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【精品资料区整理，必属精品 有需要请购买】-【喜欢这个文档，请先收藏起来】-【需要这个文档，请把它下载到电脑里】-抗高血压药物的研究进展 论文摘要 高血压是最常见的心血管病，我国人群高血压患病率高达19.88%，就意味着我国13亿人口中，患高血压者达两亿之多，而高血压又是心、脑血管及心、肾功能衰竭等病变的主要危险因素。近年来，随着高血压基础研究和治疗学等方面不断深入，国内外诸多大规模临床治疗试验均已取得丰厚的成果，同时对各种常用抗高血压药物的优缺点也有了较全面的认识，这就使得高血压治疗能更好地纠正和改善高血压的各种病理生理状态，从而明显减轻靶器官损害，降低高血压并发症的发生率和死亡率，提高患者的生活质量。本文主要就临床中常用抗高血压药物的发展和临床应用进行深入评价。 关键词：高血压 治疗 药物 发展 目 录引 言1一、对高血压的基本认识1（一）高血压的发病原因1 1、同所处环境成正比12、 与遗传因素相关13、不能排除饮食等因素影响1（二）高血压治疗范围的界定1二、抗高血压药物的发展历程2（一）上世纪60年代（利尿降压药）21、降压机制22、临床应用23、不良反应2（二）上世纪70年代（- 受体阻滞剂）21、作用机制22、临床应用23、不良反应3（三）上世纪80年代（血管紧张素转换酶抑制剂）31、作用机制32、临床应用43、不良反应4（四）上世纪90年代（长效钙拮抗剂）41、作用机制42、临床应用43、不良反应5三、抗高血压新药的研究5（一）血管紧张素受体拮抗剂5 1、作用机制52、临床应用5（二）-受体阻滞剂6 1、作用机制62、临床应用63、不良反应6四、抗高血压药物的使用原则6 （一）小剂量用药的原则6 （二）高血压分级诊断的原则7结束语7谢辞8参考文献9引 言 近年来，随着人民生活水平的提高，高血压的发病率也呈现出上升的态势，成为危害人民健康的常见病，严重威胁国民的身体健康。抽样调查的资料显示，3574岁人群之中原发性高血压的发病率为447，治疗率为282，使血压维持在14090mmHg之内的控制率为81。目前，世界上尚无可以完全根治高血压的药物，据世界卫生组织的研究数据显示，全球因高血压为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数比例的40%以上，严重威胁人类健康。因此，庞大的患者群为抗高血压药物提供了巨大的市场潜力。 我国医药市场上现有的降血压药按其作用可分为十几类，降压的机制各不相同。如果不掌握用药原则和合理应用会造成药物的浪费和引起不良反应，应引起重视。本文通过对高血压治疗药物的相关文献进行查阅，对抗高血压药物的发展历程予以综述，并对高血压病的药物治疗新进展做了介绍，以期对高血压临床治疗起到指导作用。 一、对高血压的基本认识（一）高血压的发病原因 1、同所处环境成正比高血压的发病率在一定程度上与所处社会、经济环境成正比，通过对相关临床病例的回顾不难发现，往往在文明、开发度越高的地区，患有高血压的病人就相应的越多；而开发中或未开发地区的高血压发病率则相对少很多。2、与遗传因素相关另外，高血压还同家族遗传有着密切的联系，在对患有高血压家族的研究中发现，通常家族中长辈患有高血压，其子女高血压的发病率约为50%，足以证明高血压它会遗传。3、不能排除饮食等因素影响 除此之外，引起高血压的病因，大家也同意与饮食等因素有关，但是我们仍然不能准确的认知高血压的发病原因。例如，在盐摄取多少与高血压形成的问题上，有人认为盐吃太多会导致高血压。但是，在事实上这种说法还是存在一定片面性的，研究指出只有对食盐高敏感的人，在摄取过多盐分后才会引起高血压，不过目前还没有办法判断食盐高敏感度人群的特征，因此还是建议我们在平时饮食中要注意低盐，太咸的食物还是少吃一些比较好。（二）高血压治疗范围的界定 大家都知道我们的血压在不同的时段都是不一样的，一般正常的人或是有轻度高血压的人，都有日夜血压高低差距现象存在，大体而言，平均血压在晚上比白天低10以下是正常，而容易引起心脏病、中风的高血压病人，其日夜差几乎不变。通常在家中自量血压与门诊时量的差别很大，这是大家公认的事实。其差异值，收缩压差约1520mm Hg以上，舒张压约差30左右。但无论如何，凡收缩压有180mmHg以上，舒张压在100mmHg以上者，很容易引起并发症，是治疗的对象。 二、抗高血压药物的发展历程高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和死亡率升高的主要危险因素。上世纪80年代及90年代，国外医学研究组织明确了降压的确切益处，但是由于当时医疗技术水平的局限，这一阶段研究的降压药物仅限于利尿剂和-受体阻滞剂与安慰剂的比较。 （一）上世纪60年代（利尿剂） 各种利尿剂的降压疗效相仿，噻嗪类使用最多，常用的有氢氯噻嗪和氯噻酮。