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本 科 生 毕 业 论 文药物有效期测定实验方案的探究与优化学 号： 2008582209 姓 名： 王传旭 年 级： 2008级 系 别： 物理化学系 专 业： 应用化学 指导教师： 杨北平 完成日期： 承 诺 书我承诺所呈交的毕业论文（设计）是本人在指导教师指导下进行研究工作所取得的研究成果。据我查证，除了文中特别加以标注的地方外，论文中不包含他人已经发表或撰写过的研究成果。若本论文（设计）及资料与以上承诺内容不符，本人愿意承担一切责任。 毕业论文（设计）作者签名： 日期：20 年 月 日目 录摘 要IABSTRACTII前 言III第一章 药物有效期的概述11.1 药物有效期相关知识概述11.1.1药物有效期的概念11.1.2 药物有效期的识别11.1.3 有效期药品的保存21.1.4 有效期药品的推算和药品批号31.1.5 了解有效期药品相关知识的重要意义31.2 药物有效期实验方案的要求与选择41.2.1 实验方案的要求41.2.2 实验方案与实验药物的选择4第二章 药物有效期测定实验方案的探究与优化62.1 硫酸链霉水溶液药物有效期测定实验方案的探究62.1.1 实验目的62.1.2 实验原理962.1.3 实验仪器及药品72.1.4 实验步骤72.1.5 实验数据记录与三种铁试剂所测定药物有效期数值对比82.2 三种铁试剂在实验中的对比与分析122.3 硫酸链霉素水溶液的药物有效期实验方案的总结12参考文献14致 谢15摘 要本文在杨北平老师的指导下对硫酸链霉素水溶液药物有效期测定的实验方案进行了探究与优化。通过本文的探索与研究，可以激发学生探索未知的兴趣，并锻炼学生的实验探究能力。本文在前人的基础上对该实验进行了系统的分析与探究，并进行了多次实验操作，经过研究发现，试验中铁试剂的选取对该实验的影响是非常大的，本文围绕铁试剂的选取进行了多次试验，经过实验对比，数据分析，并选取了最佳的铁试剂，以此来优化硫酸链霉素水溶液药物有效期的测定实验方案，并使该实验具有可操作性。关键词：药物有效期；探究 ；分析 ；优化AbstractIn this paper under the guidance of the teacher to Peiping Yang streptomycin sulfate aqueous drug validity determination of experimental plan undertook study and optimization. Through this exploration and research, can stimulate students' interest in the exploration of the unknown, and to train the students' experiment exploring ability. In this paper, on the basis of previous to the experiments carried out systematic analysis and research, and has carried on many times the test operation, after the research discovery, in the selection of test reagent the effect is very large, this paper focuses on iron reagent selection has carried on many times the test, after the experiments, data analysis, and select the best iron reagent, in order to optimize drug streptomycin sulfate aqueous solution Determination