋白的特异性降解的产物。对诊断Pre-DIC的诊断有较大价值。其阳性率57%，阳性预测率96%，特异性97%。,实验室检查,D-二聚体阴性或定量不超过400g/L就不能诊断DIC，已被证实98.4%以上是准确的。当 D-二聚体正常8倍以上对DIC诊断的特异性 可达95.5%。,实验室检查,D-二聚体在急性白血病（AL）患者合并DIC诊断价值与3P试验的比较：在AL大多数患者D-二聚体阳性或轻度升高，仅少数并发DIC。大多数AL患者3P均为阴性。D-二聚体与3P均阴性，AL并发DIC可能性很少：D-二聚体与3P均阳性对AL合并DIC的诊断很有帮助，且较重要又具有实际应用价值。D-二聚体阳性对诊断AL并DIC的价值不如3P阳性。但近年又有人发现，D-二聚体在DIC及血栓性疾病的诊断上敏感性可达90%，但特异性仅为37%。这个结果值得关注。,实验室检查,14 可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）：此物是纤维蛋白单体与FDP结合，形成SFMC，而SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物。有学者发现，Pre-DIC患者血浆SFMC显著高于非DIC患者，但低于DIC患者，故SFMC在Pre-DIC时，其阳性率为87%，敏感性为97%，特异性83%，阳性结果预测有效性为87%。15 P-选择素：,实验室检查,DIC诊断常用实验室检查指标评价,实验项目,敏感度(),特异性(),诊断有效率(),PT 91 27 57,FIB 22 100 65,PLT 97 48 67,PTT 91 42 57,畸形RBC 23 73 51,TT 83 60 70,FDP 100 67 87,DIC诊断常用实验室检查指标评价,实验项目,敏感度(),特异性(),诊断有效率(),D-D 91 68 80,AT 91 40 70,PT+PTT+TT 83 11 50,PT+PTT+FIB 22 100 65,PT+PTT和FDP 91 71 86,FDP和D-D 91 94 95,DIC不同时期的实验室检查指标评价,DIC的临床特点,DIC的临床特点,目前主张把DIC的临床分期为：1、临床前期（前DIC）；2、早期（高凝期）；3、中期（低凝期）；4、晚期（纤溶亢进期）。DIC临床前期亦称前DIC（Pre-DIC）：是指在DIC基础疾病存在的前提下，体内与凝血、纤溶过程有关的各系统或血液流变学方面等发生了一系列病理变化，但尚未出现典型DIC临床症状及体征，或尚未达到DIC确诊标准的一种亚临床状态。,DIC的临床分期,前DIC诊断参考标准：1、存在易致DIC的疾病基础；2、有下列1项以上的临床表现：皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性坏死及溃疡形成等；原发病的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及紫绀等；不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍；抗凝治疗有效。,前DIC的临床诊断,3、有下列3项以上实验异常：正常操作条件下，采集血标本易凝固，或PT缩短3s以上，APTT缩短5s以上；血浆血小板活化分子标志物含量增加，如-TG、PF4、TXB2、GMP-140；凝血激活分子标志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC；抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低；血管内皮细胞分子标志物升高：ET-1、TM。,前DIC的临床诊断,日本厚生省DIC研究委员会制定的诊断标准：,1.TF活性增加;2.SFMC阳性;3.FPA升高;4.TAT升高;5、纤维蛋白（原）溶解产物15-42升高；6、纤溶酶或纤溶酶-2-抗纤溶酶复合物升高；7、D-二聚体升高；8、AT降低；9、数日内血小板或纤维蛋白原急剧下降或FDP骤升；10、应用肝素后，上列1-9项改善或转为正常；11、血栓弹力图示高凝状态(r/k值缩短,ma增大)；12、APTT缩短。