IV期临床试验方案实施案例.doc

IV期临床试验方案实施案例（仅供设计时参考）多中心、开放性试验评价XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双胍或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性申办单位：ABC公司最终版本： 200X年X月XX日作 者： 批准日期：200X年X月XX日 目 录缩略语及定义表4概述51.0前言92.0目的102.1主要目的：102.2 次要目的：103.0试验设计概况与流程图113.1试验设计113.2评估步骤134.0 受试人群134.1 受试者人数/中心数134.2 入选标准134.3 排除标准135.0 试验的实施145.1 伦理及注册方面145.1.1 伦理委员会/学术委员会145.1.2 知情同意书155.2 一般须知155.2.1 合并治疗糖尿病的药物155.2.2 试验中的检查155.3 试验流程图165.4 试验阶段/访视的详细说明165.4.1 访视1- 筛选检查(-1或-2周)165.4.2 治疗阶段(12周)- 访视2至访视5175.5临床观察和步骤195.5.1每一次访视的首次剂量195.5.2有效性和安全性的实验室检查：195.5.3血压和心率的测量205.5.4心电图检查205.5.5取血和存放205.5.6病史采集/饮食205.5.7X线检查216.0试验药物及用法216.1试验药物216.2用法和用量216.3盲法216.4包装216.5标签与准备226.6贮存226.7药物记录226.8依从性评价236.9对药物过量的治疗236.10合并用药/治疗237.0 不良事件237.1收集和记录不良事件237.2不良事件的报告257.3严重不良事件的记录和报告267.4药物过量287.5治疗失败287.6试验后反应287.7妊娠297.8有关安全性的研究者信件298.0 病例的完成和退出298.1 定义298.2 退出试验的程序298.3 退出的原因308.4获得书面知情同意书308.5筛查/基线失败308.0统计学：设计和分析319.1目的319.2假设319.3评价指标319.4中期分析319.5样本量329.6分析方法3210.0管理问题32缩略语及定义表缩写中文ADA美国糖尿病协会ADME吸收，分布，代谢和排泄AE不良事件ALT谷丙转氨酶AM上午(24:00时至11:59时)AST谷草转氨酶AUC药-时曲线下面积AUC(0-µ)药-时曲线下面积(0-无穷大)AUC(0-t)药-时曲线下面积(0-达最小可测量浓度时间)bid每天两次B/L基线BMI体重指数体重(kg)/身高 2(m2)BP血压bpm每分钟心率BUN尿素氮CHF充血性心衰CrCl肌酐清除率Cmax最大血药浓度CRF 病例报告表CT临床试验CV个人简历CXRX线胸片DBP舒张压dL分升DMPK药物代谢和药代动力学DM糖尿病ECG心电图EDTA依地酸EF射血分数.VPC心室期前收缩WBC白细胞WHO世界卫生组织概述试验名称：多中心、开放性试验评价XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双胍 或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性。适应症：2型糖尿病试验原理：2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的85%以上，其治疗原则包括饮食控制、运动和减轻体重以及必要时合并服用抗糖尿病药物或使用胰岛素治 疗。2型糖尿病的基础治疗-减轻体重和运动通常不足以有效地 控制血糖，因而 常常需要同时口服抗糖尿病药物，如双胍类、a-糖苷酶抑制剂和促胰 岛素分泌的磺酰脲类等药物。