新生儿黄疸诊治进展精要课件.ppt

新生儿黄疸诊治进展,南昌大学第一附属医院新生儿科陈 晓2013.04,内 容,美国儿科学会新生儿黄疸临床诊疗指南足月新生儿病理性黄疸重症高胆红素血症的诊断进展早产儿黄疸胆红素脑病中国新生儿黄疸新生儿高胆红素血症诊断技术新生儿黄疸的治疗,美国儿科学会（AAP）-1,欧美对新生儿黄疸从忽视到重视，诊治由经验转到重视临床证据AAP1994年足月新生儿诊疗指南：1.存在过度诊断与治疗；2.目标是预防核黄疸；3.使用日龄胆红素作为诊断名词；4.提高光疗干预标准（72h,20mg/dl）,美国儿科学会（AAP）-2,1994年美国儿科学会提倡用日龄胆红素值指导治疗。日龄72h 17mg/dl:考虑光疗 20mg/dl:光疗 25mg/dl:强光疗/换血 30mg/dl:换血,美国儿科学会（AAP）-3,90年代核黄疸重显、正常健康足月儿胆红素值增高美国儿科学会以循证医学为依据，对1994年指南进行了重新审视和修订，2004年制定了新的35周新生儿黄疸临床诊疗指南,美国儿科学会（AAP）-4,2004年美国儿科学会重写新生儿黄疸诊疗指南：1.目标预防重度黄疸与核黄疸2.使用小时胆红素值、将小时百分位+高危因素+干预标准三者统一制定百分位图、光疗与换血列线图3.防治新生儿黄疸不单是新生儿医生或儿科医生的任务，产科医务人员、婴儿室医务人员、社区医务人员都有自己的责任义务4.应用循证医学观点指导“指南”,小时胆红素百分位值,第40百分位,第75百分位,新生儿高胆红素血症的危险区间。该图根据2840例胎龄36周且出生体重至少2000g，或胎龄35周且出生体重至少2500g的新生儿小时胆红素值绘制，其胆红素水平是在其出院前测得的。,光疗列线图,胎龄35周及以上新生儿黄疸光疗干预指南,换血列线图,胎龄35周及以上新生儿黄疸换血干预指南,需要考虑换血的B/A比值,B/A比值可以联合TSB水平来判断是否需要换血，但是不能替代TSB,国 际 趋 势,欧盟：,1.2008年与美国儿科学会联合提出2.目标是要预防重度黄疸3.35周新生儿中，TSB427umol/L(25mg/dl):1/6501,000活产婴儿,-TSB510umol/L(30mg/dl):1/10,000活产婴儿4.干预：母乳喂养、有效运用光疗、有指征可以IVIG治疗高胆红素血症、光疗失败进行换血、有角弓反张颈后仰、发热和哭声高尖推荐换血,美国儿科学会（AAP）-5,列举重度高胆红素血症的高危因素,美国儿科学会（AAP）-6,把新生儿总胆红素值控制在第40小时百分位值40-75百分位需短期随访95百分位，4-6小时需要复查总胆红素,新生儿黄疸的实验室检查选择的推荐意见,2004年AAP指南母乳喂养,预防和处理高胆红素血症的10条推荐,1.促进和支持成功的母乳喂养2.对黄疸新生儿建立诊疗计划，允许护士在没有医师医嘱的情况下测定TSB水平3.对生后24小时内出现黄疸的新生儿测定TSB或TcB水平4.要意识到黄疸仅靠视觉评估是不可靠的，特别是肤色较黑的婴儿5.要用小时龄而不是日龄来评估TSB水平,预防和处理高胆红素血症的10条推荐,6.近足月儿（3538周）和足月儿要区别对待-近足月儿发生高胆红素血症的危险性更高7.对所有具有严重高胆红素血症危险因素的婴儿出院前都应该进行系统评估8.对新生儿的父母宣教关于黄疸的知识9.基于出院年龄和风险评估来制定随访计划10.必要时给予光疗或者换血治疗,美国对新生儿高胆红素血症处理的变化,美国对新生儿高胆红素血症处理的变化,足月新生儿病理性黄疸,1981Maisels在GB Avery第5版新生儿学提出5项标准：24h出现黄疸，TSB12mg/dl，14天黄疸不退，结合胆红素1.5mg/dl，黄疸退而复现Maisels提出必须排除病理性黄疸才能诊断生理性黄疸Maisels同时指出5项标准缺乏坚实科学基础,足月新生儿病理性黄疸,1999年Maisels指出不同种族地区血清总胆红素值不同，很难区别在某一血清总胆红素值时为生理性或非生理性黄疸。