,前DIC的临床诊断,有德国学者主张把DIC分为三期：,第一期：血液止血系统功能代偿期：显示止血成分无明显的消耗，但某些标志物活化以及酶抑制复合物增加。具体指标为APTT、PT、TT、BPC（血小板）均属正常范围：F1+2与TAT升高，AT（抗凝血酶）轻度减少；血浆中有可疑的SFb（可溶性纤维蛋白），亦称SFMC阳性。第二期：血液止血功能失代偿期：显示血小板与凝血因子减低，标志物活化与酶抑制复合物持续增加。具体指标为APTT与PT延长；TT多数正常，少数延长；BPC、Fbg、凝血因子与AT降低并呈进行性下降；F1+2、TAT、FDPs明显增加；SFb增加。,DIC的临床分期,第三期：DIC充分发展期：充分显示出止血物质的消耗。具体指标为：APTT、PT、TT极度延长，甚至不凝固；BPC减少已低于DIC初期值的40%；Fbg、AT含量与凝血因子的活化已明显减低（低于DIC初期值的50%）；F1+2、TAT、FDPs明显增加，SFB增加。,有德国学者主张把DIC分为三期：,DIC的临床分期,DIC的诊断,二、诊断标准:2001年全国第七届血栓与止血会议标准。1、存在易于引起DIC基础疾病、如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。2、有下列两项以上临床表现：多发性出血倾向；不易以原发病解释的微循环衰竭或休克；多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全；抗凝治疗有效。,3、实验室检查符合下列标准（同时有以下三项以上异常）：血小板低于100109/L或进行性下降；纤维蛋白原4.0g/L；3P试验阳性或FDP20mg/L或D-二聚体水平升高；凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化或APTT延长10秒以上；疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因子:C及凝血，纤溶、血小板活化分子标记物测定。DIC由于病情复杂，有时诊断极为不易!,DIC的诊断,白血病并发DIC实验室诊断标准：1、血小板60mg/L或D-二聚体水平升高。,DIC的诊断,基层医院DIC实验室诊断参考标准（同时有下列三项以上异常）：1、血小板20mg/L；4、凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性变化；5、外周血破碎红细胞比例10%；6、血沉低于10mm/h。,DIC的诊断,DIC的诊断,DIC严重度判断指标,鉴别稀释性凝血病、原发性纤维蛋白溶解亢进症（原发性纤溶）,鉴别诊断,鉴别稀释性凝血病(如重症肝炎)、原发性纤维蛋白溶解亢进症（原发性纤溶）,DIC与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）鉴别,DIC的治疗,DIC的治疗原则是序贯性、及时性、个体性和动态性。主要治疗包括：去除产生DIC的基础疾病和诱因；阻断血管内凝血过程抗凝及抗血小板聚集；恢复正常血小板和血浆凝血因子水平；抗纤溶治疗；溶栓治疗；对症和支持治疗。以往主张以上-治疗措施酌情同时进行，近年来更倾向按序贯方式治疗，即按上述顺序逐项进行，只在前一项治疗未获满意疗效时再进行下一项治疗。,一、原发病治疗和消除诱因：绝大多数学者都强调在DIC治疗原发病包括去除诱因的重要性是最关键的治疗措施。二、抗凝治疗抗凝治疗迄今仍是终止DIC病理过程，减轻器官功能损伤，重建凝血抗凝平衡的重要措施。（1）DIC早期，血液处于高凝状态；采血极易凝固、PT、APTT缩短。（2）血小板及凝血因子急剧或进行性下降，迅速出现紫癜、瘀斑及其它部位出血倾向；,DIC的治疗,（3）明显多发性栓塞现象，如皮肤、黏膜栓塞性坏死，急性肾功能和呼吸功能衰竭等。