GLP1受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益课件.ppt

GLP-1,受体激动剂对,2,型糖尿病患,者的综合获益,T2DM,合并,CVD,患者的治疗新策略,黄冈市中医院内分泌科,主要内容,T2DM,合并,CVD,患者的治疗面临挑战,GLP-1,揭开,T2DM,治疗的历史新篇章,人,GLP-1,类似物利拉鲁肽的临床数据分享,糖尿病与心血管疾病密切相关,胡大一,.,糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识,.,心脑血管病防治,.2012;12(4):261-267,中国,2,型糖尿病指南（,2010,版）,ESC Guidelines on diabetes,pre-diabetes,and cardiovascular diseases.Eur Heart J.2013;34(39):3035-87,心血管疾病,糖尿病,?,最重要的心血管系统危险因素之一,1,?,直接影响心血管疾病的发病率和病死率,3,?,2,型糖尿病患者的主要健康威胁,2,?,2,型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因,3,T2DM,患者确诊时，,60%,患者已经存在,CVD,DM,的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平，按目前血糖标准诊断为,T2DM,时，,60%,以上的患者已经存在,CVD,Eur Heart J Supplements 2003;5(Suppl B):B5,B13,糖尿病前期,糖尿病,胰岛素抵抗,内生胰岛素水平,空腹血糖,确诊为糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,几年到,数十年,时间,Bartnik M,et al.Europ Heart J 2004;25;1880-90,Da-Yi Hu,et al.European Heart Journal 2006;27:2573-2579.,54%,中国心脏调查：,77%,的冠心病患,者合并糖代谢异常,欧洲心脏调查：,75%,的冠心病患,者合并糖代谢异常,21%,25%,53%,24%,23%,冠心病患者多合并有糖代谢异常,诊断糖尿病,糖代谢异常,正常糖代谢,冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低,分析欧洲心脏调查中,3,940,例患者,1,年生存率与血糖状况的关系,血糖正常,(N=947),IGR(N=1,116),新诊糖尿病,(N=452),已知糖尿病,(N=1,425),随访时间,(,天,),累,积,生,存,率,(,%,),Log rank test0.001,Mattie Lenzen,et al.European Heart J 2006;27(24):2969-2974.,T2DM,合并冠心病患者血糖控制往往较差,N=818,名门诊冠脉造影患者,0%,20%,40%,60%,80%,血糖正常,T2DM,无,CAD,有,CAD,糖尿病人群,无,CAD,合并,CAD,P,值,年龄,(,岁,),59.1,61.6,0.03,病程,(,年,),4,6,NS,FPG(mg/dL),143.4,162.3,0.004,HbA1c(%),7.59,8.03,0.03,Reis AF,et al.Diabetol Metab Syndr.2014 Mar 29;6(1):46,CAD,：冠状动脉疾病,传统降糖药物在强化降糖同时会增加低血糖的风险,发,生,1,次,或,1,次,以,上,重,度,低,血,糖,的,患,者,比,例,（,%,）,5,4,3,2,1,0,0,3,6,9,12,15,随机化后时间（年）,强化组,常规组,研究期间,HbA,1C,水平,(%),100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,低,血,糖,发,作,次,数,/,1,0,0,病,人,年,强化组,常规组,UKPDS(2,型糖尿病,),DCCT(1,型糖尿病,),1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286.,2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.,低血糖会增加心血管事件死亡风险,*12 537,例糖代谢异常和心血管高危的,2,型糖尿病患者,CVD,：心血管疾病,The ORIGIN Trial Investigators.European Heart