近年来，噻唑烷二酮类药物在治疗2型糖尿病中的疗效得到公认，它能有效降低胰岛素抵抗，增加肝脏、肌肉和脂肪组织对血循环中胰岛素的敏感性。1998年，美国糖尿病协会(ADA)重新修订了2型糖尿病的诊断标准。为减少2型糖尿病远期并发症的发生，空腹血糖的诊断标准由原来的140mg/dL降至126mg/dL，并推荐空腹血糖应尽量保持在80mg/dL120mg/dL之间。应 用此诊断标准后，据美国糖尿病协会(ADA)估计，将有近五百万人被诊断为2型糖尿病。面对如此大量的2型糖尿病患者及其自然病程的恶化过程，及早诊断、尽早给予适当和长期稳定的治疗显得尤为迫切。随着2型糖尿病的病程进展，胰岛素抵抗逐渐加重，胰岛b细胞功能减退，使得治疗愈发困难。大剂量口服单一抗糖尿病药物通常不能有效控制血糖，故联合应用作用机制不同的抗糖尿病药物通常作为标准治疗的一个部分。本试验的主要目的是评价胰岛素增敏剂-XXX降糖药物单一治疗、合用二甲双胍或磺酰脲类药物的安全性和有效性。本试验分三个治疗组，第一组为新近诊断为2型糖尿病、采用饮食控制和运动疗法至少1个月或已确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物的患者，此组患者将单一服用XXX降糖药物；第二组为合并服用XXX降糖药物和二甲双胍；第三组为XXX降糖药物与磺酰脲类药物合用。本试验目的是评价在大范围患者中单用XXX降糖药物，或与二甲双胍或磺酰脲类药物合用治疗2型糖尿病的安全性以及有效性。试验目的：主要目的：· 通过对每一治疗组中患者的12周临床观察(包括体格检查、生命体征、体重、实验室检查和不良事件等方面的变化)评价XXX降糖药物治疗2型糖尿病的安全性和耐受性。次要目的：· 根据患者(即新诊断为2型糖尿病、采用饮食和运动治疗至少1个月或已确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用抗糖尿病药物的患者)空腹血浆血糖在治疗结束时(第12周)较基线值(第0周)的下降，评估单一服用XXX降糖药物的疗效。· 根据患者(既往服用二甲双胍/磺酰脲类药物治疗但疗效不佳的患者)空腹血浆血糖在治疗结束时较基线值的下降，评价XXX降糖药物与二甲双胍或磺酰脲类药物合用的疗效。· 评估12周治疗结束时(第5次访视)每一治疗组空腹血浆血糖的治疗反应良好率(治疗反应良好率是指空腹血浆血糖较基线值至少下降30mg/dL或低于126mg/dL的患者比例)。受试人群本试验中受试者包括：· 男性和女性，2075岁，根据美国糖尿病协会(ADA)标准被诊断为2型糖尿病，且具备如下两标准之一：- 筛查时空腹血糖³ 126mg/dL且£ 234mg/dL的2型糖尿病或疑为2型糖尿病 患者，采用饮食和运动治疗至少1个月或至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物(因妊娠期糖尿病曾短期使用胰岛素或采用其它非胃肠道治疗以控制血糖情况除外)；- 既往服用二甲双胍或磺酰脲类药物的2型糖尿病患者* 服用二甲双胍或磺酰脲类药物至少2个月，且剂量至少恒定2周，以及 * 筛查时空腹血糖³126mg/dL且£ 234mg/dL 。样本量为评估大样本量患者服用XXX降糖药物的安全性和疗效，预计大约需要入选2400名2型糖尿病患者，以保证完成2000例可评估病例。约有 68个中心参加，每一中心至少需录入30名患者，只有能依从本试验方案的患者方可入组。一旦达到所需的病例总数，录入工作即停止。试验设计：本试验为多中心、开放性试验，在12周(3个月)治疗期内完成5次访 视。