氯霉素生产工艺课件.ppt

1,第五章 氯霉素生产工艺,5.1 概述 5.2 合成路线及选择 5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其 过程 5.4 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙 酮的生产工艺原理及其过程 5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程,2,5.1 概 述,D-苏型-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,D-苏型(1R,2R),1,3,2,1,2,3,5.1 概 述,4,5.1 概 述,第一个人工合成的广谱抗生素，用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。长期使用可损害造血功能，引起再生障碍性贫血。临床应用受到一定的限制。目前仍是治疗伤寒等疾病的首选药物。,5,5.1 概 述,作用于细菌核糖体50S亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，阻止细菌蛋白质的合成。还可抑制转肽酶，阻止肽链增长，与大环内酯抗生素相似。,作用机制,6,5.2 合成路线及其选择,基本骨架：苯基丙烷,1,3,2,1-OH:羰基还原；或双键加成，同时于C2位加入卤原子，便于在C2位引入氨基。,2-二氯乙酰氨基：氨基的二氯乙酰化；氨基：卤原子胺化。,7,5.2 合成路线及其选择,1,3,2,3-OH：酯基还原；C-2上具有活泼氢的化合物与甲醛加成。,Ph-NO2:混酸硝化。,8,5.2 合成路线及其选择,基本骨架的构成：,苯甲基结构：苯甲醛，对硝基苯甲醛,苯乙基结构：苯乙酮，对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯,立体构型,9,立体构型的问题,1）采用刚性结构的原料或中间体；,2）利用空间位阻效应；,3）使用具有立体选择性的试剂。,反式-溴代苯乙烯；反式-肉桂醇,甘氨酸与一分子的对硝基苯甲醛反应生成Schiff碱,异丙醇铝还原羰基，苏型异构体占优势；硼氢化钠还原，无立体选择性。,10,5.2 合成路线及其选择,（A）以具有苯甲基结构的化合物 为起始原料的合成路线,（B）以具有苯乙基结构的化合物 为起始原料的合成路线,11,A1-以对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线,A2-以对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的 路线,A3-以苯甲醛与乙醛缩合经肉桂醇的合成路线,以具有苯甲基结构的化合物为起始原料,12,A1-以对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线,以具有苯甲基结构的化合物为起始原料,13,A1-以对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线,以具有苯甲基结构的化合物为起始原料,第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合，同时引入了C1的羟基与C2的氨基，得到苏型结构。合成步骤少，所需物料品种与设备少。但消耗过量的对硝基苯甲醛，若用量减少出现大量赤型对映体。还原剂Ca(BH4)2的来源问题。,14,A2-以对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的路线,以具有苯甲基结构的化合物为起始原料,羟醛缩和,加成,还原,环氧化,拆分,二氯乙酰化,15,以具有苯甲基结构的化合物为起始原料,使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成同时引入羟基和溴原子。由于加成反应的机理所决定，得到的最终产物为符合要求的苏型。合成步骤不多，各步收率不低，有发展前途，但工业化较难。,A2-以对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的路线,16,A3-以苯甲醛与乙醛缩合经肉桂醇的合成路线,以具有苯甲基结构的化合物为起始原料,17,以具有苯甲基结构的化合物为起始原料,最后引入硝基，由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响，使硝基利于进入对位，硝化反应产物中对位体的收率高达88%。但硝化反应需低温(-20)进行，因此需制冷设备。,A3-以苯甲醛与乙醛缩合经肉桂醇的合成路线,18,以具有苯乙基结构的化合物为起始原料,B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线,B3-以苯乙烯为原料经-羟基对硝基苯乙胺的路线,B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线,B4-以苯乙烯为原料制成-卤代苯乙烯经Prins反 应的路线,19,以具有苯乙基结构的化合物为起始原料,B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线,20,以具有苯乙基结构的化合物为起始原料,B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线,原料廉价易得，各步收率较高。技术条件要求不高，在化学合成上巧妙地利用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性合成。步骤较多，产生大量的中间体和副产物，有“三废”治理的问题。,21,以具有苯乙基结构的化合物为起始原料,B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线,22,以具有苯乙基结构的化合物为起始原料,对硝基乙苯经硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后经Neber转位，得对硝基-氨基苯乙酮，代替了之前路线中的氧化、溴化、Delpine(德尔宾)三步反应。优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出。缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多。