of the validity about experiment scheme, and the experiment has maneuverability.Keywords：The period of validity of the medicines； inquiry ；analysis ；optimization前 言药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应或者功能主治、用法用量的物质，是广大人民群众防病治病、保护健康必不可少的特殊商品。随着人们生活水平的不断提高，社会的不断进步，国家食品药品监督管理局对药品政策的强化，以及各项法律制度的落实，药品知识的普及以及人们对医疗保健意识的提高，药品作为其特殊的商品，其安全性越来越受到人们的重视，因此，其药物的有效期问题自然而然成为广大消费者关注的焦点。对于新药的有效期测定方法需要研究、建立并分析。对于其他类别的新药，虽有资料可查，但建立起来的实验方案不可能完全和文献报道相同，仍然需要对实验方案进行评价。所以，为了获得可靠的有效期测定结果，进行实验方案的分析与认证是必要的，这也是新药报批所要求的。药物有效期测试的实验方法有多种：初均速法、多元线性模型、经典恒温法、线性变温法、比色分析等方法，但考虑到实验室的现有的实验条件以及实验在课堂范围内的可操作性等多种因素，一般院校会采用比色分析方法测定药物的有效期。本文对硫酸链霉水溶液药物有效期测定实验的方案进行了探究、分析与优化，之所以会选择该实验进行探究与优化，其一，是因为该实验所涉及理论知识不深，符合学生现有的水准，而且该实验安全，具有可操作性；其二，由于几次学生实验都不是很理想，本文作者正是在教师的指导下，并进行多次实验、探究与理论分析，最终对本实验的一环节进行了整改与优化。千万不要删除行尾的分节符，此行不会被打印。在目录上点右键“更新域”，然后“更新整个目录”。打印前，不要忘记把上面“Abstract”这一行后加一空行第一章 药物有效期的概述随着人们生活水平的不断提高，社会的不断进步，国家食品药品监督管理局对药品政策的强化，以及各项法律制度的落实，药品知识的普及以及人们对医疗保健意识的提高，药品作为其特殊的商品，其安全性越来越受到人们的重视，因此，其药物的有效期问题自然而然成为广大消费者关注的焦点。1.1 药物有效期相关知识概述 1.1.1药物有效期的概念有效期是指市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量然符合注册质量标准的时间段1。药品的有效期应综合加速试验和长期的实验结果，进行适当的统计分析处理可得到，最终药物的有效期的确定一般是以长期多次实验的结果来确定。有效期药品有常见的两种表示法，即有效期和失效期。例如某种药品的生产批号为980415，并且标明有效期为三年，则该药品的失效日期为2001年4月15日。因此失效期的含义是指失效之日起不能再继续使用该药品。如果失效期不标出日期只标出月份，这说明该药品到月份失效。 药厂在产品的标签上除了注明批号外，还得标明失效日期，使广大消费者能一目了然，但有些药物由于本身体积较小，就会导致该药品包装的体积较小，标明了生产批号之外再标失效日期往往编排不开，因此，制药厂经常在药品包装上注明有效期限，往后推算出失效日期。为考虑广大消费者的用药安全，国家食品药品质量监督管理局对有效期药品做出了严格的规定。1.1.2 药物有效期的识别儿童，老年人特别是慢性病患者，家里面储存一点常见药是常有的事情。但是一些人们却不知道如何保管药品，怎么样把握药品的有效期，然而有些人特别是老年人，对于药品使用的相关知识了解的很少，连过期的药品也舍不得扔，甚至还继续服用，药效小的药品也许不会出现什么大的问题，但是药效很大的药品很可能会变质，甚至产生其他的毒副作用，那后果可就不堪设想了，而且过期药物随处乱扔会污染环境，对此，认识药品的有效期和失效期是很有必要的。家里留存的一些药物时间久了难免会有超过药物使用期的情况，也有因储存条件未按药物说明书的储存要求去保管，结果导致药物失效，那么，如何详细的去了解药物的有效期呢？