试验分3个治疗组，第一组为新近诊断为2型糖尿病并采用饮食、运动疗法至少1个月或已诊断为2型糖尿病但至少近3个月内未使用抗糖尿病药物的患者；第二组为入组前口服二甲双胍的患者；第三组为入组前口服磺酰脲类药物的患者。将根据患者入组时的治疗情况决定其组别。试验设计图解如 下：筛查检查访视1(-1至-2周)Ü基线检查访视2(0周)Ü访视3(第2周)Ü访视4(第6周)Ü治疗结束访视5(第12周)本试验包括筛查期和治疗期，筛查期完成访视1，治疗期包括4次访视，共12周。于访视2录入患者(基线检查)，其余的3次访视分别间隔2、4、6周 (即第 2、6、12周)。所有可入选患者于访视1接受筛查。访视1检查HbA1C作为筛选，访视2检查HbA1C作为基线值。访视1未通过筛选的患者不可继续参加试验。筛查合格的患者(即满足入选/排除标准并签署知情同意书)服用XXX降糖药物4mg，一日一次。剂量选择：每一患者需至少完成5次访视。如果需要，研究者可根据具体情况增加访视次数。在筛查期，所有患者将完成访视1，符合入选/排除标准的患者入选本试验。入选患者在访视2时开始服用试验药物并根据其既往的治疗情况被分至如下任一组：· 新近诊断为糖尿病，且单一接受饮食、运动治疗至少1个月，或已诊断为糖尿病，但至少近3个月未服用抗糖尿病药物的患者400例：服用XXX降糖药物4mg，每日一次· 既往服用二甲双胍的患者800例：服用XXX降糖药物4mg，每日一次+二甲双胍(原服用剂量)· 既往服用磺酰脲类药物的患者800例：服用XXX降糖药物4mg，每日一次+磺酰脲类(原服用剂量)试验期间(访视25)，后二组患者除服用试验药物外，还需继续服用恒定剂量的二甲双胍或磺酰脲类药物。 注意：如患者连续2次检查(6日内)的空腹血糖均大于234mg/dL，则该患者应退出试验。评估指标：安全性指标：了解体格检查、生命体征、体重、实验室检查、心电图(ECG)及不良事件的变化情况。有效性指标：· 治疗结束时(访视5)空腹血浆血糖较基线值(访视2)的平均变化，分3组 进行：- 第一组：新诊断为2型糖尿病、接受饮食和运动治疗至少1个月或已确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用抗糖尿病药物的患者单一服用XXX降糖药物。- 第二组：单服二甲双胍疗效不佳的患者合并使用XXX降糖药物。- 第三组：单服磺酰脲类药物疗效不佳的患者合并使用XXX降糖药物。· 治疗结束时(访视5)治疗反应良好率：即空腹血浆血糖较基线值至少下降30mg/dL或低于126mg/dL的患者比例。对不同治疗组分别进行分析。1.0 前言糖尿病是碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱综合征，其主要特征为慢性高血糖血症。2型糖尿病是该种疾病最常见的形式，约占糖尿病总数的85%，其基本病理生理特征是胰岛b细胞分泌胰岛素障碍和外周组织(尤其是肝脏和肌肉)对胰岛素抵抗导致的代谢异常。每年约有5%的患者由胰岛素抵抗发展 为2型糖尿病。胰岛素抵抗的患者(但尚未发展至糖尿病)一般体重超重，有久坐的习惯，往往有糖尿病家族史。胰岛素抵抗的表现型通常与心血管危险因素有关，如高血压和血脂异常(HDL水平降低，VLDL，LDL 和甘油三酯水平升高)。2型糖尿病的治疗包括饮食控制、运动和减轻体重，同时口服抗糖尿病药物或使用胰岛素治疗。到目前为止，有效的口服抗糖尿病药物包括双胍类、a-糖苷酶抑制剂和促胰岛素分泌的药物，如磺酰脲类。磺酰脲类药物可通 过促进胰岛素分泌而有效地控制血糖，但长期给药后会渐趋失效，其原因在于胰岛b细胞功能衰竭以致即使增加磺酰脲类药物剂量亦不能有效地控制血糖。因此，通常在原用药基础上联合使用双胍类或其它药物直至最终选择胰岛素治疗。XXX降糖药物是一高效的口服抗糖尿病药物，属噻唑烷二酮类。