,B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线,23,以具有苯乙基结构的化合物为起始原料,B3-以苯乙烯为原料经-羟基对硝基苯乙胺的合成路线,24,以具有苯乙基结构的化合物为起始原料,原料价廉易得，合成路线较简单，各步收率较高。胺化一步收率不理想。,B3-以苯乙烯为原料经-羟基对硝基苯乙胺的合成路线,25,以具有苯乙基结构的化合物为起始原料,B4-以苯乙烯为原料制成-卤代苯乙烯经Prins反应的路线,Prins反应,26,以具有苯乙基结构的化合物为起始原料,合成步骤短，共八步反应，前四步中间体均为液体，实现连续自动化操作。但需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。,B4-以苯乙烯为原料制成-卤代苯乙烯经Prins反应的路线,27,5.2 合成路线及其选择,(1)对硝基乙苯的制备,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,HNO3,H2SO4,硝化,28,5.2 合成路线及其选择,(1)对硝基乙苯的制备,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,HNO3,H2SO4,硝化,29,(2)对硝基苯乙酮的制备,V2O5,O2,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,氧化,30,(3)对硝基-溴代苯乙酮的制备,+Br2,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,溴代,31,(4)对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,(CH2)6N4,HCl,成盐、水解,32,(5)对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,(CH3CO)2O,CH3COONa,乙酰化,33,(6)对硝基-乙酰氨基-羟基-苯丙酮的制备,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,HCHO,羟醛缩合,34,(7)DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 的制备,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,(CH3)2CHOH,(CH3)2CHO3Al,H+,H2O,羰基还原酰胺水解,35,(8)DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 的拆分,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,光学拆分,36,(9)氯霉素的制备,以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素,Cl2CHCO2CH3,二氯乙酰化,37,5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程,（一）对硝基乙苯的制备,（二）对硝基苯乙酮的制备,38,副反应：1）酸浓度偏低且过量的水存在时，硝基化合物生成后转变为亚硝酸酯，遇水分解成酚类。2）还生成二硝基乙苯酚，蒸馏时高温迅速分解造成爆炸事故，应水洗去除。,硝 化,对硝基乙苯,工艺原理,39,混酸的制备,混酸罐,搅拌、冷却,降温至35,92%以上硫酸,混酸,控温不超40,水,细流加,控温40-45,加96%硝酸,冷却至20,对硝基乙苯,工艺过程,混酸配制的加料顺序!,硝酸含量约32%，硫酸含量约56%。,40,硫酸的作用,对硝基乙苯,工艺过程,1）使硝酸产生硝基正离子NO2+，后者与乙苯发生亲电取代反应；2）使硝酸的用量减少至近于理论量；3）浓硫酸与硝酸混合后，对铁的腐蚀性很小，故硝化反应可以在铁制反应器中进行。,41,对硝基乙苯的制备(1),硝化罐,搅拌,28滴加混酸,乙苯,控温30-35,保温1h至反应完全,对硝基乙苯,工艺过程,升温至40-45,静置分层,冷却至20,水洗去酸,碱洗去酚,水洗去碱,送蒸馏岗位,42,对硝基乙苯的制备(2),对硝基乙苯,工艺过程,对硝基乙苯,含部分间位体,减压蒸出未反应的乙苯及水,减压分馏,塔顶馏出邻硝基乙苯,塔底馏出高沸物粗对硝基乙苯,减压蒸馏精制对硝基乙苯,余下部分送往高效分馏塔,43,1）防爆浓硝酸是强氧化剂，遇纤维等发生氧化，放出大量热，易引起爆炸；2）防腐浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性，应注意防护；3）禁高温解除真空精馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣(含多硝基化合物)氧化爆炸；,注意事项,对硝基乙苯,工艺过程,44,4）禁停搅拌及冷却在配制混酸以及进行硝化反应时，因有大量稀释热或反应热放出，故中途不得停止搅拌及冷却。如发生停电事故，应立即停止加酸。,注意事项,对硝基乙苯,工艺过程,45,(1)温度：,(2)配料比：,(3)乙苯质量：,硝化反应剧烈放热，温度控制不当，会产生大量副产物。措施：良好的搅拌和有效的冷却。,为避免产生二硝基乙苯，乙苯与硝酸的摩尔比为1:1.05。,乙苯含量应高于95%，否则影响反应速率和收率。,对硝基乙苯,影响因素,46,5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程,（一）对硝基乙苯的制备,（二）对硝基苯乙酮的制备,47,游离基反应,空气氧化法,对硝基苯乙酮,工艺原理,缓和条件,激烈条件,48,对硝基苯乙酮,工艺过程,氧化塔,逐渐升温至150以激发反应,对硝基乙苯,对硝基苯乙酮,稍冷，放料,硬脂酸钴及乙酸锰催化剂,维持温度135进行反应,冷却,过滤,干燥,通压缩空气使塔压为0.49MPa,洗去对硝基苯甲酸钠盐,对硝基苯乙酮析出,加入Na2CO3,除对硝基苯甲酸,49,(1)催化剂：,乙酸锰：收率低，反应周期长。硬脂酸钴：反应温度降低，反应周期缩短，催 化剂的用量仅为以前的1/15。苯胺、酚类和铁盐等物质对硝基乙苯的催化氧 化反应有强烈的抑制作用，故应防止这类物质的混入。,对硝基苯乙酮,影响因素,50,(2)温度：,(3)压力：,(4)对硝基乙苯的质量,开始需加热产生游离基引发反应，之后激烈反应放出大量的热量，应适当降温。,增大空气压力利于反应进行，可适当增大压力，控制在0.49MPa。