Journal.2013;Eur Heart J.2013 Oct;34(40)3137-44.,结果,校正相对危险,(95%CI),P,值,非严重,低血糖,心血管死亡,或非致死性,MI,或卒中,0.115,总体死亡,0.001,CVD,死亡,0.049,心律失常死亡,0.091,严重,低血糖,心血管,死亡或非致死性,MI,或卒中,0.001,总体死亡,0.001,CVD,死亡,0.001,心律失常死亡,0.001,严重,夜间低血糖,心血管死亡或,非致死性,MI,或卒中,0.008,总体死亡,0.003,CVD,死亡,0.019,心律失常死亡,0.0083,1,2,传统降糖药物导致,T2DM,患者体重增加,UKPDS:12,年增加高达,8kg,常规治疗组,(n=411);,最初采用饮食控制,如果空腹血,糖,15 mmol/L,则加用磺脲类,胰岛素和,/,或二甲双胍,格列本脲,(n=277),随机后年数,胰岛素,(n=409),二甲双胍,(n=342),体,重,变,化,(,k,g,),0,1,5,0,3,6,9,12,8,7,6,4,3,2,UKPDS 34,.Lancet,1998:352:854,65;Kahn,et al,(ADOPT).,NEJM,2006;355(23):2427,43,0,1,2,3,4,5,96,92,88,0,100,罗格列酮,二甲双胍,格列本脲,ADOPT:5,年增加高达,4.8kg,年数,n=4117 3439 3068 2646 2263 851,体重和腰围的增加导致心血管死亡,/,心血管事件的风险增加,8486,例新诊断的,2,型糖尿病患者,C,V,D,死,亡,风,险,（,%,）,J.Bodegard,et al.Diabetes 39:306,313,体重增加,体重未改变,CVD,：心血管疾病,63%,时间（年）,男性,(n=69409),腰围,C,V,D,发,生,率,(,%,),15,10,5,0,84 84-92 92-99 99-107,107,女,性,(n=98750),C,V,D,发,生,率,(,%,),腰围,15,10,5,0,76 76-84 84-92 92-101,101,Beverley Balkau,et al.,Circulation,.2007;116:1942-1951.,如何应对,T2DM,合并,CVD,患者的治疗挑战？,?,传统降糖药物在有效降糖的同时，往往会诱发或加重现有的心血管疾,病危险因素：如,低血糖、体重增加,.,?,我们需要一种药物，不仅能够,持久、有效的控制血糖,，还要最大程度,地,保障患者的,心血管安全,！,低血糖,/,体重增加,/,其他危险因素,HbA,1C,小结（一）,?,2,型糖尿病和心血管疾病密切相关,?,高血糖影响,CVD,患者的预后,?,传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加，会增加心血管事件,/,心血管死亡,的风险,?,T2DM,合并,CVD,患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及,其他多重心血管危险因素,主要内容,T2DM,合并,CVD,患者的治疗面临挑战,GLP-1,揭开,T2DM,治疗的历史新篇章,人,GLP-1,类似物利拉鲁肽的临床数据分享,胰高糖素样肽,-1(GLP-1),是重要的肠促胰素,?,一种由,31,个氨基酸组成的肽链,1,?,由胃肠道,L-,细胞分泌的胰高糖素原水解而成,1,?,由进食刺激分泌,(,直接腔内刺激和间接神经刺激,),2,?,可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素,分泌，同时也对胰高糖素有,抑制作用,1.,Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434,8;2.Drucker 368:1696,1705,3.Nauck MA,et al.,J Clin Endocrinol Metab,.1986;63:492-497;,4.Drucker DJ.,Diabetes Care,.2003;26:2929-2940.,肾脏,尿钠排泄,心脏,心肌收缩力,心率,心肌对葡萄糖的摄取,缺血诱导的心肌损害,脂肪细胞,葡萄糖摄取,脂肪分解,骨骼肌,葡萄糖摄取,血管,内皮依赖性血管扩张,胰腺,新的,细胞形成,细胞凋亡,胰岛素生物合成,肝脏,糖原储存,GLP-1,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Lys,DPP-4,胃肠道,动力,GLP-1,具有多重生理作用,Meier JJ.Nat Rev