第十章拟胆碱药和抗胆碱药2011课件.ppt

1,第九章 拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic drugs and Anticholinergic drugs,2,本章学习重点,胆碱药物的分类和作用。胆碱受体激动剂的构效关系。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。M受体拮抗剂的基本结构和构效关系。代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲库铵。,3,神经系统组成,胆碱能药物肾上腺素能药物,镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药,局部麻醉药,4,传出神经系统信号的传递,传出神经系统药物的作用环节,交感神经,副交感神经,5,乙酰胆碱的生物合成,在胆碱能神经末梢内：,6,胆碱受体的分类,M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体)N胆碱受体(烟碱样胆碱受体),7,外周神经,心脏,平滑肌,大脑,内皮组织,外分泌腺,M5,乙酰胆碱氯醋甲胆碱,乙酰胆碱氯醋甲胆碱,乙酰胆碱卡巴胆碱,乙酰胆碱卡巴胆碱,乙酰胆碱氧化震颤素,阿托品哌仑西平 双环维林,M4,M3,M2,M1,阿托品戈拉碘铵,阿托品Hexahydro-siladifenol,MT-3毒素托吡卡胺,动脉血管平滑肌松弛，血管舒张；腺体分泌增强,心收缩力减弱、心率减慢；平滑肌收缩,分布,激动剂,拮抗剂,胆碱受体类型,激动效应,M受体分布、类型以及作用,8,M受体的结构-G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,9,2000年发表视紫红质三维结构,Palczewski K,et al.Crystal Structure of Rhodopsin:A G Protein-coupled Receptor.Science 2000;289:739745.,10,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。,11,M胆碱受体,12,N受体分布、类型以及作用,植物神经节,肾上腺髓质,骨骼肌,N2,N1,乙酰胆碱,氯筒箭毒碱泮库溴铵,美卡拉明潘必定,血管舒张，血压降低,骨骼肌松弛,分布,激动剂,拮抗剂,胆碱受体类型,激动效应,13,N受体5个亚基及其跨膜结构,14,N胆碱受体,15,N胆碱受体作用过程,16,胆碱能药物的分类,拟胆碱药(cholinergic drugs)M受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱 N受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明 促乙酰胆碱释放药,间接作用的拟胆碱药,直接作用的拟胆碱药,抗胆碱药(anticholinergic drugs)M受体拮抗剂：阿托品、溴丙胺太林、哌仑西平 N受体拮抗剂：氯筒箭毒碱、泮库溴铵、苯磺阿曲库铵,17,第一节 拟胆碱药,乙酰胆碱不能直接用药：ACh对所有胆碱能受体无选择性，作用广泛。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。设计开发性质较稳定、选择性较高的合成药物,一、胆碱受体激动剂,18,1.完全拟胆碱药,卡巴胆碱,作用：M和N受体激动作用。临床用途：青光眼；缩瞳,19,2、毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）,20,毛果芸香碱(pilocarpine),化学名：(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-(1-甲基-1H-5-咪唑)甲基-2(3H)-呋喃酮。别名：匹鲁卡品。结构：,21,毛果芸香碱的作用,M受体激动剂 对汗腺、唾液腺的作用强，瞳孔缩小，眼内压降低（治疗原发性青光眼）失活,异毛果云香碱,毛果云香酸钠盐,22,毛果芸香碱的结构改造,眼组织酯酶,代谢稳定,前药,23,N,O,O,C,H,H,H,CH3,CH3,CH3,磷、砷、硫、硒、碳取代，活性减弱或消失,+,较大基团取代，或换成氢，活性降低,3个碳原子以上活性下降,原子数不超过5个活性较好（五原子规则）,CH3取代，不易酶解作用持久，位取代NM，位取代，选择性M样作用,NH2取代，稳定，作用强（卡巴胆碱）,丙酰基、丁酰基取代，活性低,与芳香酸成酯，显示拮抗活性,二、胆碱受体激动剂的构效关系,24,选择性作用于M受体亚型的激动剂,选择性M受体激动剂用于治疗：阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)和其他认知障碍疾病。对槟榔碱(arecoline)结构改造修饰，主要包括四氢吡啶环及其氮原子上取代基的变化、及酯基的生物电子等排体取代。,M1选择性激动剂,25,呫诺美林(xanomeline)：,第一个进入临床研究的槟榔碱噻二唑类衍生物,26,三、乙酰胆碱酯酶抑制剂,毒扁豆碱化学名：(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢-1,3a,8-三甲基吡咯2,3-b吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯结构：毒扁豆碱水杨酸盐：第一个抗胆碱酯酶药，属氨基甲酸芳酯类。曾治疗青光眼多年，但因选择性低，毒性猛烈，现已少用。无季铵结构，易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。,神的裁判,27,毒扁豆碱的不稳定性,毒扁豆酚碱,依色林红,毒扁豆碱,依色林蓝、依色林棕,28,溴新斯的明,化学名：溴化3-(二甲氨基)甲酰氧基-N,N,N-三甲基苯胺结构：作用：重症肌无力、术后腹气胀和尿潴留。