（4）顽固性休克伴其它循环衰竭症象，常规抗休克治疗无效。抗凝治疗的药物肝素是最常用的药物之一。应用肝素治疗DIC，主要是阻止体内凝血因子进一步消耗，防止微血栓继续形成，但对已有的血栓无溶解作用。肝素多主张小剂量、早期应用。,DIC的治疗,1、DIC的治疗肝素治疗,适应证：目前比较一致的认识是：肝素仍是目前DIC抗凝治疗的最重要药物。下列情况的DIC患者，可考虑及早进行肝素治疗：不合血型的输血；羊水栓塞；急性白血病或其他肿瘤；感染性流产；暴发性紫癜；中暑；存在高凝状态之基础疾病，如子痫、肾病、肺心病及糖尿病等；亚急性或慢性DIC；急性DIC的早期；其他如早产儿、腹水自体静脉输液及巨大海绵状血管瘤等；死胎滞留等。在感染性DIC、重症肝病DIC及新生儿DIC等，肝素的使用尚存在争议。有学者认为，感染性DIC在足量应用有效抗菌素情况下，使用肝素亦有一定疗效。,肝素应用的指征：（1）若基本病因能及时去除，或疾病本身属短暂自限性者，可不必一定应用或仅需短期应用肝素；（2）准备手术去除病因时，为防止术中及术后促凝物质进入血流加重血管内凝血，可以短期应用肝素（3）在DIC高凝状态可以应用肝素。明显多发性栓塞现象或多部位出血倾向，或顽固性休克，常规治疗效果不明显时，都可试用肝素；（4）若准备应用抗纤溶药物或补充凝血物质，可先给肝素，后给纤溶抑制剂和补充凝血物质；,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素应用的指征：（5）一般说对亚急性或慢性DIC应用肝素效果较好。没有新鲜伤口、创面者，合理使用肝素比较安全。若为急性DIC特别伴有血管破损或新鲜大面积创面者，使用肝素应慎重；（6）若促凝因素已消除，凝血因子不再消耗，可以不用肝素。,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素的禁忌症：既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等；原有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病如原有血小板减少性紫癜（非DIC引起者）等；近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或可疑脑出血或高血压脑病等；手术后短期内或巨大的出血创面未完全止血者；严重肝病，多种凝血因子合成障碍者；,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素的禁忌症：过去曾用肝素引起血小板明显减少者；目前存在严重活动性肺结核、活动性溃疡病等者；蛇毒（或虫咬）所致的DIC；晚期DIC患者有多种凝血因子缺乏或有明显纤溶亢进存在等；手术后24小时以内或大面积创伤、开放性创口未经良好止血。,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素的用量与用法：肝素用量的分级：微剂量10-25mg/d，小剂量50-120mg/d，大剂量300mg/d，超剂量500mg/d。,1、DIC的治疗肝素治疗,用法：（1）间歇滴注法：肝素0.5-1mg/kg，次（1mg=125单位或1mg=100单位）首次用量为4000-6000单位，加于5%葡萄糖液250毫升中静滴，在30-60分钟内滴完。以后每6-8小静滴1次，每次2500单位。紧急时可稀释后静脉推注。（2）持续滴注法：首剂用肝素50mg，以后每24小时用肝素100-200mg加入葡萄糖液中持续缓缓静脉滴注。,1、DIC的治疗肝素治疗,（3）小剂量肝素治疗：即每日用肝素1万2.5万单位（80-200mg）或每小时用500-1000单位（4-8mg），间歇静脉给药或持续静滴。也有人主张肝素剂量6000-12000单位/日（48-96mg）。更有人提出每2小时1次，每次用500单位静脉给药。小剂量肝素治疗的优点多数人认为有：可较长时间用药；不需实验室监测（一般认为肝素剂量在10000u/d相当于80mg/d以内，不会增加DIC的出血或恶化倾向）；可防止输液过多和出血的副作用。