Endocrinol.2012;8(12):728,42.,DPP-4,二肽基肽酶,-4;GLP-1,胰高血糖素样肽,-1,脑,神经保护,神经新生,记忆力,GLP-1,可降低,2,型糖尿病患者的血糖,Rachman,et al.Diabetologia,1997;40:205,11.,未输注,GLP-1,输注生理盐水的健康对照者,输注,GLP-1,时间,血,糖,(,m,m,o,l,/,L,),0,22.00,02.00,06.00,10.00,14.00,10,5,15,20,早餐,午餐,加餐,18.00,90,0,180,270,360,血糖,(mg/dL),GLP-1,降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少,Nauck et al.Diabetologia 1993;36:741,4,均数,(,标准差,);n=10;*,p,0.05;2,型糖尿病患者,(n=10),时间,(,分钟,),时间,(,分钟,),时间,(,分钟,),人体自身,GLP-1,输注,输注,输注,血,糖,(,m,m,o,l,/,L,),血糖,(mg/mL),胰,岛,素,(,p,m,o,l,/,L,),胰,高,糖,素,(,p,m,o,l,/,L,),安慰剂,GLP-1,葡萄糖浓度依赖性降糖的机制,Henquin J,et al.Diabetes,2000;49:1751-60,GLP-1,的减重机制,GLP-1,增加饱食感,减少热量,摄入,Kieffer,Habener.,Endocr Rev,1999;20:876,913.Flint,et al.J Clin Invest,1998;101:515,20,Wettergren,et al.Dig Dis Sci,1993;38:665,73.During,et al.Nat Med,2003;9:1173,9,?,增加下丘脑的饱食信号,?,减少下丘脑的饥饿信号,?,抑制胃排空,?,减少胃酸分泌,Kim M,et al.Nat Med.2013 May;19(5):567-75.,?,心房钠尿肽（,ANP,）依赖性途径,?,GLP-1,通过作用于心房心肌细胞上的,GLP-1,受体，增加,cAMP,水平而促进,Epac2,膜转位，从而介导,ANP,从大致密,中心囊泡的释放,?,ANP,通过,cGMP,介导使平滑肌细胞松弛，,且,ANP,促进肾脏排出尿钠增多，最终导,致血压下降,GLP-1,通过,ANP,依赖性途径降低收缩压,G,L,P,-,1,R,A,cAMP,Epac2,LDCV,ANP,cGMP,平滑肌舒张,尿钠排泄,肾,Na,+,血压降低,心肌细胞,(,心房,),平滑肌,cAMP,：,cyclic adenosine monophosphate,，环腺苷一磷酸；,Epac2:exchange protein directly activated by cAMP 2,，被,cAMP 2,直接激活,的交换蛋白，又称为,Rap guanine nucleotide exchange factor 4(Rap,鸟嘌呤核苷酸交换因子,4),；,cGMP,：,cyclic guanosine,monophosphate,，环鸟苷一磷酸；,LDCV,：,large dense core vesicle,，大致密核心囊泡,Farr S,et al.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets.2014;14(2):126-36.,?,作用于肝脏细胞：,?,增加肝脏,氧化、减少脂肪形成及脂肪,酸的摄取，从而降低肝脏脂肪变性,?,增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最,终降低,VLDL,的形成,GLP-1,对血脂的影响直接机制,?,作用于肠道细胞：,?,在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及,脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节,脂质的吸收及乳糜微粒的合成,氧化,(AMPK;PPAR),胆固醇清除,(ABCA1;ABCG1,5,8),巨自噬,(beclin;LCB-ll),DNL,(SREBP-1c,SCD-1),脂肪酸摄取,(FABP,FATP),VLDL,LDL,乳糜微粒,残留,GLP-1,GLP-1R?,GLP-1R?,TG,胰脂肪酶？