,对硝基苯乙酮,影响因素,51,5.4 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程,（一）对硝基-溴代苯乙酮的制备,（二）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,（三）对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,（四）对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 的制备,52,溴 代,对硝基-溴代苯乙酮,工艺原理,53,溴化反应的速率取决于烯醇化反应速率；,HBr是烯醇化及二溴化物与对硝基苯乙酮反应的催化剂，所以反应物中应有一定浓度的HBr。,溴 代,对硝基-溴代苯乙酮,工艺原理,54,对硝基-溴代苯乙酮,工艺过程,溴代罐,保温26-28滴加余溴,对硝基苯乙酮,澄清反应液,反应1h,氯苯,升温至35-37,静置0.5h,直接用于下一步成盐,当有大量溴化氢产生且红棕色溴素消失时表示反应开始,通压缩空气排走溴化氢,搅拌下加少量溴,真空抽出溴化氢,否则影响成盐反应,控制水分,55,(1)控制水分：,(2)避免与金属接触：,(3)对硝基苯乙酮的质量,水分的存在会导致诱导期延长甚至不起反应。,金属离子的存在能引起芳香环上的溴代反应。,对硝基-溴代苯乙酮,影响因素,56,5.4 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程,（一）对硝基-溴代苯乙酮的制备,（二）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,（三）对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,（四）对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 的制备,57,对硝基-溴代苯乙酮,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,六次甲基四胺（乌洛托品）,成盐、水解,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,工艺原理,58,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,工艺过程,反应罐,搅拌,冰盐水冷至5-15,母液,对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐,33-38反应1h,六次甲基四胺,干燥,干燥,成 盐,保持干燥，不能有水！,冷却后可直接用于下步水解,脱水氯苯,抽入合格的溴化液,59,搪玻璃罐,搅拌,搅拌至盐转变为颗粒状,盐酸,加甲醇和乙醇,水 解(1),对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐,32-34反应4h,静置,分出氯苯,搅拌升温,降温,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,工艺过程,降温至7-9,60,水 解(2),对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,工艺过程,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,水洗去酸,温水分出二乙醇缩甲醛,加水搅拌,冷至-3,离心分离,分去酸水,61,(1)水和氢溴酸的影响：,水和氢溴酸能使六次甲基四胺分解。,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,影响因素,水还可与“成盐物”反应，生成对硝基苯乙酮醛，并易聚合成胶状物。,62,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,影响因素,(1)水和氢溴酸的影响：,63,(2)反应终点的控制：,利用原料和产物在氯仿和氯苯中的溶解度不同。取少许反应液，过滤，往1份滤液中加入2份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不混浊表示终点已到。,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,影响因素,64,(3)盐酸浓度的影响：,“成盐物”转变为伯胺必须在强酸性下进行，并保证有足够的酸。反应消耗盐酸，随反应的进行，酸浓度下降，反应后盐酸浓度应保持在2%左右。如果反应在pH 3.0-6.5之间进行，则伯卤烃将发生Sommelet反应而转变为醛。,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,影响因素,65,若盐酸浓度低于1.7%时，一部分氨基被游离出来进行双分子缩合，再与空气中的氧接触，进一步氧化成紫红色的吡嗪化合物。,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,影响因素,66,5.4 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程,（一）对硝基-溴代苯乙酮的制备,（二）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,（三）对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,（四）对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 的制备,67,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,酰 化,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,工艺原理,68,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,工艺过程,反应罐,搅拌,加乙酸酐,水,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,控温不超过22,加38%-40%乙酸钠,18-20反应1h,反应液冷至10-13,结晶,冷至0-3,先慢后快加,69,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,工艺过程,结晶,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,常水洗结晶,1%-1.5%NaHCO3洗结晶至pH7,过滤,先加乙酸酐，后加乙酸钠！