因此，小剂量肝素对内、外科疾病并发的DIC有良效。,1、DIC的治疗肝素治疗,（4）微剂量肝素治疗：近年有人采用每次静脉注射500单位（4mg）或每次用250-750单位（2mg-5mg），每小时1次。新近有主张微量肝素剂量为24小时内用2000单位（16mg），认为可免除血液学监测。微剂量肝素治疗：适用于各种原因引起的诊断明确的DIC。尤其适用于有严重出血倾向并有肝、肾功能损害的DIC患者。,1、DIC的治疗肝素治疗,（5）血液学监护：为准确掌握标准肝素治疗的剂量，在用药过程中可试用ACT（试管法）、APTT、鱼精蛋白定量法等进行血液学监护。其中APTT因操作简单、采血量少、敏感性高、重复性好，已成为标准肝素抗凝治疗的主要血液学监护指标。监测时以使其较正常对照值延长1.5-2.5倍为度，即延长不足1倍者示标准肝素量不足，延长超过2.5倍，示标准肝素可能过量。,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素疗效判断：有人提出临床治疗DIC成功的观察指标应把临床症状与实验室指标相结合。包括：出血停止或逐步减轻；休克解除或改善，血压回升、脉压差增大等；脏器功能改善或恢复正常，尿量明显增多；PT时间较治疗前缩短5秒以上；纤维蛋白原浓度与血小板数稳定而不继续下降；其他凝血因子检测逐步恢复正常。,1、DIC的治疗肝素治疗,停用肝素指征：诱发DIC原发病已控制或缓解；临床上病情明显好转；凝血酶原时间缩短至接近正常，纤维蛋白原升至1.5g/L以上，血小板逐渐回升；凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟，或APTT延长超过治疗前1.5倍以上；出现肝素过量的症状、体征及实验室检查异常。,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素治疗DIC的疗效：在DIC时经过有效的原发病和诱发因素的治疗，肝素给予合时，用量适当，对下列疾病并发的DIC有良好效果：羊水栓塞症；严重不合血型的输血反应；多发性转移癌症并发慢性DIC；急性白血病合并DIC；感染性流产合并DIC；脓毒败血症合并DIC；严重中暑合并DIC；坏疽性（或暴发性）紫癜等。,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素治疗的注意事项：（1）进行实验室指标监测：可采用试管法凝血时间不应超过30min或PT为3040s,APTT为70100s左右。若超过上述范围则提示肝素可能过量。（2）经常检查血pH，及时纠正酸中毒。必要时补充叶酸及维生素K。（3）严密观察肝素出血的副作用，肝素过量引起出血，最早出血常为肾脏和消化道出血。（4）剂量应尽可能个体化。（5）牢记肝素：毫克(mg)与单位(u)的换算。一般换算是1毫克=125单位(1mg=125u)或1毫克=100单位(1mg=100u)。,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素剂量过大的表现和处理：凡出现以下情况。提示可能有标准肝素过量：在标准肝素治疗过程中，一般情况恶化，出血现象加重，或已停止、减轻的出血现象再度加重而能排除DIC加重所致的出血；试管法ACT超过治疗前2.5倍，或APTT延长超过治疗前1.5倍以上；标准肝素治疗过程中的出血倾向可被鱼精蛋白纠正或减轻。,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素过量的判断：在具体使用肝素治疗DIC的过程中，下列几种情况可帮助判断肝素过量：（1）若在2小时内已静脉注射普通肝素100毫克以上，观察已超过4小时，原来用肝素后出血明显减少或止血，现重新出血，虽经积极补充凝血因子，亦未能使出血症状改善，亦可排除DIC加重或复发。测试管法全血凝固时间大于30分钟或APTT大于70100秒，应考虑肝素可能过量。