小儿腹泻诊治进展课件.ppt

小儿腹泻病的常见病原及诊治进展,首都医科大学附属北京儿童医院消化专业徐樨巍,腹泻病（diarrhea diseases）,正常：成人、儿童每日解成形便一次，粪便不超 过200g,婴儿粪便量10g/kg/d以下。腹泻：大便次数增加，粪便量超过正常界限，粪便 含水量超过80%。大便性状取决于多种因素，主要包括饮食因素、液体和电解质的转运、肠道动力,腹泻病,定义 Definition：由多病原、多因素引起 大便次数增加：比平时增多 大便性状改变：稀、水样、粘液或脓血发病率高,以6个月2岁婴幼儿高发,1岁以内约占半数流行范围广新的挑战 耐药菌株和新病原体的出现严重威胁儿童健康状况,儿童发病率高,5岁以下儿童发病：13亿例次/年,18%,25%,23%,4%,5%,10%,15%,2002年发展中国家5岁以下儿童主要死因,-WHO/UNICEF.Clinical management of acute diarrhea，2004,腹泻儿童死亡率高,5岁儿童死亡例数：150 万/年,七省一市小儿急性腹泻流行病学调查（1986年）,平均月腹泻发生率,-七省一市小儿腹泻科研协作组.七省一市小儿急性腹泻流行病学调查.中华医学杂志 1991；71（2）：61-64,病因 Etiology,感染因素 Infected factors 肠道内感染 Intestinal infection 肠道外感染 Extraintestinal infections 非感染因素 Noninfectious factors,病毒virus细菌bacteria真菌fungus寄生虫parasite,食物food过敏allergic factor 气候climate其他others,Etiology,Viruses：轮状病毒Rotavirus(the most common cause)杯状病毒Human caliciviruses(containing 诺如病毒norovirus即诺沃克病毒、撒婆病毒 sapovirus即札幌样病毒）星状病毒Astrovirus 肠道腺病毒Enteric adenovirus 环曲病毒Torovirus 冠状病毒Coronavirus，etc.,RV病毒结构与功能,1973年澳大利亚 Bishop RF 电镜发现人类human rotavirus，轮状病毒(RV)属呼肠病毒科RV属电镜下：6575nm的20面体，核心4550nm，周围包绕二层壳体，内壳有2224个辐射状结构亚单位，伸出与外壳汇合成车轮状，故称轮状病毒，常温下存活7个月，耐酸，不能被胃酸破坏，20C可长期保存,RV基因组分类,由11个片段组成的双链RNA每个基因组片段编码一个多肽，包括：6个结构蛋白（VP1-VP4、VP6、VP7，其中VP1-VP3为核心蛋白，VP6为内衣壳蛋白，VP7、VP4为外壳蛋白）及5个非结构蛋白NSP1-NSP5。RV按内衣壳多肽的结构的特异性抗原分A-G七个组。A、B、C组与人类疾病有关(也可感染动物而不致病)；D-G组仅感染动物。目前世界范围流行感染的主要是A组。J Clin Microbiol,1999,37:1885-91,A组RV病毒基因组功能,基因片段:1 2 3 4 6 9 编码结构蛋白:VP1 VP2 VP3 VP4 VP6 VP7(核心)(核心)(核心)(外壳)(内壳)(外壳 区分G血清型1-14)裂解 抗原区分(A-G组)VP5 VP8 A组为,亚群（P血清型1-44）基因片段:5 7 8 10 11 编码非结构蛋白:NS53 NS34 NS35 NS28 NS26(NSP1 NSP2 NSP3 NSP4 NSP5),Etiology,细菌Bacteria 埃希氏大肠杆菌Escherichia coli(E.coli)致病性大肠杆菌Enteropathogenic E.coli EPEC 