化学药品的降解是不可避免的。药品的有效期是根据降解速度推算的。当有效成分含量不足原有的80%或者90%时，药品就被认为不合格了，此时的时间为药物失效期2。有效期短的仅1年，长的可达到35年，一般是2年（视药品品种而定）。生物制品（疫苗，胰岛素）常温下降解的很快，需要低温保存。药物超过有效期，疗效虽然还有，但是因为药物有效成分减少了，治疗效果就会大大降低，而且降解产物很有可能会产生毒性。因此，因管理不当或者储存条件不当而导致药物变质变色，就不能再继续服用。对传统中药饮片目前尚未规定药物有效期，只要不发生虫蛀，霉变，异味，可长期保存和使用；随着国家食品药品法律法规的完善，近几年开始对贵细料（如阿胶粉，三七粉，琥珀粉等）规定有效期一般为5年3。1.1.3 有效期药品的保存药物降解的速度与环境有关。一般而言，温度越高，湿度越大，降解速度越快。如果保存不当，可能出现有效期内药物降解速度过快，含量不足的情况。家庭中不恰当的保存很可能就会影响药物的有效含量。那么我们该如何保存药物呢？（1）尽量保持原包装完整：（2）避光；（3）密封；（4）保持干燥；（5）存放于阴凉处；（6）不要在家中备存大量中药饮片；（7）先使用有效期短的药物。同时，开封后的滴眼剂之类的药物应放在冰箱内保存，因此冰箱内的湿度可能很大。药物一旦变了色，就不要吃了，以免带来不良后果。根据中国药典规定，保存药品的温度是4：（1）阴凉处，不超过20；（2）阴凉处，避光，不超过20：（3）冷藏：210；（4）常温：1030。 1.1.4 有效期药品的推算和药品批号药品的批号是表示药品的生产编号的一种表示法。常以同一次投料，同一生产工艺所产生的产品作为一个批号。国内的批号的标示法，通常以生产日期和分批号表示，可以直接读出药品的生产日期。卫生部统一规定5，批号内容包括生产日期号（日号）和分批号（分号），标注日号在前，分号在后，日号与分号之间以短横线相连。日号一律规定为六位数字表示，如1997年12月12日生产的，其日号为971212；1998年2月6日生产的其日号为980206。分号的具体表示由生产单位根据品种，投料，检验，分装，小组代号等自行确定。如1994年3月6日生产的第二批，即标为940306-2。每个品种同一天投料作为一个日号；每头料一次作为一个分号。1.1.5 了解有效期药品相关知识的重要意义 药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应或者功能主治、用法用量的物质，是广大人民群众防病治病、保护健康必不可少的特殊商品6。因此了解有效期药品的相关知识具有两方面的重要意义：（1）安全方面 消费者可以根据相关知识辨别药物是否处在有效期之内，防止人们因服用过期药物而产生不良反应；（2）环保方面 过期药物随手乱扔会对环境造成污染，对此告诫广大消费者不能随处乱扔过期药物，应合理处理过期药物。1.2 药物有效期实验方案的要求与选择1.2.1 实验方案的要求对于新药的有效期测定方法需要研究、建立并分析。对于其他类别的新药，虽有资料可查，但建立起来的实验方案不可能完全和文献报道相同，仍然需要对实验方案进行评价。所以，为了获得可靠的有效期测定结果，进行实验方案的分析与认证是必要的，这也是新药报批所要求的。药物有效期实验方案的要求通常包括以下几个方面：（1）对实验室的要求 从事质量标准研究用的实验室应符合GLP要求，所用仪器均应按法定标准校对过，所用试剂应符合有关规定，实验操作者应有良好的专业素质3。（2）对试验方法的要求 所采取的实验方法应具有可行性，这就要考虑到实验室的现有条件，学生是否有充足的时间去操作该实验，该实验是否具有安全性等多种因素。1.2.2 实验方案与实验药物的选择药物有效期测试的实验方法有多种：初均速法、多元线性模型、经典恒温法、线性变温法、比色分析等方法7，但考虑到实验室的现有的实验条件以及实验在课堂范围内的可操作性等多种因素，一般院校会采用比色分析方法测定药物的有效期。