要确定足月儿的正常总胆红素值有一定困难。最实用是确定一个黄疸的干预标准。血清总胆红素值超过干预标准时给以干预，对新生儿带来的好处大于干预本身给新生儿带来的坏处。,足月新生儿病理性黄疸,2006年Maisels自己提出不再使用生理性黄疸和病理性黄疸的诊断学概念，这与防治新生儿黄疸的目标有关。防治目标是预防出现重症黄疸，治疗越早越好。24小时10mg/dl给以干预与72小时超过1517mg/dl才给以干预比较，我们可以接受24小时10mg/dl即给以干预。这时使用病理性黄疸诊断标准就不太适合了。,足月新生儿病理性黄疸,病理性黄疸由Maisels倡导使用，2006年他自己已提议不使用。我们怎么办？建议：1.按照哈佛儿童医院新生儿手册,不用新生儿病理性黄疸的诊断标准。2.按照2004年美国儿科学会指南，2008年欧美专家共识；超过第95胆红素小时百分位者诊断新生儿高胆红素血症,重症高胆红素血症诊断进展,2004年AAP提出处理新生儿黄疸目标是防止出现重度高胆红素血症和预防胆红素脑病2004年方案中并没给予确定的一个数值只是对于总胆红素值2530mg/dl要进行随访2006年Maisels推荐高胆红素血症指总胆红素值大于第95百分位的小时-胆红素值,正确评估胆红素水平,分度 黄疸程度,无仅面部和颈部胸背部腹部脐以下到膝手臂及腿部膝以下手和脚,重症高胆红素血症研究进展,黄疸的肉眼评估：“3”区域总胆红素浓度：-重度高胆红素血症 20mg/dl-极重高胆红素血症 2530mg/dl-出现神经系统征象 急性胆红素脑病 使用这些名词的前提都是使用小时胆红素值,总胆红素20mg/dl危险信号,对72小时后足月儿总胆值达到20mg/dl时，被视为接受换血标准的质疑。2006年Maisels推荐高胆红素血症适用大于第95百分位的小时-胆红素值，总胆红素值若用Maisels意见预防足月新生儿中总胆红素20mg/dl成为指导诊疗工作的依据。20mg/dl成为一条红线、一个尽量不要超过的指标。,总胆红素20mg/dl危险信号,1983年Watchko撰写胆红素20mg/dl=二十恐惧症（Vigintiphobia）。Watchko指出与溶血症所致高胆红素血症相比，健康足月儿非溶血性高胆红素血症的风险小，健康足月儿非溶血性高胆红素血症不主张总胆红素值20mg/dl换血,总胆红素20mg/dl危险信号,Killander报告对96例20mg/dl足月高胆红素血症，间隔换血与非换血治疗。46例换血，48例非换血。2组短期与长期随访均未发现核黄疸与神经系统后遗症，Killander总结：目前对足月儿不可能制定在某一固定胆红素浓度要进行换血。但有理由认为对少许总胆红素值25mg/dl换血要给以限制。,总胆红素20mg/dl危险信号,1994年美国儿科学会指南指出“但是已发表的多数研究并不能证实在足月新生儿非溶血性高胆红素血症中，某一血清胆红素值与之后的智商或严重的神经系统异常（包括听觉障碍）之间存在某种相关性,总胆红素20mg/dl危险信号,2004年美国儿科学会的资料引用Newman报告的体重2500g的33,272例随访7年后的预结论为“智商（IQ）与胆红素浓度无关”“感觉神经听力丢失与胆红素浓度无关”。但是胆红素浓度与神经系统检查为轻度或非特异性运动异常有关，但随访7年后结论为总胆红素20mg/dl与神经系统异常并不存在恒定相关关系,总胆红素20mg/dl危险信号,近年的相关资料仍未取得共识，在临床工作中我们也常见一部分高胆红素血症足月儿，其总高胆红素值20mg/dl，并未发生胆红素脑病，在以后的生长发育及智力正常,如何预防出现重度高胆红素血症,2004AAP指南：防治新生儿黄疸产科、婴儿室医务人员和社区医务人员都有各自的责任和义务，不单是新生儿科或儿科医生的任务目标必须控制足月新生儿总胆红素在第40百分位值以下，40-75百分位需要短期随访，75百分位作为密切观察对象,预测新生儿是否会出现重度高胆红素血症,美国儿科学会指南推荐两项可选择的临床措施用胆红素小时百分位+临床危险因素评估根据胆红素小时百分位值决定何时复查胆红素 即：第95百分位值，4-8小时内复查；第40-75百分位值，48小时内复查；小于40百分位值，3-5日内复查,早产儿黄疸,尚无早产儿小时百分位胆红素值Maisels指出目前还没有相应的列线图在这类婴儿中使用“治疗学角度”建立的“正常”定义更为实际，即治疗是利大于害。