1、降压机制 利尿降压药的降压机制早期主要是通过排钠利尿，减少细胞外液和血容量；长期应用则是排钠，降低动脉壁细胞内钠离子的含量，减少钠离子与钙离子的交换，减少细胞内钙离子含量，另一方面降低血管平滑肌对血管收缩剂的反应性，并诱导动脉壁产生扩血管物质。利尿剂作用持久，服药23周后达高峰。2、临床应用适用于轻、中度高血压，在盐敏感性高血压、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人高血压有较强降压效应。利尿剂能增强其它降压药的疗效。利尿剂的主要不利作用是低血钾症和影响血脂、血糖、血尿酸代谢，往往发生在大剂量时，因此现在推荐使用小剂量，以氢氯噻嗪为例，每天剂量不超过25mg。3、不良反应不良反应主要是乏力、尿量增多、电解质紊乱、脂质代谢紊乱，痛风患者禁用；还会引发血糖升高，糖尿病患者禁用；保钾利尿剂可引起高血钾，肾素活性升高，肾功能不全者禁用。 （二）上世纪70年代（- 受体阻滞剂）上世纪70年代，临床中主要使用的降压药物为- 受体阻滞剂。常用的- 受体阻滞剂主要有美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔。1、作用机制降压作用可能通过抑制中枢和周围的RAAS，以及血流动力学自动调节机制。降压起效较迅速、强力，持续时间各种-受体阻滞剂有差异。2、临床应用1受体阻滞剂能有效减慢心率的相对较高剂量，不仅降低静息血压，而且能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高。适用于各种不同严重程度高血压，尤其是伴冠心病、心律失常、心绞痛、高肾素者很适合使用，但是对老年人高血压疗效相对较差。- 受体阻滞剂降压缓和、持久，不易产生耐受性，不易引起体位性低血压，可预防和逆转心血管重构。3、不良反应受体阻滞剂治疗的主要障碍是心动过缓和一些影响生活质量的不良反应，较高剂量受体阻滞剂治疗时突然停药可导致撤药综合征。虽然糖尿病不是使用受体阻滞剂的禁忌征，但它增加膜岛素抵抗，还可能掩盖和延长降糖治疗过程中的低血糖症，使用时应加以注意，如果必须使用，应使用高度选择性受体阻滞剂。不良反应主要有心动过缓、乏力、四肢发冷。受体阻滞剂对心肌收缩力、房室传导及窦性心律均有抑制，加重气道阻力，急性心力衰竭、支气管哮喘、病态窦房结综合征、房室传导阻滞和外周血管病禁用。 图1 血管紧张素转换酶抑制剂与卡托普利结合的示意图 （三）上世纪80年代（血管紧张素转换酶抑制）血管紧张素转换酶抑制剂于1977年首次人工合成，迄今为止投入临床的有20多个品种，已被公认为一线高血压药物之一。血管紧张素转换酶抑制剂根据化学结构分为O基、羧基和磷酰基三类，常用的有卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利、雷米普利和福辛普利。1、 作用机制血管紧张素转换酶抑制剂降压作用主要通过抑制周围和组织的血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素生成减少，同时抑制激肽酶使缓激肽降解减少。血管紧张素转换酶抑制剂与药物的结合较为持久（如图 1），这就使得药物的长期降压疗效比较好。降压起效缓慢，逐渐增强，在34周时达最大作用，限制钠盐摄入或联合使用利尿剂可使起效迅速和作用增强。 2、临床应用从近年来国内外诸多临床试验的研究结果来看，血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病，尤其高血压、心力衰竭、心肌梗死后左室功能减退的治疗等方面疗效确切，并能给患者带来额外的益处。 血管紧张素转换酶抑制剂具有较强的降压作用，能逆转血管壁、心脏的不良重塑，并具有改善胰岛素抵抗和减少尿蛋白作用，在肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有相对较好的疗效，特别适用于伴有心力衰竭、心肌梗死后、糖耐量减退或糖尿病肾病的高血压患者。3、不良反应不良反应主要是刺激性干咳和血管性水肿，干咳发生率约10%20%，可能与体内缓激肽增多有关，停用后可消失；另外，临床应用发现，超过300mg/d大剂量的卡托普利可引起大量蛋白尿，小剂量不但不引起蛋白尿，还能减少尿蛋白，因此主张小剂量应用6.2512.5mg/d，渐增至25mg/d；损害母婴肾脏，增加胎儿死亡，故而妊娠高血压忌用。 （四）上世纪90年代（钙拮抗剂） 上世纪90年代，钙拮抗剂的临床应用与基础研究受到国内外医学界的广泛关注，它已成为心血管病领域中应用最广泛的药物之一。