该类药物被称作“胰岛素增敏剂”，可降低靶组织对胰岛素的抵抗和增加肝脏、脂肪及肌肉对血循环中胰岛素的敏感性。研究表明XXX降糖药物可降低胰岛素分泌，同时有效控制血糖，因此应用XXX降糖药物治疗可降低胰岛细胞的功能衰竭及低血糖发生的危险 (甚至与磺酰脲类药物合用时)。动物试验中，2型糖尿病模型TF1014连续口服XXX降糖药物可有效地降低与胰岛素抵抗有关的高血糖血症、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和降低血中游离脂肪酸。在遗传性肥胖小鼠中进行的动物试验表明，与其它同类胰岛素增敏剂相比，XXX降糖药物降低高血糖的效力较曲格列酮至少高100倍，较匹格列酮至少高30倍。1998年，美国糖尿病协会(ADA)重新修订了2型糖尿病的诊断标准。为减少2型糖尿病远期并发症的发生，空腹血糖的诊断标准自原来的140mg/dL降至126mg/dL，并推荐空腹血糖应尽量保持在80mg/dL至120mg/dL之间。应用此诊断标准后，据美国糖尿病协会(ADA)估计，将有近五百万人被诊断为2型糖尿病。面对如此大量的2型糖尿病患者及其自然病程的恶化过程，及早诊断、尽早给予适当和长期稳定的治疗显得尤为迫切。随着2型糖尿病的病程进展，胰岛素抵抗逐渐加重，胰岛b细胞功能减退，使得治疗愈发困难。大剂量单一口服抗糖尿病药物通常不能有效控制血糖，故经常联合应用作用机制不同的抗糖尿病药物作为标准治疗的一个部分。本试验的主要目的是评价胰岛素增敏剂-XXX降糖药物()单一 用药、与二甲双胍或磺酰脲类药物合并使用的安全性和有效性。本试验分三个治疗组，第一组为新近诊断为2型糖尿病、采用饮食和运动疗法至少1个月或已确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用抗糖尿病药物的患者，此组患者单一服用XXX降糖药物；第二组为XXX降糖药物和二甲双胍合用；第三组为XXX降糖药物与磺酰脲类药物合用。本试验目的在于评价大范围患者群中单用XXX降糖药物，或与二甲双胍或磺酰脲类药物合用治疗2型糖尿病的安全性及有效性。关于XXX降糖药物的临床前和临床研究资料请参阅研究者手册。2.0 目的2.1 主要目的：· 通过对每一治疗组中患者12周的临床观察(包括体格检查、生命体征、体重、实验室检查和不良事件等方面的变化)评价XXX降糖药物用于治疗2型糖尿病的安全性和耐受性。2.2 次要目的：· 根据患者(即新诊断为2型糖尿病、采用饮食和运动治疗至少1个月或已确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用抗糖尿病药物的患者)空腹血浆血糖在治疗结束时(第12周)较基线值(第0周)的下降，评估单一服用XXX降糖药物的疗效。· 根据患者(即：既往服用二甲双胍/磺酰脲类药物治疗但疗效不佳的患者)空腹血浆血糖在治疗结束时较基线值的下降，评价XXX降糖药物与二甲双胍或磺酰脲类药物合用的疗效。· 评估12周治疗结束时(第5次访视)每一治疗组空腹血浆血糖的治疗反应良好率(治疗反应良好率是指空腹血浆血糖较基线值至少下降30mg/dL或低于126mg/dL的患者比例)。3.0试验设计概况与流程图3.1 试验设计本试验为多中心、开放性试验，在12周(3个月)治疗期内需完成5次访视。试验分三个治疗组，第一组为新近诊断为2型糖尿病、采用饮食控制和运动疗法至少1个月或已确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物的患者，此组患者将单一服用XXX降糖药物；第二组为二甲双胍和XXX降糖药物合用；第三组为XXX降糖药物与磺酰脲类药物合用。将根据患者入组时的治疗用药情况决定其分组。