并且要保证反应过程中始终要有过量的乙酸酐存在。,游离的对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐很容易发生分子间的脱水缩合而生成吡嗪类化合物。所以必须使其一游离出来就立刻被乙酸酐酰化。,70,乙酸钠的作用：,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,使对硝基-氨基苯乙酮从盐酸盐状态下游离出来，以便与乙酸酐反应；与生成的乙酸形成缓冲溶液，使反应液的pH保持稳定，利于反应的进行。,工艺过程,71,反应液pH值的控制：,pH应控制在3.54.5之间；pH过低，反应产物会环合为噁唑类化合物。,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,影响因素,72,反应液pH值的控制：,pH过高，游离的氨基酮转变为吡嗪类化合物，乙酰化物发生双分子缩合生成吡咯类化合物。,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,影响因素,C,C,73,5.4 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程,（一）对硝基-溴代苯乙酮的制备,（二）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,（三）对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,（四）对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 的制备,74,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,羟醛缩合,*,对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,工艺原理,75,对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,工艺过程,反应罐,甲醇,对硝基-乙酰氨基苯乙酮,温度上升,反应放热,测pH应为7.5,针状结晶不断减少,长方柱状结晶,升温28-33,甲醛,碳酸氢钠,(1),76,对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,工艺过程,对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,洗涤干燥,离心过滤,降温至0-5,长方柱状结晶,(2),77,(1)酸碱度的影响：,反应保持在弱碱条件下进行，pH7.58.0之间；pH过低不反应，pH过高发生双缩合的副反应。,(2)温度的影响：,过高甲醛挥发，过低甲醛聚合。,对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,影响因素,78,5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程,（一）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备,（二）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,（三）氯霉素的制备,79,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺原理,还原,水解,缩合,氨基游离,80,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺原理,D-苏型,L-苏型(1S,2S),81,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺原理,异丙醇铝-异丙醇还原法有较高的立体选择性，其反应产物是占优势的一对苏型立体异构体，而且，分子中的硝基不受影响。副产物-“红油”，噁唑环的化合物。,82,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺原理,83,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺过程,异丙醇铝的制备(1),反应罐,洁净干燥的铝片,少许HgCl2或无水AlCl3,保持不断回流,升温使反应液回流,无水异丙醇,放出大量热和氢气,84,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺过程,异丙醇铝的制备(2),铝片全溶不再放氢,异丙醇铝-异丙醇溶液,铝片和反应罐都要干燥,注意事项,缓加其余异丙醇,85,还原反应,无水AlCl3,加对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,升温至45反应0.5h,异丙醇铝-异丙醇溶液,冷至35-37,部分异丙醇铝转为氯代异丙醇铝,60-62反应4h,还原罐,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺过程,86,还原反应,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺过程,氯代异丙醇铝的作用：氯的吸电子作用使铝原子的电正性增强，使还原反应能更有效地进行。,含微量杂质的异丙醇铝-异丙醇溶液的还原效果反而比纯品为佳，故生产上使用新鲜制备的异丙醇铝-异丙醇溶液，省去了精制的步骤。