使用上述资料中的定义，有助于对黄疸婴儿的处理,早产儿黄疸,低胆红素核黄疸：在早产儿中，核黄疸与总胆值之间的关系与足月儿有不同，早产儿在低胆红素值也会发生核黄疸，80年代后对早产儿黄疸处理采用早期光线疗法及在总胆红素值不到20mg/dl时就采用换血治疗。这一早产儿治疗原则已广泛被接受及已为教科书认可而成为常规处理方案,早产儿黄疸,2003年Maisels早产儿方案,表1 Maisels根据出生体重制定的光疗换血方案：总胆红素值mg/dl,早产儿黄疸,2003年Maisels早产儿方案,表2 Maisels根据胎龄制定的光疗换血方案：总胆红素值mg/dl,胆红素脑病,2004年美国儿科学会指导方针和Maisels在2005年版新生儿学描述新生儿胆红素神经系统毒性表现为急性胆红素脑病及慢性核黄疸后胆红素脑病,胆红素脑病,急性胆红素脑病：是一种临床综合征，表现为严重高胆红素血症，嗜睡，肌张力低下，吸吮无力；可发展为肌张力增高（角弓反张），伴高调哭声、发热，最后可出现惊厥和昏迷 Peadiatr Child Health 12(SUPPLB),2007,1B-12B,胆红素脑病,慢性胆红素脑病：是急性胆红素脑病后遗症，表现为手足徐动，听力缺陷，眼球运动障碍和牙釉质发育异常四联症。胆红素还可以引起其他神经系统的损伤如脑瘫、抽搐、认知障碍、运动障碍。这些功能障碍可称之为胆红素引起的神经功能障碍。也可称其为核黄疸。Peadiatr Child Health 12(SUPPLB),2007,1B-12B,胆红素脑病,核黄疸：是病理诊断，肉眼可见基底节和脑干核区被染成深黄色，镜下可见神经元坏死，也可指慢性胆红素脑病。Peadiatr Child Health 12(SUPPLB),2007,1B-12B,胆红素脑病,1.重度黄疸在国内没有统一诊断标准。唯一可见的标准是足月儿换血标准（72h，总胆红素值25mg/dl）2.在初期或警告期缺乏金标准即缺乏特异性表现，诊断有一定困难。只是因为重度黄疸怀疑可能是急性胆红素脑病的初期。若MRI及脑干诱发电位也无异常，很难确诊。经过治疗后，黄疸消退，一般情况好转。最后也是存疑？疑是早期？,胆红素脑病,隐匿型胆红素神经功能紊乱：已证明非重度高胆红素血症也可造成隐匿型核黄疸。隐匿型胆红素神经系统功能紊乱它包括神经病学的，认知的，学习方面的甚至运动方面异常、单独存在的听觉丧失及听觉功能障碍如听神经病变，其他注意力缺陷类疾病、孤独症发生率高。,胆红素脑病,隐匿型胆红素神经系统功能紊乱（BIND）中引人注目为听神经病变。听神经病变定义为脑干诱发电位缺如或异常而耳蜗微音效应及耳声发射正常。初步资料显示许多高胆红素血症所致听神经病变并不能改善，耳蜗临床移植治疗儿童重度听觉丧失伴听神经病变有效 刘义，胆红素脑病的研究进展，中国新生儿杂志，2007,22（6）：384,胆红素脑病,急性胆红素脑病积分计算法,胆红素脑病,积分7-9分为重度急性胆红素脑病积分4-6分为中度急性胆红素脑病立即执行，快速降低胆红素方针可能会逆转病变积分1-3分在新生儿高胆红素血症时与轻度急性胆红素脑病一致若脑干诱发电位异常或为需要专家确定的脑干诱发电位异常提示可能为胆红素神经毒性提示为中度急性胆红素脑病。急性听力损伤要使用系列脑干诱发电位检查,胆红素脑病,脑干诱发电位：脑干听觉诱发电位记录听觉传导通路中的神经电位活动，反映耳蜗至脑干相关结构的功能状态，能全面准确地记录声刺激后听觉系统周围部分与中枢部分所产生的一系列点位反应,Du Lizhong,49,中国新生儿黄疸,新生儿黄疸分类,（快）,中国新生儿黄疸,2000年丁国芳发表全国足月健康儿黄疸流调1.