产毒性大肠杆菌Enterotoxigenic E.coli ETEC 侵袭性大肠杆菌Enteroinvasive E.coli EIEC 出血性大肠杆菌Enterohemorrhagic E.coli EHEC 黏附-集聚性大肠杆菌 Enteroadherent-aggregative E.coli EAEC,Escherichia coli,Etiology,Bacteria 空肠弯曲菌Campylobacter jejuni 小肠结肠炎耶尔森菌Yersinia enterocolitica 沙门菌salmonella 嗜水气单胞菌aeromonas hydrophila 难辨梭状芽孢杆菌clostridium difficile 金黄色葡萄球菌staphylococcus aureus 铜绿假单胞菌 pseudomonas aeruginosa 变形杆菌bacillus proteus,etc.,新病原：香港海鸥型菌(Laribacter hongkongensis)，6种淡水鱼包括鲩、大鱼、鲮鱼、淡水黑鲈、桂花鲈和非洲鲫中含有。,Scanning electron microscopy image of Campylobacter jejuni,Etiology,Fungus 念珠菌(以白色念珠菌 Candida albicans多见)曲菌 毛霉菌,真菌,寄生虫parasite 溶组织阿米巴原虫Entamoeba histolytic 蓝氏贾第鞭毛虫Giardia Lamblia 隐孢子虫Cryptozoite,etc.结肠小袋虫Balantidium Coli,等,蓝氏贾第鞭毛虫,常见的腹泻病原体,严重腹泻的病原体霍乱弧菌,轮状病毒,志贺菌,ETEC产毒大肠杆菌,沙门菌,婴儿腹泻病的病原分布,From Kapikian AZ,Chanock RM.Rotaviruses.In:Fields Virology 3rd ed.Philadelphia,PA:Lippincott-Raven;1996:1659.,小肠黏膜形态学,小肠黏膜有两种主要结构：绒毛:主要由（90%）高柱状吸收性细胞（肠上皮细胞）所覆盖，具有刷状缘；杯状细胞 隐窝细胞:主要由无刷状缘的矮柱状分泌性细胞所覆盖,水、电解质运输,肠吸收的部位在肠绒毛腔面刷状缘的柱状上皮细胞膜，分泌则在隐窝细胞。水通过肠上皮的吸收和分泌是按被动方式进行的，水伴随a+的吸收而吸收，Cl-的分泌而分泌。而a+和Cl-或其他溶质如糖和氨基酸的吸收和分泌是按主动方式进行的，需要从钠泵（+，a+-酶）获得能量。a+是主动吸收的主要离子，而Cl-是主动分泌的主要离子。任何减少a+、水吸收和或增加Cl-、水分泌的过程均可导致腹泻。,腹泻的发病机制,渗透性腹泻分泌性腹泻 渗出性腹泻 肠道运动异常 许多情况下，腹泻的机制常重叠,病毒性腹泻发病机理,病毒在小肠粘膜绒毛柱状上皮细胞上复制 细胞空泡变性坏死 绒毛被破坏 双糖酶活性下降 载体减少 消化吸收面积减少 乳糖吸收减少 GS糖钠与载体结合 小肠粘膜回吸收 转运吸收功能障碍 1分子乳糖 6分子乳酸（短链有机酸）渗透压增加 肠液在肠腔内积聚 水样腹泻,绒毛肿胀 缩短 上皮细胞 脱落 线粒体肿胀变性,轮状病毒腹泻的致病机理,1,2,1-感染的吸收性肠上皮细胞死亡导致区域性上皮细胞破坏及绒毛变短,2-被破坏的吸收性上皮细胞很快被来自于隐窝的细胞所替代 由不成熟的非吸收性的分泌性细胞所覆盖的微绒毛的性质：-无刷状缘-无刷状缘产生的酶,1,RV NSP4引发腹泻的可能机制,NSP4-肠毒素(1)NSP4通过一个信号转导系统调节Ca2+转运,从而改变Ca2+依赖的上皮细胞的膜通透性,引起细胞内Ca2+浓度升高,导致Cl-分泌增加,引发腹泻;(2)通过NSP4对上皮细胞的作用改变上皮组织的完整性及膜的通透性 物质吸收；(3)NSP4对Na+和右旋葡萄糖同向转运有抑制作用 水的重吸收障碍。