试验设计图解如下： XXX降糖药物 4mg，每日一次，单一服用 400例XXX降糖药物 4mg，每日一次 + 二甲双胍(原服剂量) 800例XXX降糖药物 4mg，每日一次 + 磺酰脲类(原服剂量) 800例 筛查期 治疗期-1或2周 0周2周 6周 12周访视1 访视2 访视3访视4 访视5试验期间(访视25)，后二组患者除服用试验药物外，还需继续服用恒定剂量的二甲双胍或磺酰脲类药物。本试验分为两阶段进行：筛查期：仅对已诊断为2型糖尿病或具有2型糖尿病危险倾向的患者进行筛查及录入， 对危险人群需进行评估以判断其是否符合入选标准。 糖尿病的主要危险因素包括：· 家族史(父母或兄弟姐妹)；· 肥胖，且BMI 25kg/m2;· 人种/种族；· 年龄 45岁；· 既往空腹血糖(IFG)或糖耐量异常，即FPG 110mg/dL, 且< 126mg/dL;· 高血压( 140/90mmHg);· HDL 35mg/dL和/或甘油三脂 250mg/dL;· 妊娠糖尿病病史或出生婴儿体重>91bs;和· 烦渴和多尿症状若患者具有上述一种或多种危险因素，即提示应常规进行糖尿病筛查。空腹血浆血糖(FPG)检测是糖尿病筛查中首选和公认的试验，但考虑到患者人数较多，因此筛查时可采用空腹血糖检测，而访视2和访视5时需检测空腹血浆血糖用于评价疗效。虽然HbA1c可作为长期监测血糖的重要指标，本试验中亦被检测，但不用于糖尿病的筛查或诊断。筛查时，应注意患者是否服用了可影响FPG的药物，包括糖皮质激素、速尿、噻唑类药物、含雌激素类药物、受体阻滞剂或烟酸。筛查时，患者应满足以下诊断标准方可视为合格：· 男性和女性，2075岁，根据美国糖尿病协会(ADA)标准被诊断为2型糖尿病，且具备如下两标准之一：- 筛查时空腹血糖³ 126mg/dL且£ 234mg/dL的2型糖尿病或疑为2型糖尿病 患者，采用饮食和运动治疗至少1个月或至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物(因妊娠期糖尿病曾短期使用胰岛素或采用其它非胃肠道治疗以控制血糖情况除外)；- 既往服用二甲双胍或磺酰脲类药物的2型糖尿病患者* 服用二甲双胍或磺酰脲类药物至少2个月，且剂量至少恒定2周，以及 * 筛查时空腹血糖³126mg/dL且£ 234mg/dL 。注意：患者入选本开放试验前，除空腹血糖需满足上述标准外，还需满足 其它入选/排除标准，包括试验方案所述的2型糖尿病的诊断标准。注意：若患者不具备上述危险因素，则不可接受筛查。治疗期 在12周治疗期间，患者将进入如下一组，接受相应治疗：组1，XXX降糖药物单一治疗组：对新近诊断为2型糖尿病、采用饮食控制和运动疗法至少1个月或已确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物的患者，单一服用XXX降糖药物4mg，一片，晨服，空腹或进餐时服用均可；组2，XXX降糖药物与二甲双胍合用组：目前单一服用二甲双胍的患者合并服用XXX降糖药物 (4mg，一片，晨服)，二甲双胍用法和用量不变；组3，XXX降糖药物与磺酰脲类药物合用组：目前单一服用磺酰脲类患者合并服用XXX降糖药物(4mg，一片，晨服)，磺酰脲类药物用法和用量不变。3.2 评估步骤除非早期退出试验，否则每一患者在12周治疗期间将接受5次预定访视。研究者还可根据需要增加访视次数。评价临床反应的程序详见附录D。4.0 受试人群4.1 受试者人数/中心数为评估大样本量患者服用XXX降糖药物的安全性和长期疗效，预计大约需要入选2400名2型糖尿病患者，以保证完成2000例可评估病例。约有 68个中心参加，每一中心至少需完成30例，只有能依从本试验方案要求的患者方可入组。一旦达到所需的病例总数，录入工作即停止。4.2 入选标准满足以下所有条件者方可视为合格的入选病人：1. 