,87,水解反应,水解罐,反应物,搅拌蒸出异丙醇,反应物冷至3结晶,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐,稍冷，加上批“亚胺物”及浓盐酸,升温至76-80反应1h,过滤,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺过程,水及少量盐酸,期间减压回收异丙醇,88,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺过程,氨基游离(1),加碱中和至pH7-7.8,加母液溶解,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐,分离除红油,铝盐成氢氧化铝析出,89,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺过程,氨基游离(2),加活性炭于50脱色,过滤,加碱中和至pH9.5-10,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,冷至接近0过滤,产物直接送下步拆分,90,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,工艺过程,母液处理,加苯甲醛,反应生成Schiff碱(亚胺物),剩余母液,在下批反应物加盐酸水解前并入，可提高收率,过滤,91,(1)水分的影响：,异丙醇铝的制备及羰基的还原反应要求无水条件。,(2)异丙醇用量的影响：,还原反应是Oppenauer氧化的逆反应，异丙醇应大大过量。本反应中异丙醇还起溶剂的作用。,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇,影响因素,92,5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程,（一）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备,（二）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,（三）氯霉素的制备,93,非对映异构体拆分,诱导结晶法拆分,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,工艺原理,拆分,1R,2R,1S,2S,94,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,工艺原理,非对映异构体拆分,将混旋体与(+)-酒石酸形成非对映的酸性酒石酸盐，利用它们在甲醇溶剂中溶解度的差异加以分离，再分别脱去拆分剂，便可分别得到 D-异构体和 L-异构体。,特点：产物光学纯度高，操作方便易于控制，但生产成本较高。,95,诱导结晶法拆分,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,工艺原理,在外消旋体的水溶液中加入其中任何一种较纯的单旋体作为晶种，结晶生长并析出同种单旋体的结晶，迅速过滤，得到单旋体。再往溶液中加入外消旋体形成过饱和溶液，则另一种单旋体结晶析出，过滤后得到与第一次相反的单旋体。如此交叉循环拆分多次。,96,诱导结晶法拆分,特点：原材料消耗少，设备简单，成本低廉。但所 得单旋体的光学纯度较低，工艺条件的控制 需要的精度较高。,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,工艺原理,97,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,工艺过程,拆分罐,右旋氨基醇,加氨基醇外消旋体,减压搅拌加热,升温至60-65全溶,加活性碳脱色,升温至50-55,冷却降温,过滤,水,氨基醇盐酸盐,右旋氨基醇,(1),保温蒸发水分,热水洗涤,冷至35过滤,洗液与母液合并,98,母液为左旋,拆分罐,洗液,左旋氨基醇,氨基醇外消旋体,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,工艺过程,(2),99,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,影响因素,(1)“氨基醇”盐酸盐及其游离体配比的影响,(2)外消旋体与单一异构体配比的影响,(3)“氨基醇”总量在溶液中总浓度的影响,(4)“氨基醇”的质量对拆分的影响,100,游离的“氨基醇”在水中溶解度小，造成生产体积过大。加入一定量盐酸，将大部分“氨基醇”转变为盐酸盐，可增大溶解度，利于操作。氨基醇与氯化氢的分子比为1.0(0.60.85)。盐酸盐所占比例越大，每次拆分出来的“氨基醇”越少。,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,影响因素,(1)“氨基醇”盐酸盐及其游离体配比的影响,101,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,影响因素,(2)外消旋体与单旋体配比的影响,加入单旋体的量越多，诱导出的单旋体的量越少。,(3)“氨基醇”总量在溶液中总浓度的影响,浓度高可增大投料量，但易引起拆分质量下降。每次拆分均需测：母液总体积；总胺量及游离胺量；母液旋光度。缺什么补什么，缺多少补多少。,102,5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程,（一）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备,（二）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,（三）氯霉素的制备,103,D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇,二氯乙酰化,氯霉素,氯霉素,工艺原理,104,氯霉素,工艺过程,反应罐,甲醇,滤液,洗涤,冷至15过滤,加活性碳脱色,65反应1h,搅拌,二氯乙酸甲酯,右旋氨基醇,氯霉素,过滤,氯霉素成品,干燥,搅拌下加蒸馏水,干燥,105,水分对反应的影响：,配比对反应的影响：,右旋“氨基醇”质量对反应的影响：,应无水操作。因为二氯乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸会与氨基醇成盐，影响反应的正常进行。,二氯乙酸甲酯的用量应稍多，溶剂甲醇的用量应适量，过少影响产品质量，过多影响反应收率。,氯霉素,影响因素,106,5.6 综合利用与“三废”处理,（一）邻硝基乙苯的利用（二）L-（+）-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的利用（三）氯霉素生产废水的处理和氯苯的 回收,废水含有大量芳香硝基化合物及硝基酚类化合物。可采用生物氧化处理后，结合物理化学方法，采用新型吸附材料进行处理，可提高出水水质，符合排放标准。,107,思考题,5-1 如何进行氯霉素合成工艺路线的设计与选择？5-2 工业上氯霉素采用哪种合成路线？各单元步骤的原理是什么？关键操作控制是什么？5-3 氯霉素有几个手性中心？以乙苯为原料经对硝基苯乙酮制备氯霉素的合成路线中对立体构型的问题是如何处理的？,