钙拮抗剂又称改通道阻滞剂，根据药物核心分子结构和作用于L型钙通道不同的亚单位，钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者有维拉帕米和地尔硫等，钙拮抗剂药物根据作用持续时间，又可分为短效和长效，长效钙拮抗剂包括长半衰期药物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平和乐卡地平；缓释或控释制剂；例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片。1、作用机制 降压作用主要通过阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩耦联，降低阻力血管的收缩反应性。钙拮抗剂还能减轻血管紧张素和l肾上腺素能受体的缩血管效应，减少肾小管钠重吸收。2、临床应用钙拮抗剂降压起效迅速而强力，降压疗效和降压幅度相对较强，短期治疗一般能降低血压10%15%，剂量与疗效呈正相关关系，疗效的个体差异性较小，与其它类型降压药物联合治疗能明显增强降压作用。诸多临床实践证明该类药物疗效确切，特别是长效钙拮抗剂降压平稳、持久、副作用少，我国二大抗高血压临床试验以及国际大规模前瞻性随机临床试验都是以钙拮抗剂为基础药物。 相对于其他种类降压药物，钙拮抗剂还具有以下优势：在老年患者有较好的降压疗效；高钠摄入不影响降压疗效；非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用；在嗜酒的患者也有显著降压作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；长期治疗时还具有抗动脉粥样硬化作用。3、不良反应 主要缺点是开始治疗阶段有反射性交感活性增强，尤其使用短效制剂。引起心率增快、面部潮红、头痛、下肢水肿等。非二氢吡啶类抑制心肌收缩及自律性和传导性，不宜在心力衰竭、窦房结功能低下或心脏传导阻滞患者中应用。三、抗高血压新药的研究 经过多年的临床应用，过去治疗高血压药物的治疗效果虽然得到了肯定，但是其副作用也日渐明显。理想的抗高血压药应具有以下特点:能有效降压而不产生耐受；不良反应少；不增加甚至能改善心血管病的危险因素；能逆转靶器官的损害；可改善患者的生活质量；服用方便；价格便宜。 近些年来，随着现代医药技术的发展，对高血压发病机制的认识也得到了增强。继普利类药物之后开发的血管紧张素受体拮抗剂即沙坦类药物克服了血管紧张素转化酶抑制剂可能产生的干咳等不良反应，其作用更具特异性，是目前新一类极具竞争力的高血压治疗药物。从首个血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦上市至今，相继有多个单方和复方制剂获批上市，成为治疗高血压的一线药物，该类药物正逐渐占领整个心血管治疗领域。 （一）血管紧张素受体拮抗剂 目前用于临床和试验的血管紧张素受体拮抗剂有10余种，其作用环节决定了对RAS抑制完全，疗效稳定，耐受性好，副作用小等优点，单独或与其它降压药物联合治疗轻中度高血压病疗效显著，并能改善血糖和血脂代谢，对靶器官损害有良好的保护和逆转作用。它有望成为治疗心血管病和肾脏病的一类重要药物。血管紧张素受体阻滞剂常用的有氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦。 1、作用机制降压作用主要通过阻滞组织的血管紧张素受体亚型AT1，更充分有效地阻断血管紧张素的水钠潴留、血管收缩与组织重构作用。近年来，注意到阻滞ATl负反馈引起的血管紧张素增加，可激活另一受体亚型AT2，能进一步拮抗ATI的生物学效应。降压作用起效缓慢，但持久而平稳，一般在68周时才达最大作用，作用持续时间能达到24小时以上。2、临床应用现有资料显示血管紧张素受体拮抗剂是一类疗效良好的抗高血压药物，它以高和力和特异性与血管紧张素受体结合，阻断血管紧张素的加压反应和功能反应，但不影响缓激肽降解和前列腺素合成。故而不引起干咳、血管神经性水肿等不良反应。 （二）-受体阻滞剂 目前常用的-受体阻滞剂包括哌唑嗪及近年来问世的多沙唑嗪、曲马唑嗪等。 1、作用机制 -受体阻滞剂能选择性阻滞血管平滑肌突触后受体，使血管扩张，致使外周血管阻力下降及回心血量减少，从而降低收缩压和舒张压。因此，-受体阻滞剂对部分高血压的发病机制有较强针对性。2、临床应用临床应用中发现-受体阻滞剂不影响心率及肾素分泌，对肾血流无影响，且可以降低血脂。3、 不良反应 首剂现象，首剂减半用0.5mg卧位或睡前首次给药，表现昏厥、心悸等体位性低血压症状。 随着对高血压发病机制研究的不断深入,基因技术的不断发展,将会有更多更好的新型抗高血压药物问世。 四、抗高血压药物的使用原则选择降压药首先要除外禁忌证，其次要根据用药个体化原则，选择最合理的药物。具体的用药规则如下： （一）小剂量用药的原则 小剂量用药原则也就是说，在使用抗高血压药物时应采用最小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应减至最小。