男性和女性，2075岁，根据美国糖尿病协会(ADA)标准被诊断为2型糖尿病，且具备如下两标准之一：- 筛查时空腹血糖³ 126mg/dL且£ 234mg/dL的2型糖尿病或疑为2型糖尿病 患者，采用饮食和运动治疗至少1个月或至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物(因妊娠期糖尿病曾短期使用胰岛素或采用其它非胃肠道治疗以控制血糖情况除外)；- 既往服用二甲双胍或磺酰脲类药物的2型糖尿病患者* 服用二甲双胍或磺酰脲类药物至少2个月，且剂量至少恒定2周，以及 * 筛查时空腹血糖³126mg/dL且£ 234mg/dL 。2. 女性患者必须已绝经(无月经来潮6个月以上)、绝育或已采取有效的避孕措施，如口服避孕药、使用避孕套等。 育龄妇女应在访视1前至少1个月已采取有效避孕措施，且在试验期间和终止服药后30天内保持同样措施，尿妊娠试验阴性。3. 已签署知情同意书；4.3 排除标准凡符合下列任何一项者，均不应参加试验：1. 女性患者处于妊娠期、哺乳期或在试验期间计划妊娠者。2. 筛查时出现有临床意义的异常(包括体格检查和实验室检查)，且研究者认为该异常将影响患者安全完成试验。3. 曾于近6个月内参加过临床试验，或在服首剂试验药物前30天内或试验药物的5个半衰期(以长者为准)内服用过任何试验药物者。4. 有明显的药物(包括噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺酰脲类药物)过敏史(过敏症状包括吞咽困难、呼吸困难或心悸)。5. 患有明显肝脏疾患或ALT、AST高于正常上限的2.5倍，总胆红素高于正常上限的1.5倍。6. 明显肾脏疾患(若患者血肌酐1.5mg/dL，不可服用二甲双胍)。7. 贫血(血红蛋白男性11g/dL，女性10g/dL)。8. 血白细胞计数3.0x109/L(3000/mm3)或血小板计数100x109/L(100x 103/mm3)者。9. 患有不稳定或严重的心绞痛，冠状动脉供血不足或心功能不全者(NYHA分级 III/IV)。 见附录F10. 心电图显示左心室肥大(LVH)，SV1+RV5或RV6>3.5mV，且ST-T改变 者。 11. 收缩压180mmHg或舒张压110mmHg。(测量血压前患者至少需静坐5分钟)。12. 过去一年内长期应用胰岛素(³6个月)控制血糖者(妊娠期妇女除外)，有酮症酸中毒史或需要胰岛素治疗者(目前或既往12个月内)，但筛查前30日内短期使用过胰岛素(£7日)控制血糖者除外。13. 全身性糖尿病性神经疾患，需要治疗以控制症状者(如疼痛性周围神经 病，直立性低血压，尿潴留，胃潴留，足部溃疡等)。14. 患糖尿病性视网膜病变且为保存或恢复视力需紧急治疗者。15. 在筛选前6个月酗酒或吸毒者。(酗酒标准：男性每日饮50克以上的酒 精，女性每日饮30克以上的酒精；吸毒根据临床症状判定)16. 目前正在服用或筛选前30天内曾服用盐酸芬特明，盐酸氟苯丙胺或 盐酸芬氟拉明者。5.0 试验的实施5.1 伦理及注册方面本试验遵守GCP原则、赫尔辛基宣言(附录A)、相关法规和伦理的要 求。5.1.1 伦理委员会/学术委员会本试验设计方案须呈交伦理委员会，在试验开始之前，须获得伦理委员会的书面批准，并交给试验申报单位。ABC公司将为研究者提供相关的资料，上交医院独立的伦理委员会审核批准试验方案。在将试验药品和病例报告表送往试验中心之前，ABC公司的临床试验监查员必须获得伦理委员会/学术委员会对试验方案和知情同意书的批文，批必须注明确切的试验名称、试验号、批准的文件名称和审核日期。研究者必须向伦理委员会汇报有关试验方案的改动情况以及试验中可能影响受试者安全和试验实施的严重不良事件。