选择了可行的实验方案，当然也要选择合适的药物去做实验，这就要求广大师生从以下几种因素去考虑：（1）实验药品的安全性；（2）实验室条件的具备程度；（3）实验的可操作性；下面就对以上三种因素进行举例分析：大部分药学院校在测定药物药物有效期和稳定性的实验中一般会选用青霉素G钾盐和维生素C作为试验药物，但这两种药物在学生试验中存在一定的缺点。青霉素G钾盐作为实验药物进行有效期测定时，试验时间较短，但是一部分学生因生理和体质原因，对青霉素过敏，会产生不同程度的不良反应，为师生的实验安全考虑，不宜选择青霉素G钾盐用于学生实验。维生素C虽然不会对学生产生过敏反应，但其水溶液在密封条件下高温加热，含量损失缓慢，完成一次学生实验需要5天甚至更长时间，同时维持100的高温条件还是比较困难的，因此选用维生素C用作学生实验也是不方便的8。对此，在我系现有的实验条件下，采用水解硫酸链霉素溶液的方法测定硫酸链霉素溶液的有效期是可行的，选用硫酸链霉素作为实验药物具有以下优点：1 实验时间较短，容易操作。2 无毒性，无过敏性。需要精密仪器较少，一般院校均具备此条件进行实验操作。第二章 药物有效期测定实验方案的探究与优化 本文对硫酸链霉水溶液药物有效期测定实验的方案进行了探究、分析与优化，之所以会选择该实验进行探究与优化，其一，是因为该实验所涉及理论知识不深，符合学生现有的水准，而且该实验安全，具有可操作性；其二，由于几次学生实验都不是很理想，本文作者正是在教师的指导下，并进行多次实验、探究与理论分析，最终对本实验的一环节进行了整改与优化。2.1 硫酸链霉水溶液药物有效期测定实验方案的探究2.1.1 实验目的1. 了解药物水解反应的特征； 2. 掌握硫酸链霉素水解反应速度常数测定方法，并求出硫酸链霉素水溶液的有效期；3 对几种常见的铁试剂进行探究，选取最佳铁试剂；2.1.2 实验原理9链霉素是由放线菌属的灰色链丝菌产生的抗菌素，硫酸链霉素分子中的三个碱性中心与硫酸成的盐，分子式为：（C21H39N7O12）2.3H2SO4,它在临床上用于治疗各种结核病，本实验是通过比色分析方法测定硫酸链霉素水溶液的有效期。硫酸链霉素水溶液在PH4.04.5时最为稳定，在过碱性条件下易水解失效，在碱性条件下水解生成麦芽酚（-甲基-羟基-吡喃酮），反应如下：（C21H39N7O12）2.3H2SO4+H2O- 麦芽酚 + 硫酸链霉素其他降解物该反应为假一级反应，其反应速度服从以及反应的动力学方程：lg(C0-x)=k/-2.303t+ lgC0式中C0硫酸链霉素水溶液的初浓度；Xt时刻链霉素水解掉的浓度；t时间，以分为单位；k 水解反应速度常数。 若以lg(C0-x)对t作图应为直线，由直线的斜率可求出反应速度常数k。 硫酸链霉素在碱性条件下水解得麦芽酚，而麦芽酚在酸性条件下与三价铁离子作用生成稳定的紫红色鳌合物，故可用比色分析的方法进行测定。 由于硫酸链霉素水溶液的初始C0正比于全部水解后产生的麦芽酚的浓度，也正比于全部水解测得的消光值E,即C0E;在任意时刻t，硫酸链霉菌素水解掉的浓度X应于该时刻测得的消光值Et成正比，即X Et，将上述关系代入到速度方程中得： lg(EEt)=（-k/2.303）t+ lgE 可见通过测定不同时刻t的消光值Et，可以研究硫酸链霉素水溶液的水解反应规律，以lg(EEt)对t作图得一直线，由直线斜率求出反应的速度常数k。 药物的有效期一般是指当药物分解掉原含量的10%时所需要的时间t0.9。 t0.9=ln(100/90)/k=1/k·ln(100/90)=0.105/k2.1.3 实验仪器及药品1实验仪器722型分光光度计 1台；超级恒温槽 1台；磨口锥形瓶 100ml 2个；移液管 20ml 1支 ；磨口锥形瓶 50ml 11个；吸量管 5ml 3支 ；量筒 50ml 1个；吸量管 1ml 1支 ；大烧杯；电热炉；秒表 1只 。2实验药品0.4 %硫酸链霉素溶液； 2.0mol/L氢氧化钠溶液；20g/L铁试剂（加硫酸），取三种铁试剂：硝酸铁，硫酸铁，氯化铁。2.1.4 实验步骤1. 调整超级恒温槽的温度为 40+0.2。2. 用量筒去50ml约0.4%的硫酸链霉素溶液置于100ml的磨口瓶中，并将锥形瓶放于40的恒温槽中，用刻度吸量管吸取2.0mol/L的氢氧化钠溶液0.5ml,迅速加入硫酸链霉素溶液中，当碱量加入至一半时，打开秒表，开始记录时间。 