问题：有无肠毒素或神经递质介导的分泌途径？,分泌性腹泻,定义：肠道分泌过多，超过吸收能力时产生的腹泻.神经递质、胃肠激素、细菌毒素等 激活腺苷环化酶-cAMP系统或/及Ca2+肠道分泌Cl-及水增加。,腹泻发病机制-肠毒素作用,水、钠、氯向肠腔转移,肠液分泌,不耐热（LT）,CAMP,耐热（ST）,鸟苷酸环化酶,GTP,CGMP,小肠液总量增加,腹 泻,ATP,激活,激活,腺苷酸环化酶,ETEC腹泻的发病机理,ETEC菌分泌肠毒素，后者与受体结合,刺激腺苷酸环化酶活化,腺苷酸环化酶活化增加C-AMP,刺激隐窝细胞分泌 Cl-,抑制微绒毛细胞吸收 Na+&Cl-,导致大量水、电解质从肠道丢失,炎性变化明显：,腹泻发病机制-细菌直接侵袭作用,饮食不当,腹泻发病机制-非感染性腹泻,腹泻病分类 Classification,1、病程分类 Classified by course：(1)急性腹泻病:病程在 2周以内。(2)迁延性腹泻病:病程在 2周至 2个月。(3)慢性腹泻病:病程在2个月以上。,2、病情分类：(1)轻型:无脱水，无中毒症状。(2)中型:轻至中度脱水或有轻度中毒症状。(3)重型:重度脱水或有明显中毒症状（烦躁、精神萎糜、嗜睡、面色苍白、体温不升，白细胞计数明显增高）。,3、病因分类：,霍乱 感染性 痢疾 其他感染性腹泻（亦可称肠炎)腹泻病 食饵性腹泻（饮食性）非感染性 症状性腹泻 过敏性腹泻 其它腹泻,病原 急性水泻 血便 持续性腹泻,常见病原及腹泻特点,肠道致病原 急性水泻 血便 持续性腹泻,并发症及肠道外损害（RV肠炎）,呼吸道感染：RVD 40有呼吸道症状，22RV上感无腹泻；中耳炎、急性咽喉炎至肺炎(J Med Virol 1991)中枢感染：RV脑炎、脑膜炎(1978 Salmi)，类脊髓灰质炎综合征心血管及血液系统：心率失常、暴发性心肌炎猝死(李宁 2001)DIC、TP、溶贫(2002，张传仑)消化系统：10.9RVD有肝损害；胆道闭锁(Petems.小鼠 1998).胰腺炎(2000,Honeyman)此后诱发型糖尿病新生儿感染：坏死性小肠炎、小肠梗阻(Riedel,F 1996),腹泻病的诊断,大便次数增加大便性状改变,腹泻病,病程病情病因,急性迁延性慢性,轻、中、重型,感染性非感染性,感染性腹泻的病原检测方法,1、直接/涂片镜检 2、分离培养鉴定法 3、免疫学检测法 4、分子生物学方法 5、电泳技术,空肠弯曲菌G染色,直接/涂片镜检,空肠弯曲菌：石炭酸 碱性品红染色,直接/涂片镜检,金黄色葡萄球菌革兰氏染色,直接涂片镜检,革兰染色的念珠菌,念珠菌菌丝孢子KOH压片,直接涂片镜检,溶组织内阿米巴细胞滋养体的形态,肠粘膜组织切片阿米巴原虫感染,阿米巴包囊（碘染）,圆孢子虫卵囊（左）:淡紫红色,内部结构不清楚,含有空泡,隐孢子虫卵囊（右）:子孢子深染,残余呈暗棕色点粒状,内部结构清楚,环状、马蹄形,细菌培养,在木糖赖氨酸去氧胆酸盐（XLD）琼脂上：粉色菌落，带或不带黑色中心。许多沙门氏菌培养物可有大的光泽黑色中心或呈几乎全部黑色的菌落。,沙门氏菌,伤寒沙门菌在XLD琼脂平板上产生较大、中心黑色的菌落、大肠埃希菌产生黄色菌落（18-24h）,念珠菌在沙保弱上,念珠菌显色绿色的是白念、紫色的是光滑念,金标法检测RV,操作程序（1）所有试剂需平衡至室温。（2）在塑料试管内加入2ml提取液。（3）取豌豆粒大小的粪便加入试管中，混匀。（4）静置试管，使大颗粒物质沉于管底。（5）取出试卡。用塑料滴管在样本池中加入6滴提取的样本液。（6）10min时读取结果。,分子生物学方法,细菌质粒指纹图谱分析细菌DAN含量测定核酸杂交技术PCR技术生物芯片技术等,腹泻病病因鉴别,寻找原因：可根据大便常规有无白细胞（）大便无或偶见少量白细胞者生理性腹泻导致小肠消化吸收功能障碍的各种疾病比如：乳糖酶缺乏：病毒感染or原发性葡萄糖半乳糖吸收不良过敏性腹泻可根据个病特点进行进一步检查和鉴别（）大便有较多的白细胞细菌性肠炎坏死性肠炎,感染(细菌or病毒等)vs.