批准方案修改的书面文件须通过研究者转交给ABC公司的临床试验监查员。5.1.2 知情同意书现行版本的赫尔辛基宣言中(附录A)规定，受试者应(在试验方案步骤具体实施之前) 签署书面的知情同意书。 知情同意书的内容应以口头和书面两种形式提供给受试者，并需经伦理委员会批准。应予受试者足够的时间就试验的细节提出问题。 知情同意书由研究者在ABC公司的协助下完成，连同设计方案须经伦理委员会的同意并被ABC公司所接受。知情同意书必须使用受试者所能理解的语言，采用伦理委员会认可的书面版本，由受试者本人签字后存档。 知情同意书应具体表达赫尔辛基宣言中知情同意的原则。在任何情况下此文件可向受试者宣读，并在签字前给予受试者足够的时间阅读。 知情同意书必须由受试者签署姓名及日期。其签字表明他已完全了解了知情同意的内容，并同意参加试验。每份签署后的知情同意书须由研究者妥善存档以备药政管理部门和/或ABC公司的专业人员及法规执行人员审核。 知情同意书的样本见附录C。5.2 一般须知5.2.1 合并治疗糖尿病的药物在整个试验期间不能使用胰岛素和其它口服抗糖尿病药物(方案中规定的优降糖、格列吡嗪、糖适平、达美康、二甲双胍除外)。筛选(访视1)前，受试者需服用二甲双胍或磺脲类药物至少2个月且剂量稳定至少2 周。5.2.2 试验中的检查 患者的访视应安排在早晨，即晚餐后的11-15小时以保证其空腹至少9小 时的。患者从前一日晚11时到次日空腹留样前需禁食禁饮料，但可饮水。 化验标本必须于空腹状态采集，若为非空腹状态，则嘱患者于次日清晨或尽快空腹来留样化验。研究者应向患者强调空腹留样的重要性。研究者应告知患者在访视日的早晨不要服药，他们应在空腹留样后再服药，并提醒患者于访视日归还剩余药物。如果患者在试验结束时，或访视2-5之间任何时间退出试验，则需完成 访视5规定的所有检查。如果患者在筛选期，即在服用试验药物前退出试验，则需在病例报告表中记录原因。安全性实验室检查分别于访视1、4和5进行肝功检测，若患者筛选时ALT>正常上限2.5倍，则不予录入。若患者治疗期间ALT>正常上限3倍，则需停止服用XXX降糖药物。若实验室检查结果超过正常范围，则视为异常，研究者应考虑其是否有临床意义。试验期间若发现具有临床意义的实验室检查异常(即超出该年龄段患者的预期范围)，研究者需复查直至其恢复正常，如果上述异常在一定时间内未恢复正常，应调查病因并通知试验申办单位。5.3 试验流程图请参阅附录D。5.4 试验阶段/访视的详细说明5.4.1 访视1- 筛选检查(-1或-2周)对患者的初步筛选应在筛选检查(访视1)时遵照下列步骤进行。基线检查(访视2)应在筛选检查后的1至2周内进行。筛选前，合并用药的患者应至少已服用二甲双胍或磺酰脲类药物达2个月且剂量恒定至少达2周。步骤：筛选检查(-1或-2周)包括：· 获得患者书面的知情同意书· 完成入选/排除标准的核查· 采集完整病史，包括2个月以内服用的所有抗糖尿病药物和近1个月之内所服的其它药物。检查饮食情况(对饮食未控制的患者进行指导)。· 完整体检，包括血压、心率、身高、体重(单衣、免鞋)与体重指数(BMI)。· 抽取空腹血样进行血糖、血生化和血常规检查；留尿行尿常规检查和妊娠试验(仅用于育龄妇女)。 · 标准12导联心电图。· 后前位的X光胸片，在入选前一年内的胸片亦可接受。· 告知患者1-2周后复诊进行基线检查。准备阶段，患者除了服用恒定剂量的二甲双胍或磺酰脲类药物之外，还需坚持维持体重的饮食治疗，并鼓励他们遵守特定的饮食要求。筛选期所获得的资料应记录于病例报告表中的筛选部分，研究者应有记录表记载患者的筛选情况以防排除时发生偏差。在患者服用试验药物之前，研究者应获知其所有筛查结果，并明确其满足入选标准。5.4.2 治疗阶段(12周)- 访视2至访视5一般要求：治疗期开始于筛查后的1至2周。