,MAG+FA,吸收,?,L-cell,FFA,白点表示肝脏脂肪堆积,Farr S and Adeli K.Curr Opin Lipidol.2012 Feb;23(1):56-61.,?,通过胰岛素的作用：,GLP-1,刺激胰腺分泌胰岛素，,后者可抑制脂肪细胞脂解，导,致游离脂肪酸水平下降，从而,降低肠道乳糜微粒产生,GLP-1,对血脂的影响间接机制,?,抑制胃排空：,GLP-1,通过抑制胃排,空，减少肠道甘油三酯,吸收，从而减少乳糜微,粒产生,?,作用于肠道交感神经信号：,GLP-1,通过作用肠道交感神经信,号而抑制甘油三酯吸收，干扰涉,及脂肪生成及甘油三酯储存的相,关基因表达，减少乳糜微粒形成,GLP-1,对心血管系统可能发挥的作用,心脏,(,心肌,),?,增加葡萄糖摄入,(,非胰岛素机制,),?,一氧化氮合成,?,p38 MAP,激酶活性,?,GLUT-1,转运,?,活化抑凋亡激酶,血管系统,?,一氧化氮依赖性血管舒张,?,在培养的内皮细胞中减少由,TNF-,?,介导的,PAI-1,分泌,肾,?,当钠过载以及容量扩张时,增加排钠和利尿,GLP-1,1.Gutzwiller et al.Endocrinol Metab 2004;89:3055,61;2.Gutzwiller et al.Digestion 2006;73:142,50,3.Golpon et al.Regul Pept 2001;102:81,6;4.Liu et al.J Endocrinol 2008;196:57,65;5.Liu et al.J Endocrinol 2009;201:59,66;6.Zhao et al.J,Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106,13.;7.Bose et al.Diabetes 2005;54:146,51,?,GLP-1,是由肠道,L,细胞分泌的重要激素，具有多重生理作用,?,作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率低,?,作用于胃肠道及中枢神经系统：降低体重,?,作用于肝脏：改善脂代谢,?,作用于心血管系统：降低收缩压，改善血管内皮功能，心肌功能等,小结（二）,主要内容,T2DM,合并,CVD,患者的治疗面临挑战,GLP-1,揭开,T2DM,治疗的历史新篇章,人,GLP-1,类似物利拉鲁肽的临床数据分享,2,型糖尿病患者相较正常人的,GLP-1,分泌明显减少,Mean,SE;N=54;*T2DM,和,NGT,组的差别,p0.05,。,*,*,*,*,*,*,*,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间,(min),进餐,G,L,P,-,1,(,p,m,o,l,/,L,),正常糖耐量,n=33,糖耐量受损,n=15,2,型糖尿病,n=54,Toft-Nielsen MB,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(8):3717-23.,药理浓度的,GLP-1,可恢复,2,型糖尿病患者的胰岛素反应,生理水平,GLP-1,1,(15 mM,高糖钳夹,),药理水平,GLP-1,2,(15 mM,高糖钳夹,),0,0,30,60,90,120,时间,(,分,),1000,2000,3000,4000,5000,6000,胰,岛,素,(,p,m,o,l,/,L,),GLP-1,输注时间,(0.5 pmol/kg/min),0,1000,2000,3000,4000,0,30,60,90,120,时间,(,分,),胰,岛,素,(,p,m,o,l,/,L,),5000,6000,GLP-1,输注时间,(1.0 pmol/kg/min),血浆,GLP-1:,46 pM,健康人,血浆,GLP-1:,41 pM,2,型糖尿病患者,血浆,GLP-1:,126 pM,2,型糖尿病患者,1.,Vilsb?ll,et al.Diabetologia 2002;45:1111,9.2.,H?jberg,et al.Diabetologia.2008 Apr;51(4):632-40,天然人,GLP-1,半衰期短，需,24,小时持续输注,Day 0,血糖水平,:,Day 7,血,糖,(,m,m,o,l,/,L,),间断,(16 h/day),静脉输注,GLP-1,(8 ng/kg/min),Vehicle,Vehicle,时间,(,小时,),5,10,20,25,15,04,12,00,04,08,16,20,GLP-1,输注,持续,(24 h/day),静脉输注,GLP-1(8 ng/kg/min),GLP-1,输注,时间,(,小时,),12,00,04,08,16,20,04,5,10,20,15,25,血,糖,(,m,m,o,l,/,L,),Larsen et al.Diabetes Care 