非感染？,以便确认治疗方案,食物,腹泻病的主要危险,液体,死亡,营养不良,脱水,治疗 Treatment,Principle:调整和继续饮食 Regulating and continue feeding.预防和纠正脱水 Prophylaxis and Correcting dehydration合理用药 Reasonable medicine administration加强护理、预防并发症 Good care and preventing complication,饮食问题,禁食？,进食？,如何进食？,WHO 材料表明各类腹泻病时食物的营养成分吸收率好,结果如下:霍乱急性期营养食物吸收率为81%,恢复期为92%;细菌性痢疾急性期为67%,恢复期为83;致病性大肠杆菌肠炎急性期为84%,恢复期为86%;轮状病毒肠炎急性期为62%,恢复期为86%。,饮食问题如何进食？,多数急性腹泻患儿以前吃过的东西均可吃,没有吃过的辅食要等腹泻痊愈后再添加。少量多餐。病毒性及迁慢性腹泻患儿由于肠黏膜病变严重,微绒毛萎缩、肠上皮细胞受损,双糖酶缺乏,对双糖(蔗糖、乳糖、麦芽糖)消化吸收功能障碍,造成对双糖(尤其是乳糖)不耐受。饮食原则：选择去掉双糖(特别是乳糖)的食物,如 1、去乳糖奶粉或去乳糖豆奶粉(俗称腹泻奶粉)2、豆浆喂养,即100 mL白豆浆中+510g 葡萄糖 3、新的配方腹泻奶粉,Novalac宝怡乐TM亲宁TM 婴儿腹泻的饮食配方,科学配方,低渗透压和高电解质，迅速纠正脱水、维持电解质平衡,不含大豆蛋白、-乳球蛋白、谷蛋白，避免蛋白质过敏风险,富含香蕉和苹果粉，刺激食欲，促进大便成形,不含乳糖及蔗糖，避免双糖不耐受,高蛋白质和多样化炭水化合物，提高充分能量和营养素,液体疗法,补液原则：先浓后淡先快后慢先盐后糖见尿补钾,液体疗法 Liquid therapy,口服补液 Oral rehydration salts 静脉补液 Vein fluid replacement,液体疗法,ORS的原理,60年代初基础医学一大发现：12.5%葡萄糖（55124Meq/L）能促进肠内水和钠的最大限度吸收（提高25倍）。葡萄糖浓度3%则会引起渗透性腹泻。葡萄糖浓度1%，则水和钠吸收不好。,Oral rehydration salt(ORS),Formula of oral rehydration salt:Component amount(grams)NaCl 3.5 3.5 2.6 NaHCO3 2.5(Sodium Citrate)2.9 2.9KCl 1.5 1.5 1.5Glucose 20 20 13.5Water 1000ml,配方1(old)2(old)3(new),Osmotic Pressure of ORS,Component(new)mOsm/L(old)mOsm/L钠Sodium 75 90氯化物Chloridum 65 80糖Glucose 75 111钾potassium 20 20枸橼酸盐Citrate 10 10 渗透压OP 245（170）311（200）,新的 ORS,静脉补液需求下降了33%粪便量减少20%呕吐减少20%对霍乱同样有效,补充累计损失量的计算：体重（Kg）X 75ml=用量（ml），4小时用完，不需禁食，补充量不超过100ml/Kg，也可按照下表：,ORS的使用,补充继续损失量可根据大便量及次数，丢多少补多少的原则：2岁，每3-10分钟一次，10-20ml/次，同时母乳或1:1稀释牛奶；2岁，每1-2分钟一次，5ml/次；6月，额外加100-200ml白开水。,合理用药,控制感染肠粘膜保护剂微生态疗法补锌治疗止泻药？