,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素过量的判断：（2）在2小时内已静脉注射普通肝素100毫克以上，又有积极补充凝血因子，而临床出血情况未有改善，特别原来未见出血的部位（特别是肾脏或消化道），现出现明显出血（包括新部位出血或原出血症状加重），出血量增加，可排除DIC进一步加重，未用肝素前试管法全血凝固时间在30分钟以内，而用肝素后凝血时间超过30分钟，或APTT大于70-100秒，应考虑肝素可能过量。,1、DIC的治疗肝素治疗,标准肝素过量的处理：主要是静脉注射或滴注鱼精蛋白。1mg鱼精蛋白可中和100U（1mg）标准肝素。临床上用药剂量可等于或稍多于最后一次标准肝素的剂量。一般用量为25-50mg，一次不超过50mg。于5-10min内静脉缓慢注射，5-10min注射完毕。只要使用得当，多可获得满意疗效。鱼精蛋白不能作为一般的止血药来应用，而使用不当，可能导致凝血加重，血栓（包括较大血管内形成，加重DIC患者的脏器功能衰竭。,1、DIC的治疗肝素治疗,肝素治疗DIC效果不佳的原因：(1)原发病未去除，诱因未得到有效控制；(2)病人出血表现明显，已进入DIC后期；(3)常规诊断DIC实验室指标不敏感，DIC未能早期确诊待确诊时病情已十分严重；(4)DIC为后期已步入以继发性纤溶为主阶段；存在多种恶性循环，肝素无多大作用；(5)血小板大量破坏，血小板4因子(PF4)大量释放，PF4可中和肝素，使肝素作用降低；DIC时患者血中AT消耗太多，致血中AT浓度过低，肝素作用减弱；(6)因特殊蛋白酶(如蛇毒等)引起的DIC，肝素无作用。,1、DIC的治疗肝素治疗,(1)低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)：由于其某些药理学优势，已广泛用于临床，并有取代标准肝素之势。LMWH有以下特点：抗因子Xa作用更强，其抗因子Xa与抗凝血酶活性之比例为4:1，而标准肝素为1:1。一般认为抗因子Xa活性，与其抗血栓形成之能力密切相关；而抗凝血酶活性则与用药后的出血并发症有关；LMWH去除了部分与血小板结合之部位，因此用药后诱发血小板减少及功能障碍者相对少见；用量较小，对AT的依赖性较低，且不诱发AT水平下降，此点在DIC治疗中特别有意义；,2、DIC的治疗低分子肝素,(1)低分子量肝素(LMWH)的优点：皮下注射吸收度高达90%，(标准肝素50%)，抗因子Xa作用可持续24小时(标准肝素0.68h)，每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要，用药方便；促进内皮细胞释放t-PA作用强，促纤溶活性高于标准肝素，此对早、中期DIC治疗有利；与内皮细胞的亲和力较弱，诱发HIT者较标准肝素少；与鱼精蛋白结合速度较快，且结合后仍保持其抗因子Xa之活性；尚未见引起骨质疏松之报道。,2、DIC的治疗低分子肝素,（2）适应症及禁忌证：基本同普通肝素，但尺度可适当放宽；（3）用法：预防：每日50-100IU/kg，一次或分二次皮下注射，疗程5-10天或更长。由于用药方便，在DIC预防中更为常用。但有限的资料尚未显示其疗效优势；治疗：每日200IU/kg，分两次皮下注射，用药间隔时间8-12小时，疗程5-8天。日本学者观察至以75IU/kg.d更为安全有效。,2、DIC的治疗低分子肝素,（4）血液学监护：在DIC治疗时，肝素与低分子量肝素应用选择的问题，一般认为：1)预防DIC和治疗慢性或代偿性DIC时低分子量肝素优于普通肝素；2)DIC在短期内发生，已有大量凝血酶形成的急性或暴发性DIC，普通肝素应用较好。,2、DIC的治疗低分子肝素,3、丹参或复方丹参注射液：是传统医学中的活血化瘀药物。研究表明，丹参具有一定的抗凝和抗血小板聚集作用。在DIC治疗中，具有疗效肯定、安全、无需严密血液学监测、无明显不良反应等优点。它既可与肝素合用以减少后者的剂量，又可在慢性DIC、疑似病例、缺乏确诊和血液学监测条件下作为主要抗凝剂单独使用。剂量和用法：复方丹参注射液，每次30-60mL，溶于5%-10%葡萄糖溶液100-200mL中，快速静脉滴注，每日2-3次。