2001;24:1416,21,天然人,GLP-1,的半衰期为,1.5,2.1,分钟，需要持续输注,利拉鲁肽,与天然,GLP-1,同源性高达,97%,Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:1664,9;Degn et al.Diabetes 2004;53:1187,94,34,34,被,DPP-IV,酶降解,?,从皮下组织缓慢吸收,?,不被,DPP-IV,酶降解，不从肾脏滤过,?,血浆半衰期,13,小时，降糖作用,24,小时,26,利拉鲁肽每日注射一次，,24,小时有效控制患者的血糖,Degn et al.Diabetes 2004;53:1187,94,安慰剂,血,糖,水,平,(,m,m,o,l,/,L,),注射,(08:00),注射后的时间,(h),13,例,2,型糖尿病患者，,56.4,9.2,岁,利拉鲁肽,(,按体重每日注射6g/kg),利拉鲁肽为,2,型糖尿病的治疗带来更多安全保障,低血糖时不诱导胰岛素分泌,对应的血糖平台水平,mmol/L(mg/dL),胰,岛,素,分,泌,率,(,p,m,o,l,/,k,g,/,m,i,n,),时间,(,分,),1,0,0,60,120,180,240,4.3,(77),3.7,(,67,),3.0,(54),2.3,(41),数据为平均,SEM;2,型糖尿病患者,(n=11),1.Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128,对应的血糖平台水平,mmol/l(mg/dl),胰,高,糖,素,(,p,q,/,m,l,),时间,(,分,),0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3,(77),3.7,(67),3.0,(54),2.3,(41),低血糖时不抑制胰高糖素分泌,利拉鲁肽,(,体重7.5 g/kg)(n=11),安慰剂,(n=11),?,利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌,?,利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同,?,不影响总体低血糖反调节应答,利拉鲁肽的临床研究贯穿,2,型糖尿病治疗的各个阶段,饮食,/,运动,开始,一,种口服药,加用另一种口服药,加用第三种口服药,或起始胰岛素治疗,利拉鲁肽,vs.SU,LEAD-3,利拉鲁肽,+met vs.SU+met,LEAD-2,利拉鲁肽,+met+TZD vs.,安慰剂,+met+TZD,LEAD-4,利拉鲁肽,+met+SU vs.,甘精胰岛素,+met+SU,LEAD-5,利拉鲁肽,+SU vs.TZD+SU,LEAD-1,利拉鲁肽,+met vs.,利拉鲁肽,+met+IDet,LIRA-DETEMIR,利拉鲁肽,vs.,西格列汀,LIRA-DPP-4i,利拉鲁肽,+met,和,/,或,SU vs.,艾塞那肽,+met,和,/,或,SU,LEAD-6,IDet,insulin detemir;met,metformin;SU,sulphonylurea;,T2DM,type 2 diabetes mellitus;TZD,thiazolidinedione,Marre M et al.,Diabet Med,2009;26:268,278(LEAD-1);Nauck M et al.,Diabetes Care,2009;32:84,90(LEAD-2);Garber A et al.,Lancet,2009;373:473,481,(LEAD-3);Zinman B et al.,Diabetes Care,2009;32:1224,1230(LEAD-4);Russell-Jones D et al.,Diabetologia,2009;52:2046,2055(LEAD-5);Buse JB et al.,Lancet,2009;374:39,47(LEAD-6);Pratley R et al.,Int J Clin Pract,2011;65:397,407(LIRA-DPP-4);DeVries JH et al,.Diabetes Care,2012;35:1446,1454(LIRA-DETEMIR),利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达,1.6%,Marre M et al.,Diabet Med,2009;26;268,278(LEAD-1);Nauck M et al.,Diabetes Care,2009;32;84,90(LEAD-2);Garber A et