抗分泌疗法,抗生素的选择,急性水样便腹泻患儿（约占70）多为病毒或产肠毒素性细菌感染一般不用抗生素，采用液体疗法，患者多可以自愈。肠粘膜保护剂等治疗可加快痊愈。对中毒症状较重的患儿，可选用抗菌药物治疗。,抗生素的选择,粘液、脓血便患儿（约占30%）多为侵袭性细菌感染，选用一种当地有效的抗菌药物。如用药4872小时，病情未见好转估计有耐药。再考虑更换另外一种抗菌药物。,抗生素的选择,(1)黄连素:1020mg/kg.d，分3次口服，疗程7天。(2)复方新诺明:50mg/kg.d，分2次口服，疗程7天。(3)诺氟沙星:1015mg/kg.d,分3次口服。疗程57天（18岁慎用）；(4)环丙沙星:1015mg/kg.d,分3次口服，疗程57天（18岁慎用）。(5)庆大霉素:12万单位/kg.d，分3次口服。(6)多粘菌素E（可利迈仙）:510万单位/kg.d，分3次口服。(7)新霉素：多年未用近来敏感率明显，50100mg/kg.d，分3次口服。(8)磷霉素：50100mg/kg.d,分3次口服。,抗生素的选择,(9)三代头孢菌素类：头孢三嗪:2080mg/kg.d,qd,iv 头孢噻肟钠:50100mg/kg.d,分3次,iv 头孢唑肟:50mg/kg.次,q8h,iv 头孢克肟:8mg/kg.d,bid,po,2002-2007年北京儿童医院主要肠道病原菌的耐药情况,注:()前数字表示各菌属做该种抗生素药敏试验的总例数,()内数字表示耐药率(%)，-表示未做。,注意：庆大霉素、新霉素等氨基糖甙类药静脉或肌肉注射耳、肾毒性大，儿科禁用静脉或肌注。庆大、新霉素为大分子药，口服只在消化道发挥作用，不被吸收因而没有毒性，故口服可以应用。,伪膜性肠炎：停用一般抗生素，选用灭滴灵、利福平或万古霉素。MRSA肠炎：万古霉素、环丙沙星治疗有效。霉菌性肠炎：首先停用抗生素 采用制霉菌素、氟康唑或克霉唑口服。,控制感染用药选择,阿米巴痢疾及蓝氏贾弟鞭毛虫肠炎:采用灭滴灵,每日12.525mg/kg,Tid。隐孢子虫肠炎：采用大蒜素,每次1-1.5mg/kg,Tid,饭后服。病毒性肠炎：抗生素无效，可采用饮食疗法、液体疗法、粘膜保护剂、微生态疗法等治疗。,控制感染用药选择,肠黏膜保护剂 双八面体蒙脱石（思密达,必奇）,由硅、铝及少量铁、镁、钙组成的层纹状结构，粉末颗粒达1-3um。具有极高的定位能力。口服后，药物均匀地覆盖在胃肠腔表面，维持6小时。保护胃肠黏膜，减少胃肠黏膜损伤，促进胃肠黏膜修复的作用。能吸附多种胃肠道病原体，并排出体外；能固定大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和霍乱菌等毒素，消除其毒性,肠道菌群令人惊奇的数据！THE INTESTINAL FLORA ASTONISHING DATA!,1014个细菌!400多个微生物种!99%是厌氧菌内在的新陈代谢活动与肝脏的新陈代谢活动相似,微生态疗法,肠道菌群这一微生态平衡系统必须保持.The intestinal flora a patrimony which should be preserved.,微生态疗法,肠道微生态系统 一个多交互作用的系统,肠壁 免疫系统 微生物菌群营养物质消化道分泌物 蠕动 内循环,肠道微生态系统防御机制,微生物屏障 Microbial barrier杀菌作用 antimicrobial activity抗毒素作用 antitoxinic effect免疫屏障 Immune barrier肠蠕动 Intestinal peristalsis,破坏肠道生态系统原因,可能是以上因素的联合作用 CAUSES MAY BE IN ASSOCIATION,外部感染,免疫缺陷,抗生素治疗,肠道停滞,其他.,肠道生态系统被破坏后果,后果可能会是多种，视不平衡情况的原因和严重程度情况而定,急性感染性腹泻,念珠菌病,内源性败血症,假膜性结肠炎,其他.,微生态疗法,腹泻患儿肠道微生态的变化 腹泻时肠道厌氧菌减少1000倍，肠内失去厌氧菌的屏障与拮抗作用，有利于外袭病原的攻击与定植。