每疗程7-10d。,3、DIC的治疗丹参,丹参治疗DIC有如下优点：疗效可靠，近期疗效在80%以上。一般在滴注后2-4h内发挥作用。出血危险小，无需严密血液学监护。适应范围广，无明显禁忌症。副作用小，初步应用除个别病例有输注静脉一过性疼痛之外，尚未发现其它副作用。确实的临床疗效仍需继续观察。,3、DIC的治疗丹参,4、AT治疗5、APC(活化蛋白C)治疗:1)使用方法：APC drotrecogin-a、12-18g/kg.h或24-30g/kg.h，持续静滴4天；2)结果：日本学者Okajima以APC6mg/d，静脉静注，用于三例肝素治疗无效之DIC患者，取得了满意疗效：死亡率 治疗组21%对照组34%(P=0.05)出血 治疗组35%对照组20%(P=0.06)D-二聚体、IL-6呈剂量依赖性下降(85.6%),4、DIC的治疗,5、APC(活化蛋白C)治疗:3)适应症：DIC（早、中期）；严重脓毒血症（有休克二个脏器以上功能障碍及出、凝血异常）；脑膜炎球菌脑膜炎可常规使用。4)禁忌症活动性脏器出血；血小板低于30109/L。,5、DIC的治疗APC,6、水蛭素7、其他抗凝新药 DX90650：单磷酸磷脂A（monophosphoryl lipidA,MLA）Nafamestat mesilate(NM)：,6、DIC的治疗,8、非抗凝疗法(1)蛋白酶抑制剂治疗(2)Katoconazole治疗(3)Nafamostat mesilate(NM)是一种蛋白酶抑制剂(4)大剂量静脉注射丙种球蛋白(5)维生素D3（Vit D3）(6)rFa：rFa主要用于治疗血友病乙，也可用于与DIC有关的严重、顽固的出血。(7)rTFPI：目的灭活Fa，以抑制凝血的启动。,DIC的治疗非抗凝疗法,9、抗血小板药物:在DIC治疗中，抑制血小板聚集、活化和血小板促凝因子的释放具有重要意义，亦可视为广义抗凝治疗的一环。一般用于DIC的辅助性治疗。1)低分子右旋糖酐：具有抗血小板、补充血容量和改善微循环作用，对DIC有一定的辅助性治疗价值。常用剂量：每次500mL，每24h用药1-2次，用药间隔应长于6h。24h总量不宜超过1000mL。注意过敏反应（包括过敏性休克）。,DIC的治疗抗血小板药物,9、抗血小板药物:（2）双嘧达莫（潘生丁）（3）阿司匹林（4）噻氯匹啶（抵克立得）（5）氯比格雷（波立维）（6）前列腺素I2（PGI2）,DIC的治疗抗血小板药物,10、补充血小板及凝血因子：此项治疗措施几乎所有急性DIC的患者均有需要。新近的观点认为，在活动性未控制的DIC患者，输下列成分是安全的：洗涤浓缩红细胞、血小板悬液、AT浓缩物。而一般应在充分抗凝血治疗基础上进行。,DIC的治疗补充血小板及凝血因子,适应症：（1）患者有较严重的血小板或凝血因子减少之确切证据。（2）已行清除病因（包括去除诱因）及抗凝治疗，DIC未能得到良好控制。（3）近来有学者认为某些原发病易于迅速消除的DIC患者，如病理产科及外伤等，或不宜使用肝素等抗凝治疗之患者，可在积极处理原发病的前提下，通过补充血小板或凝血因子亦可DIC得到有效控制。,DIC的治疗补充血小板及凝血因子,制剂：(1)新鲜全血：可提供血小板及除组织因子以外的全部凝血因子;(2)新鲜血浆：补充凝血因子等浓度比全血提高1倍;(3)新鲜冰冻血浆：含有纤维蛋白原亦含有所有凝血因子，天然的抗凝的物质(如AT和蛋白C等)，剂量至少15ml/kd；(4)血小板悬液;(5)冷沉淀或纤维蛋白原：冷沉淀含有纤维蛋白原及因子。,DIC的治疗补充血小板及凝血因子,制剂：（6）凝血酶原复合物：含有多种凝血因子，有学者认为因其制剂中含有部分凝血因子的活化型，进入血循环后，有可能加重对DIC病人的损害，故不主张用。但亦有学者在抗凝治疗后PT显著延长，经输注新鲜冰冻血浆剂量较大后，仍疗效不明显，这时可考虑输注凝血酶原复合物。亦有学者提出在严重肝病并发DIC时，亦可考虑输注凝血酶原复合物，且效果明显。（7）维生素K使用,DIC的治疗补充血小板及凝血因子,补充治疗的