al.,Lancet,2009;373:473,481(LEAD-3);,Zinman B et al.,Diabetes Care,2009;32:1224,1230,(LEAD-4);Russell-Jones D et al.,Diabetologia,2009;52:2046,2055(LEAD-5);Buse JB et al.,Lancet,2009;374:39,47,(LEAD-6);Pratley R et al.,Lancet,2010:375;1447,1456(lira vs sita),利拉鲁肽,1.8 mg,利拉鲁肽,1.2 mg,格列美脲,罗格列酮,甘精胰岛素,安慰剂,艾塞那肽,西格列汀,基线,HbA,1c,(%),8.3,8.1,8.6,8.5,8.3,8.6,8.5,8.2,8.2,8.6,8.6,8.4,8.4,8.4,8.2,8.1,1.2,1.6,0.9,-1.3,1.3,1.1,1.4,1.5,0.8,1.5,1.5,0.5,1.3,1.1,1.1,0.8,1.2,1.5,0.9,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0,8.4,8.4,8.5,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,联合,SU,LEAD-1,联合,Met,LEAD-2,联合,Met+TZD,LEAD-4,联合,Met+SU,LEAD-5,单药治疗,LEAD-3,联合,Met,SU,LEAD-6,联合,Met,Lira-DPP-4i,*HbA1C,自基线的变化与对照药相比，有统计学,HbA,1c,糖化血红蛋白,;DPP-4i,：,二肽激肽酶,4,抑制剂,;MET,二甲双胍,;SU,磺脲类,;TZD,噻唑烷二酮类,H,b,A,1,c,较,基,线,的,变,化,(,%,),荟萃分析结果显示利拉鲁肽具有良好的低血糖安全性,低,血,糖,事,件,/,患,者,-,年,Gough et al.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P),利拉鲁肽,1.8mg,利拉鲁肽,1.2mg,格列美脲,治疗,26,周,HbA1c,水平,(,末次观察值结转法,),n=3967,LEAD1-6,荟萃分析：不同,HbA,1c,水平时的低血糖发生率低,利拉鲁肽可有效降低体重达,3.4Kg,*,p,0.01,*,p,0.0001 vs,活性药对比,;,?,p,0.01,?,p,0.0001 vs,安慰剂,.,HbA,1c,糖化血红蛋白,;DPP-4i,：,二肽激肽酶,4,抑制剂,;MET,二甲双胍,;SU,磺脲类,;TZD,噻唑烷二酮类,-2.0,-2.6,0.3,-1.0,-1.8,-3.2,-2.9,-2.5,-2.8,-0.2,-2.0,1.6,-2.9,-3.4,1.1,1.0,2.1,0.6,-0.4,-1.0,-1.5,-0.1,-3.5,-2.5,-1.5,-0.5,0.5,1.5,2.5,体,重,较,基,线,的,变,化,(,k,g,),?,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,?,?,Marre M et al.,Diabet Med,2009;26;268,278(LEAD-1);Nauck M et al.,Diabetes Care,2009;32;84,90(LEAD-2);Garber A et al.,Lancet,2009;373:473,481(LEAD-3);Zinman B et al.,Diabetes Care,2009;32:1224,1230,(LEAD-4);Russell-Jones D et al.,Diabetologia,2009;52:2046,2055(LEAD-5);Buse JB et al.,Lancet,2009;374:39,47(LEAD-6);Pratley R et al.,Lancet,2010:375;1447,1456(lira vs sita),联合,SU,LEAD-1,联合,Met,LEAD-2,联合,Met+TZD,LEAD-4,联合,Met+SU,LEAD-5,单药治疗,LEAD-3,联合,Met,SU,LEAD-6,联合,Met,Lira-DPP-4i,利拉鲁肽,1.8 mg,利拉鲁肽,1.2 mg,格列美脲,罗格列酮,甘精胰岛素,安慰剂,艾塞那肽,西格列汀,利拉鲁肽减轻的体重中,2/3,来自内脏脂肪的减少,LEAD 2 substudy,originally presented as Jendle