,增强与胆碱酯酶的结合、降低中枢作用,芳香环代替三环结构,N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解,29,溴新斯的明的吸收、代谢与性质,口服剂量远大于注射剂量：口服一部分被肠道代谢在碱性溶液中不稳定,红色,30,溴新斯的明的合成,31,溴新斯的明的作用机理,AChE可逆抑制剂,32,溴新斯的明的同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,作用时间长于溴新斯的明,33,非经典的胆碱酯酶抑制剂,可逆性AChE抑制剂 非底物，在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱水解临床主要用于治疗AD症 对症治疗,卡巴拉汀 Rivastigmine(1997),他克林 Tacrine(1993),溴新斯的明,选择性作用于中枢神经系统的胆碱酯酶,34,非经典的抗胆碱酯酶药,治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力，易透过血脑屏障，用于治疗老年性痴呆,加兰他敏 Galantamine(2000),石杉碱甲 Huperzine A(1996),石蒜,千层塔,35,双作用中心的胆碱酯酶抑制剂,双配体,多奈哌齐 Donepezil(1997),他克林 Tacrine(1993),多结合部位药物,Trp84,H2O,Phe330,H2O,Trp279,36,乙酰胆碱酯酶晶体结构,37,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。催化部位的构成为Ser-His-Glu三联体。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域,38,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,39,乙酰胆碱与酯酶结合图,ACh-AChE可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙酰化酶的水解,游离酶,40,胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的过程,其它取代基取代,41,不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,磷酰化酶的水解速率非常慢，相当长时间内AChE全部抑制，导致AChE在体内浓度高，有机磷中毒。“老化”过程：,难以水解,应用于临床的磷酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂（降低眼内压，治疗青光眼）：,异氟磷,依可碘酯,42,有机磷农药：,化学战剂：,不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,43,乙酰胆碱酯酶复活剂,原理：比水更强的亲核试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。理想解毒剂：对AChE有高的选择性和结合能力，并在结构中带有与羟胺类似的亲核基团吡啶甲醛肟季铵盐。,碘解磷定,氯解磷定,作用机理：,活性乙酰胆碱酯酶,44,第二节 抗胆碱药,M胆碱受体拮抗剂选择性阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的相互作用效应：抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等。临床用途：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。,分类：M胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受体拮抗剂 N2胆碱受体拮抗剂,45,一、颠茄生物碱类抗胆碱药,阿托品(atropine)和东莨菪碱(scopolamine)：从颠茄（Atropa belladonna L.）、曼陀罗及莨菪等植物提取。,阿托品Atropine,颠茄,东莨菪碱Scopolamine,曼陀罗,“Atropos”-希腊女神,美丽的眼睛,46,茄科生物碱类,山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(anisodine)：我国学者从唐古特山莨菪分离。,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,唐古特山莨菪,47,结构特点,酯类化合物：莨菪烷(tropane)基本骨架托品(莨菪醇、tropine)托品酸(tropic acid),莨菪碱,莨菪烷,托品酸,托品,(S),48,结构与中枢作用的关系,极性与血脑屏障：氧桥 亲脂性 中枢作用 羟基 极性 中枢作用,阿托品,东莨菪碱,樟柳碱,山莨菪碱,49,硫酸阿托品(atropine sulphate),化学名：-(羟甲基)苯乙酸(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物结构：,50,Vitali 反应,托品酸的专属反应：初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。,51,作用,临床应用：各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克 睫状肌炎症及散瞳 有机磷酸酯类中毒的解救由于药理作用广泛，常引起多种不良反应,52,Atropine 的结构改造产物,溴甲阿托品 胃肠道异丙托溴铵 支气管,后马托品 眼科散瞳,53,二、合成抗胆碱药,Atropine的缺点：药理作用广泛，临床中常引起多种不良反应。对atropine的结构改造目标：寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的合成抗胆碱药。,54,合成的M胆碱受体拮抗剂,Atropine的结构剖析：氨基醇酯部分与乙酰胆碱相似，为“药效基本结构”托品环的双环对活性意义重大酰基上的大基团对阻断M受体功能重要,55,M胆碱受体拮抗剂的分类,按结构分为：叔胺类：二环丙醇胺类取代苯乙酸酯类季铵类,56,1.