使用日龄胆红素百分位值2.2-3天显黄，4-5天峰值（11.43.2mg/dl)34%12.9mg/dl3.华南均值华北与东北4.建议提高光疗干预标准。,中国新生儿黄疸,2001年发表新生儿黄疸干预推荐标准方案，应用日龄胆红素值为干预指标，提高黄疸时光疗干预指标。72h，15mg/dl考虑光疗，17mg/dl光疗,2007年发表石家庄足月儿小时胆红素值得第95百分位值。与美国儿科学会的数值差别不大。,足月儿黄疸干预推荐标准（中华儿科杂志2001年第3期）,早产儿黄疸干预推荐标准,12.9mg/dl作为干预标准的来源,来源于80年代美国的统计资料1986年Maisels发现95%以上新生儿总胆红素不超过12.9mg/dl这第95百分位即被认为是可接受的“病理性黄疸”的下线，或者是“生理性黄疸”的上限,12.9mg/dl的两难处境,2008年第7版沈晓明主编儿科教科书：足月新生儿病理性黄疸诊断标准：12.9mg/dl黄疸的干预标准：12mg/dl,12.9mg/dl的两难处境,72h，血总胆红素值12.5mg/dl，总胆红素 12mg/dl=达到干预标准，总胆红素值12.9mg/dl不属于病理性黄疸若给以光疗，以后出现神经系统异常如多动或智力稍微低下，是否与不是病理性黄疸而给以光疗有无关系若不给以光疗，以后出现神经系统异常如多动或智力稍微低下，是否与有干预指征而未给以光疗有关,足月新生儿黄疸“二个标准”,二个标准并存，会不会引起医疗纠纷和法律纠纷如何解决：12.5mg/dl（72h）不属于病理性黄疸却可以光疗。如何解释这不属于你过度治疗,足月新生儿黄疸“二个”标准,建议将二个标准统一？1.按照中华医学会编著“临床诊疗指南”（小儿内科诊疗手册）处理，15mg/dl既是足月新生儿黄疸的诊断标准，又是足月新生儿黄疸的干预标准（人民卫生出版社，北京2005；55-60）科技在不断进步临床实践在不断提高，有必要不断完善原有的标准，来指导实践。2.凡达到干预标准均为异常，诊断为新生儿高胆红素血症。,干预标准能否统一,2008年第7版儿科学教科书对于干预标准与2001年方案存在差别。光疗标准有三条：1.血清总胆红素大于12mg/dl，2.已诊断为新生儿溶血症，若生后血清总胆红素大于5mg/dl便可光疗，3.超低出生体重早产儿的血清胆红素大于5mg/dl，极低出生体重儿大于6mg/dl,干预标准能否统一,72h足月新生儿，总胆红素大于12mg/dl但小于15mg/dl，按2008年儿科学可以给与光疗。按2001年推荐方案不应该给以光疗。这种异同会不会引起医疗纠纷？我们能否将足月新生儿黄疸的干预标准与新生儿高胆红素血症的诊断标准统一。凡达到干预标准均诊断为高胆红素血症。,新生儿黄疸干预推荐标准的补充意见,1.足月新生儿总胆红素值第95日龄百分位值为干预标准。存在高危因素，足月新生儿总胆红素值第75日龄百分位值足月新生儿总胆红素值时，也可以考虑干预。2.2001年“新生儿黄疸干预推荐方案”为多数临床工作者认可，建议制作我国足月儿和早产儿胆红素小时百分位值列线图作为生后小时龄的干预标准，组织以省市为单位的多中心临床流行病学研究。3.高危因素：指临床上常与重度高胆红素血症并存的因素。高危因素越多，发生重度高胆红素血症机会越大，指出新生儿溶血、窒息缺氧、酸中毒、脓毒血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖等，易形成胆红素脑病，如上述一个或多个高危因素应尽早干预。2004AAP列举重症高胆红素血症的高危因素认识（供参考）4.早产儿：由于生理功能不成熟，对胆红素毒性更敏感。光疗及换血标准较足月儿低。,高胆红素血症诊断技术,1.生化检测法（TSB)：对血清胆红素的监测，目前各地采用的方法较多，有重氮盐法、钒酸氧化法 胆红素氧化酶法、改良化学氧化法、全自动生化仪检测等等，各有其优缺点，建议运用统一的方法。2.经皮胆红素测定（TCB）：近年发展较快的一项检测技术。具有微分光光度计、光纤探头、微处理器，多频普测定胆红素，测定值较少受皮肤色素的干扰，并且所测指数可自动换算转变血清胆红素值 显示于液显屏，方便读取。