et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A32.,体内脂肪变化,DEXA,（双能,X-,线吸收仪）扫描,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,体,内,脂,肪,变,化,k,g,(,%,),利拉鲁肽,1.2 mg+,二甲双胍,格列美脲,+,二甲双胍,-1.6*,(-1.1%*),-2.4*,(-1.2%*),+1.1 kg,(+0.4%),利拉鲁肽,1.8 mg+,二甲双胍,内脏脂肪,vs.,皮下脂肪,CT,扫描,-25,-20,-15,5,0,5,10,-10,内脏脂肪,皮下脂肪,体,内,脂,肪,变,化,百,分,比,(,%,),-17.1,-16.4,-4.8,-7.8*,-8.5*,+3.4,数据为均数标准差,;*,p,0.05 vs.,格列美脲,+,二甲双胍,;n=160.,利拉鲁肽可降低,2,型糖尿病患者的血压并改善血脂谱,数据来自,LEAD 1,6,研究,罗格列酮,格列美脲,甘精胰岛素,艾塞那肽,安慰剂,利拉鲁肽,1.2 mg,*,p,0.05;*,p,0.01;*,p,0.0001,vs,.,基线,利拉鲁肽,1.8 mg,Marre,et al.Diabet Med,2009;26;268,78(LEAD-1);Nauck,et al.Diabetes Care,2009;32;84,90(LEAD-2);Garber,et al,.,Lancet,2009;373:473,81(LEAD-3);Zinman,et al.,Diabetes Care,2009;32:1224,30,(LEAD-4);Russell-Jones,et al.Diabetologia,2009;52:2046,55(LEAD-5);Buse,et al.Lancet,2009;374:39,47(LEAD-6)Plutzky,et al.Diabetologia,2009;52(Suppl.1):S299.,141.6,137,134.4,135.6,136.3,130,135,140,145,-4,0,4,8,12,16,月,102.8,93.3,94.8,98,97.2,90,100,110,120,-4,0,4,8,12,16,月,低密度胆固醇,(mg/dl),?,意大利真实世界研究：对意大利,La Colletta,医院的,255,名使用利拉鲁肽长达,3,年的,2,型糖尿病患者的电子,病历进行分析，结果发现利拉鲁肽长期治疗有效控制患者血糖、体重、血压和血脂,利拉鲁肽长期治疗实现对,T2DM,患者的综合管理,Ponzani P,et al.Minerva Endocrinol.2016 Mar;41(1):35-42.,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,-4,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,月,-1.0%,P,0.0001,HbA1c(%),85,87,89,91,93,95,-4,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,月,-3.9kg,P,0.0001,体重,(Kg),收缩压,(mmHg),LEADER:,全球大型心血管安全性研究,?,IIIb,期多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访的临床研究,?,9340,例随机化的受试者分布在,32,个国家的,410,个,LEADER,研究中心,利拉鲁肽在糖尿病患者中的效应和作用，心血管终点的评估,(,LEADER,),Marso SP et al.N Engl J Med 2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827,LEADER,证实利拉鲁肽心血管安全性,?,美国当地时间,2016,年,6,月,13,日，,76,届美国糖尿病协会,(ADA),科学年会正式公布,LEADER,结果，同时在新,英格兰医学杂志,(NEJM),上在线发表,?,T2DM,合并,CVD,患者的治疗，应综合考虑降糖疗效和低血糖风险，同时兼顾体重、,腰围等其他心血管危险因素；传统药物难以满足治疗的需求。,?,GLP-1,具有多重有益生理作用，在安全有效降低患者血糖的同时，能够发挥潜在的,心血管保护作用,?,一天一次人,GLP-1,类似物利拉鲁肽可以为,T2DM,合并,CVD,患者提供多重获益：,?,高效“控”糖：降糖同时低血糖风险低,?,降低体重、缩减腰围,?,其他心血管危险因素改善：血压、血脂、颈动脉中层厚度等,?,LEADER,研究证实利拉鲁肽对患者心血管系统的作用,总结,