3. 取5个干燥的50ml磨口锥形瓶，编好号，分别用移液管准确加入20ml0.5 mol/L 0.5 %铁试剂，再加入5滴1.121.18mol/L硫酸溶液，每隔10分钟，准确取反应液5ml于上述锥形瓶中，摇匀呈紫红色，放置5分钟，而后再波长为520nm用722型分光光度计测定消光值Et，记录实验数据9。4. 最后将剩余反应液放入沸水浴中10分钟，然后放至室温再吸收2.5ml反应液于干燥的50ml磨口锥形瓶中，另外加入2.5ml蒸馏水，再加入20ml0.5 %铁试剂和5滴硫酸溶液（第一次使用硫酸铁），摇匀至紫红色，测其消光值乘2后即为全部水解时的消光值 E。5 再分别用硝酸铁和氯化铁进行实验，探究选取哪找那个铁试剂为最佳。2.1.5 实验数据记录与三种铁试剂所测定药物有效期数值对比（1）以硫酸铁作为铁试剂进行试验：表2-1 40硫酸链霉素水解消光值 t（分）1020304050Et0.0170.0380.0520.0730.085E-Et0.3530.3320.3180.2970.285lg(E-Et)-0.452-0.479-0.498-0.527-0.545以lg(EEt)对t作图图2-1 lg(EEt)随时间的变化规律由lg(EEt)=（-k/2.303）t+ lgE可知，-k/2.303即为直线的斜率，则有：-k/2.303=-0.0018，所以 k = 0.00415, 药物的有效期一般是指当药物分解掉原含量的10%时所需要的时间t0.9。 t0.9=ln(100/90)/k=1/k·ln(100/90)=0.105/k=25.3min既40.09 ，2mol/LNaOH条件下，以氯化铁作为铁试剂，所测硫酸链霉素的反应速率k=0.00415,药物有效期为25.3min.(2) 以硝酸铁作为铁试剂进行实验：表2-2 40硫酸链霉素水解消光值 t（分）1020304050Et0.0550.1000.1440.1750.202E-Et0.3150.2700.2260.1950.168lg(E-Et)-0.501-0.569-0.646-0.710-0.775以lg(EEt)对t作图图2-2 lg(EEt)随时间的变化规律由lg(EEt)=（-k/2.303）t+ lgE可知，-k/2.303即为直线的斜率，则有：-k/2.303=-0.0068，所以k=0.01573，药物的有效期一般是指当药物分解掉原含量的10%时所需要的时间t0.9。 t0.9=ln(100/90)/k=1/k·ln(100/90)=0.105/k=6.7 min既40.07 ，2mol/LNaOH条件下，以硝酸铁作为铁试剂，所测硫酸链霉素的反应速率k=0.01543，药物有效期为6.7 min。（3）以氯化铁作为铁试剂进行实验：表2-3 40硫酸链霉素水解消光值t（分）1020304050Et0.0300.0880.1250.1670.202EEt0.3600.3020.2650.2230.188lg(EEt)-0.444-0.520-0.577-0.652-0.729以lg(EEt)对t作图图2-3 lg(EEt)随时间的变化规律由lg(EEt)=（-k/2.303）t+ lgE可知，-k/2.303即为直线的斜率，则有：-k/2.303=-0.0076，所以k= 0.0033，药物的有效期一般是指当药物分解掉原含量的10%时所需要的时间t0.9。 t0.9=ln(100/90)/k=1/k·ln(100/90)=0.105/k=31.5 min既40.07 ，2mol/LNaOH条件下，以氯化铁作为铁试剂，所测硫酸链霉素的反应速率k=0.0033，药物有效期为31.5min。