一般选择不良反应较少的药物，从单药开始应用，如有效，可以根据年龄和反应逐步递增剂量以获得最佳的疗效。血压不应下降过快，否则会降低脑、心、肾等重要器官血液灌注，产生严重不良反应。为有效地防止靶器官损害，要求24h内稳定降压，并能防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而导致猝死、脑卒中和心脏病的发作。要达到此目的，最好使用每天1次给药而有持续24h降压作用的药物。其标志之一是降压谷峰比值大于50%，即给药后24h仍保持50%以上的最大降压效应，这种药物还可增加治疗的依从性。为使降压效果增大而不增加不良反应，用低剂量单药治疗疗效不理想时可以采用2种或2种以上药物联合治疗，坚持长期治疗，将血压控制在满意的范围内。 （二）高血压分级诊断的原则 对于高血压患者的病例，不论其患病时间的长短，也无论其有无发病症状，诊断的第一步都必须要按照2004年5中国高血压防治指南6或2003年5欧洲高血压指南6进行高血压分级及心血管危险分层，以决定是用非药物疗法、单用一种降压药还是联合用药，是否需要同时降糖降脂及控制其他危险因素，或按照JNC-7指南，简化调整分级，优化治疗流程，提高可操作性。结束语 高血压严重危害人们的身体健康，对高血压患者的血压进行日常控制是防治高血压的关键，另外，医学工作者也在积极寻找理想的抗高血压药物及研究有效、合理的治疗方案。目前临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂、长效钙拮抗剂五大类，随着对高血压病因认识的不断深入,抗高血压药物的研制逐渐由单纯降低血压向改善高血压并发症转变。今后研发的重点应该是可以平稳降压、改善靶器官损伤、病人容易耐受、而且有较好效应/价格比的长效抗高血压药物。 谢 辞考文献：1 吕卓人 黄若文 薛小临.2005年高血压领域中的热点问题.中国医刊,2006,41(8):5-7.2 陈丽萍，唐尚中.厄贝沙坦治疗老年原发性高血压的临床疗效观察. 临床心血管病杂志，2007，23（5）:388-389.3 钱之玉.抗高血压药物的评价与研究进展.药学进展,2004,28(4):145.4 潘发明, 徐希平. 高血压的药物基因组学的研究进展. 国外医学·遗传学分册, 2004 , 27 (3) : 1912193.5 蔡思宇, 俞锋, 施育平. 血管紧张素原M235 T 基因多态性与原发性高血压的相关研究. 浙江大学学报·医学版, 2004 ,33 (2) : 1512154.6 李南方, 殷晓娟. 盐敏感相关基因与高血压关系的研究.医学综述, 2004 , 10 (4) : 2152216.7 中国高血压防治指南起草委员会编中国高血压防治指南高血压杂志，2002，88 张建军. 血管紧张素受体拮抗剂研究进展.国外医学抗生素分册,2001,22(3):134 1399 骆快燕. 卡托普利延迟起释型缓释片的研制. 中国现代应用药学杂志，2005，2210 中国高血压防治指南.高血压杂志，2000，8(1)：94102.11 Prisant lm,weir mr,papadenetriou v,et al.Lowdose drug combination therapy:An alternative firstline approch to hypertension treatment.Am heart J,1995,130:359366.12 施陈刚. 受体拮抗剂与心血管药物的相互作用辽宁医学杂志,2001,55(4):21313 孙 俊. 抗高血压临床用药研究进展. 中国药房，2007， 18（20）:1588-1590.14 Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II(AT1) receptor blockers in hypertensionJ. Hum Hypertens,2000,14(Suppl):1S73-8615 吴文静,王晓莉. ACEI类药物临床应用研究的新进展.中日友好医院学报,2004,(5)16 蓝神林. 血管紧张肽受体拮抗药的药理作用与临床应用.医药导报,2005,(1) 17 张伟东,殷积文. 血管紧张素转换酶抑制剂作用机理的探讨.黑龙江医药,2003,16(3):222 223 18 施仲卫. 雷米普利的肾脏保护作用.中华医药导刊,2000,2(2):18 19RuggenentiP,PemaA,GhererdiG,etal.RenoprotectivepropertiesofACEinhibittioninnondiabeticnwphropathieswithnonnephroticproteinuriaJ.Lancet, 1999,354(9176):359 36420 郭冀珍. 钙拮抗剂在治疗高血压中的现状及前景.心脑血管病防治,2005,(4)9