叔胺类,二环丙醇胺类：疏水性大，易进入中枢，属于中枢性抗胆碱药，用作抗震颤麻痹药，治疗帕金森病,盐酸苯海索,丙环定,比哌立登,57,1.叔胺类,取代苯乙酸酯类,盐酸贝那替秦,甲溴贝那替秦,具阿托品样解痉作用，用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡病，有拟精神副作用,58,M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,59,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2，窦性心动过缓，心传导阻滞,60,M受体亚型选择性拮抗剂,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3，尿频、尿失禁,61,2、季胺类：溴丙胺太林(propantheline bromide),化学名：N-甲基-N-异丙基-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰)氧基乙基-2-丙胺溴化物结构：作用：外周抗胆碱作用，不易通过血脑屏障，弱的神经节阻断作用，对胃肠道平滑肌有选择性。用于治疗胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡。,62,合成,63,三、M受体拮抗剂的构效关系,大基团取代,羟基利于与受体结合,较小的烷基,24个碳,左旋活性优于右旋,正离子基团,酯、醚,64,M受体拮抗剂的构效关系,1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。,格隆溴铵,丙环定,65,2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,M受体拮抗剂的构效关系,异丙碘铵,格隆溴铵,66,3、X是酯键-COO-氨基醇酯类 X是-O-氨基醚类 将X去掉且R3为OH 氨基醇类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺 氨基酰胺类,M受体拮抗剂的构效关系,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,异丙碘铵,67,4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。6、具手性碳原子的合成抗胆碱药中，左旋异构体的活性远大于右旋体。,M受体拮抗剂的构效关系,*,丙环定,奥芬那君,68,四、N胆碱受体拮抗剂,神经节N1阻断剂在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉N2受体阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,69,肌松药,中枢性肌松药 氯唑沙宗(chlorzoxazone)神经肌肉阻断剂非去极化型(nondepolarizing)肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。去极化型(depolarizing)肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。,70,生物碱类N2胆碱受体拮抗剂,此类化合物的结构特点：都有两个具一定空间结构的氮原子；多数为季铵，少数一为季铵，另一为叔胺；多数情况下氮原子处于杂环体系中。,71,氯筒箭毒碱(tubocuraine chloride),化学名：氯化7,12-二羟基-6,6-二甲氧基-2,2,2-三甲基筒箭毒鎓盐酸盐五水合物结构：,72,作用特点,第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病和士的宁中毒等 因使心率降低，血压下降，麻痹呼吸肌的危险，已少用注射液多用于腹部外科手术 术前做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者忌用,1957年诺贝尔生理学奖或医学奖：D.博维特（意籍瑞士人）从事合成类箭毒化合物的研究,73,泮库溴铵(pancuronium bromide),化学名：1,1-(2,3,516,17)-3,17-双(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基双1-甲基哌啶鎓二溴化物结构：,合成的N2胆碱受体拮抗剂,74,作用特点,雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用 无神经节阻滞作用，不促进组胺释放 治疗剂量对心血管影响较小甾类非去极化型神经肌肉阻断剂中第一个上市的药物,75,合成,76,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,77,Hofmann消除反应,78,生物碱类N受体拮抗剂的优化,以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基。,79,苯磺阿曲库铵(atracurium besilate),化学名：2,2-1,5-亚戊基双氧-(3-氧代-3,1-亚丙基)双1-(3,4-二甲氧苯基)甲基-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基异喹啉鎓二苯磺酸盐结构:,分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子上的位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结,80,Atracurium 的主要代谢方式,a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应,81,本章小结,胆碱药物的分类和作用。胆碱受体激动剂的构效关系。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。M受体拮抗剂的基本结构和构效关系。代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲库铵。,