2.2 三种铁试剂在实验中的对比与分析上述实验分别利用三种不同的铁试剂对硫酸链霉素水溶液药物的有效期进行了测定，查阅文献对比（上述实验条件相同的情况下，硫酸链霉素水溶液药物有效期文献中所给参考数值为19.4min），采用硫酸铁作为铁试剂所测定该药物的有效期为25.3min，与文献参考数值最为接近，而采取硝酸铁和氯化铁作为铁试剂所测定的数值与文献参考数值相比相差很大，对此分析可能的原因：麦芽酚与三价铁离子作用时产生紫红色的螯合物，为了测定稳定的吸光度，需要在铁试剂中加入硫酸，选用硫酸铁作为铁试剂，无任何新离子的引入，理论上不会干扰，而选用硝酸铁和氯化铁作为铁试剂，则无法排除硝酸根离子和氯离子可能与硫酸链霉素的其他降解物发生化学反应。综上来看，选取硫酸铁作为铁试剂要优于硝酸铁和氯化铁，因此，在测定硫酸链霉素水溶液的药物有效期实验方案中，选用硫酸铁作为铁试剂，以此来优化该实验方案。2.3 硫酸链霉素水溶液的药物有效期实验方案的总结硫酸链霉素在酸性或中性条件下很稳定，基本不水解，在碱性条件下则可以水解，本实验通过加入2mol/LNaOH和恒温加热的形式提供非常态条件，测定药物的有效期，得知再碱性条件下40时，药物有效期为25.3min。而药品在常态下保质期一般为三年，故非常态下的药品有效期仅能作为参考，并不能求得常态下保质期。国外一些常见有效期的测定方法10：是将药品置35进行6个月的试验,该试验相当于通常室温放置12个月。结果稳定,便可定为该药的有效期不超过二年。但是药品有效期常常要考虑温度、适度、运输、储藏等因素影响，因此要综合评定药物有效期。铁试剂中之所要加入硫酸，是因为每个10分钟取一次样测定吸光度，这时加入铁试剂后硫酸链霉素不在水解，此后放置时间长短对吸光度无影响，如果铁试剂中不加入硫酸，而硫酸链霉素还会继续水解，每隔10分钟所测的吸光度随着操作的时间不同而有不同的数值，会导致测定结果不准确。铁试剂中加硫酸而不加其他类酸是根据硫酸链霉素化学成分决定的。根据上述实验探究以及理论分析，我们可以推测几次学生实验（硫酸链霉素药物水溶液有效期的测定）未能取得理想效果的可能原因是选取铁试剂不理想造成的。对此，我们根据上述实验的探究分析，选取硫酸铁作为铁试剂来优化次此验方案。本次实验是在理化楼化学教法实验室进行的，但因722型分光光度计使用年限过久，仪器准确度有所下降，所测定的吸光度数值有一定的误差，顾上述实验数值（吸光度和药物有效期）只能作为参考。千万不要删除行尾的分节符，此行不会被打印。“结论”以前的所有正文内容都要编写在此行之前。参考文献1 国家药品食品监督管理局s.化学药物稳定性研究技术指导原则(2005年).2 Guidelines for Stability of Pharmaceutical Products Containing Well Established Drug Substances in Conventional Dosage Forms: Stability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients and Pharmaceutical Products(Draft)（2007年）M.3 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing HouseJ.4ICH Q1A（R2）:Stability Testing of New Drug Substances and Products（2003年）J.5中国药典二部s.2005附录19996 刘文英 .药物分析第六版M . 人民卫生出版社.7 杨北平,朱明霞,郝文博主编 物理化学实验J 哈尔滨工程大学出版社.8王建华.测定药物有效期的药剂学讨论.世界临床药学J，1982,02:24-26.9 潘 莉,岳晓燕,卢登华.硫酸链霉素滴鼻液的含量测定及有效期确定.中国药业J，2008，17（17）:22-23.10余楚钦,林华庆,邱五龙.康胃胶囊有效期的评价.中国实用医学J，2008,14.致 谢本文是在杨北平老师的指导下顺利完成的，所以，在论文的撰写过程中，非常感谢杨北平老师热情的指点。在做实验的过程中，杨老师也为我提过了优越的实验条件，实验才得以顺利进行。我的论文无不凝聚着杨老师的心血和汗水，再次对杨老师表示万分的感谢。大学四即将结束，同时也非常感谢所有栽培和帮助过我的老师，祝您们工作顺利，身体健康。