此外，滥用抗生素会加重菌群紊乱与微生态失衡，促使腹泻发生 肠道益生菌构成比：双歧杆菌 95%乳酸杆菌 1%其他厌氧菌 3%需氧菌 1%,细菌生物治疗剂Bacterial biotherapeutic agents,真菌生物治疗剂Fungus biotherapeutic agents(Yeast),微生态制剂,细菌BTA与真菌BTA作用比较,微生态疗法,微生态制剂是根据微生态学原理，调整微生态平衡的制剂。目的是提高双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的数量，恢复肠道正常菌群的微生态平衡，抵御病原菌定植侵袭，有利于腹泻控制，减少慢性腹泻的发生率。常用制剂：妈咪爱、培菲康、金双歧、丽珠肠乐、乐托尔、乳酶生、亿活等。,锌与腹泻病,缺锌后导致各种酶类活性下降,小肠粘膜增生和角化不全,易致病毒侵犯,组织损伤肠道中乳糜微粒的外膜是由类脂蛋白质复合物所构成,缺锌后外膜合成障碍,而致脂肪吸收不良易致腹泻 缺锌时肝脏不能合成维生素转运蛋白(RBP),维生素A 不能从肝脏中动员出来,导致维生素A 水平降低,机体免疫功能及屏障系统抗病能力下降缺锌可降低T 细胞免疫功能,锌治疗WHO的研究,急性腹泻病患儿每天服10-20mg锌 6M 10mg/d 6M 20mg/d疗程 10-14d减少粪便排出量减少腹泻的次数缩短病程2-3月中腹泻发病率下降,肠运动抑制剂,原则上不用止泻药 有引起腹胀、肠麻痺的报道(复方苯乙哌啶、易蒙停),洛哌替啶（易蒙停）：副作用,嗜睡 昏迷 死亡腹胀 肠梗阻坏死性小肠结肠炎中毒性巨结肠,Kassem et al.Loperamide in acute childhood diarrhea:a double-blind controlled study.J Diar Dis Res 1983;1(1):10-16.Bhutta 241:501,W.H.O.禁止用于儿童,抗分泌疗法,消旋卡多曲（Racecadotril）为肠道脑啡肽酶抑制剂。1993年由法国Bioprojet Pharma 公司开发成功并上市，1995年进入欧盟市场。,脑啡肽在体内的作用机制：,脑啡肽酶在体内的作用机制：,消旋卡多曲作用机制,【药理作用】,消旋卡多曲,抑制,X,急性腹泻的治疗,首要任务：预防和控制脱水及电解质紊乱,合理使用！,迁延性与慢性腹泻病,迁延性腹泻指病程在2周2个月；慢性腹泻指病程2个月。国外把两者合一起统称迁延性腹泻（persistent diarrhea）。,难治性腹泻诊断依据：发病年龄小，多见于3个月以下小婴儿；病程2周；合并有营养不良与生长发育障碍；经一般治疗无效；预后严重，病死率高。,发病率与病死率,Halliday报道迁延与慢性腹泻约占小儿腹泻的19%。难治性腹泻约占13%。现今急性腹泻已很少死亡，小儿腹泻死亡主要与迁延与难治性腹泻有关。,慢性腹泻病病因,感染性慢性腹泻病 非感染性,细菌病毒真菌寄生虫,食物过敏免疫低下微量元素缺乏肠吸收不良炎性肠病代谢性疾病、VIP瘤等,治疗原则,积极查找病因，采取综合措施1、病因治疗2、营养治疗3、液体疗法（预防脱水）4、药物疗法,预防疫苗的研制与应用,Rv疫苗研发始于20世纪80年代美国于1998年批准使用四价恒河猴-人RV疫苗RotaShield,因有肠套叠发生,于1年内召回,并暂停这种疫苗的进一步开发。含人RV RIX4414株的单价减毒活疫苗Rotarix。已在芬兰、拉丁美洲和新加坡进行了现场试验,结果表明,Rotarix疫苗广泛使用以降低轮状病毒病负担的前景良好。目前中国只有一种来源于羊的口服RV减毒活疫苗。,感染性腹泻预防用疫苗,感谢您的倾听！,