3.呼出末一氧化碳测定（ETCO）：通过胆红素产生的同时产生内源性CO，经血循环至肺，将CO释放排出。非创伤性、可以快速诊断溶血、动态观察等优点。,高胆红素血症病因诊断技术,1.酶的研究：利用荧光测定法测总胆红素、肝酶活性及生物素酶活性。发现所有黄疸患儿生物酶活性偏低，早产、低出生体重儿更低，TSB和肝酶、生物酶活性成负相关的关系。2.基因研究：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）倍受关注，目前临床对该酶的研究集中于该酶的基因（UGT1A1）,UGT1基因突变是引起先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏所致的高非结合胆红素血症的分子病理基础，现已明确的该基因突变点有70多个。,高胆红素血症病因诊断技术,3.溶血病的诊断：研究表明溶血程度不仅与抗体滴度密切相关，还与血型抗原的结构、位点密度、发育成熟度、组织分布、母体抗体亚类、糖基化作用、输送到胎儿的IgG量、胎儿脾脏成熟度、HLA相关抑制性抗原体的存在及影响Fc受体Ig重链羟基末端的功能区功能的多态性等有关。认为血清学检测只能判断溶血与否，不能反映溶血程度。近年提出一些新的检验方法：定量测定抗D浓度、IgG亚类、k-ADCC、M-AD-CC、MMA等。4.引起黄疸的代谢性疾病的诊断：各种酶的缺乏或不足、先天性糖代谢异常等在内的各种代谢性疾病，早期检查诊断困难，缺乏较完整系统检测的方法和实验室。,高胆红素血症的治疗,一般治疗：-喂养、液体、纠酸、白蛋白等光疗换血酶诱导剂,新生儿黄疸的光疗问题,1958年Cremer等证实胆红素的光氧化结构异构体structure isomer（光红素）;lumirubin构象异构体：configuration isomer,4Z,15Z4Z,15E,4E,15Z,4E,15E光氧化胆红素：photo-oxidation,光疗的机理,主要是使胆红素光异构化，形成：-构象异构体(configuration isomer)4Z,15E-BilirubinIXa,简称ZE4E,15Z-BilirubinIXa,简称EZ-结构异构体（structure isomer:Lumirubin,简称LR）,光疗的机理,高效液相色谱仪（HPLC)能准确的测定各种胆红素光异构体质与量的变化前两种构象异构体虽然生成量较多，但排泄困难又易逆转成ZZ结构异构体（LR）虽然生成较缓慢，但稳定且极性强，它生成的量可作为评价 疗效的依据我们通过测定光疗期间尿LR排出的量来作为评价光疗效应,光疗方法,蓝光（波长425475nm）绿光（波长510nm）白炽灯光导纤维光疗毯（波长500nm）发光二极管光疗装置（波长430nm）,光疗设备标准化问题,当前我国光疗设备并没有标准化建议：了解本单位光疗效果及影响光疗的因素，找出光疗治疗黄疸的本单位规律,光疗影响因素的不良反应,常见不良反应：体温不稳定、皮疹、大便稀、不显性失水增加等持续光疗与间歇光疗光疗的效率问题光疗对生物节律的影响其他,光疗影响因素的不良反应,新生儿光疗与皮肤黑色素细胞痣的关系有争议，强光疗是儿童黑色素痣发生的危险因素，应做皮肤科的监测有报道外周细胞DNA损伤与单面一般光疗和双面强光疗的胆红素水平、抗氧化水平无关有报道光疗影响心输出量和脏器血流，但停光疗后恢复,光疗与青铜症,1972年Kopelman首次报道（J Pediatr 1972）光疗后皮肤、血清、尿液呈棕灰色大多数有溶血或直接胆红素增加（3mg/dl）可能与胆红素光氧化产物经胆道排除受阻有关停光疗后常可恢复,光疗与青铜症的危险因素,换 血,单倍还是双倍量换血？新生儿溶血病2001推荐方案时使用两倍血量（180ml/kg)换血1988年Amato报告ABO溶血病使用单倍血量（90ml/kg)换血的效 果与两倍血量换血并无统计学差别 Helvertica Paediatrica Acta 1988;43:177-86,谢 谢,