访视3应在规定的2周±3天内完成，访视4和5应在规定日期(即第6和第 12周)±7天内完成。应特别指出，患者需空腹就诊，留样之后再服药。 每次访视时，研究者发给患者试验药物。研究者须提醒患者每次访视时带上所有剩余药物。在访视25时研究者需核查每名患者在两次检查间是否服用了恒定剂量的二甲双胍或磺酰脲类药物。注意： 第5次访视须在第2次访视后的12周±7天内完成。特殊要求：访视2 - 基线检查(第0周)在基线检查时，完成以下工作：1. 体检，包括测量血压、心率和体重 (免鞋)。2. 抽取空腹血样检测空腹血浆血糖。3. 核查维持体重的饮食控制和合并用药(二甲双胍/磺酰脲类药物)的情况。4. 核查其它合并用药 (即上次访视后合并用药的变化)。5. 核查不良事件(即上次访视后出现的新的不良事件)，并将之记录在CRF中的相应部分(基线症状与体征部分)。6. 发放试验药物。访视3和4(第2和第6周)完成以下工作：1. 简单查体(包括血压与心率的测量)和测量体重(免鞋)。2. 采集血样检测空腹血糖水平。3. 在访视4时，进行肝功(ALT，AST和总胆红素)及血、尿常规检查。4. 检查患者服用试验药和二甲双胍/磺酰脲类药物的依从性。研究者应核对患者服用试验药的数量，检查其依从性是否在80%120%之间。5. 核查合并用药和维持体重的饮食控制情况。6. 核查不良事件。7. 发放试验药品。计划外访视和退出标准：· 试验期间，连续2次空腹血糖>234mg/dL(第2次检查距前次检查6天之内)的患者需退出试验。· 患者试验期间出现ALT大于正常上限3倍时，应退出试验。· 如果肝功能检查异常，患者应复诊进行肝炎相关抗原抗体的检查(甲型、乙型和丙型肝炎)。注意：· 如患者诉有低血糖症状或空腹血糖低于2.7mmol/L(50mg/dL)时，经研究者判定为低血糖，由其根据具体情况可减少二甲双胍或磺酰脲类药物的用量，但XXX降糖药物用量需保持不变。对于单一用药组的患者，如研究者认为低血糖的发生危及患者安全时，则该患者需退出试验。· 如患者服用试验药物的依从性在连续3次访视的两个间隔内均在80%120%范围以外，该患者将因依从性差而退出试验。访视5-治疗结束 (第12周)治疗结束访视或患者在服用试验药物后中途退出试验时均需完成如下检查：1. 简单查体(包括血压与心率测量)、测量体重(免鞋)及计算体重指数 (BMI)。2. 抽取空腹血样检测空腹血浆血糖，并进行肝肾功能检查，GGT，LDH，血脂测定以及血、尿常规检查。3. 尿妊娠试验(适于育龄妇女)。4. 12导联心电图检查。5. 检查维持体重的饮食控制情况、核查服用试验药物及磺酰脲类药物或二甲双胍的依从性。6. 核查合并用药 (即上次访视后合并用药的变化)。7. 核查不良事件(即上次访视后出现的任何新的不良事件)，并将之记录在 CRF中的相应部分(不良反应页)。8. 完成试验结论部分。5.5 临床观察和步骤5.5.1 每一次访视的首次剂量应安排患者在早晨来院检查，每名患者均应空腹(前一晚11点后禁食、禁饮料，但不禁水)，检查前不应服用当天早晨的试验药物及二甲双胍或磺酰脲类药物。在空腹留样后，患者可服用下一包装的试验药。5.5.2 有效性和安全性的实验室检查：下列空腹实验室检查将按方案要求的时间进行：安全性指标有效性指标生化检查血液学检查空腹血糖: 在访视 1,3和4进行。空腹血浆血糖 (FPG):在访视 2和5进行。在访视 1, 2和5进行。在访视1，4和5需检查项目谷丙转氨酶(ALT SGPT)谷草转氨酶 (AST SGOT)总胆红素(Total Bilirubin)在访视1和5时需检查项目：尿素氮(Urea Nitrogen)肌酐(Creatinine)LDH和GGT血脂检查(Lipid Profile):总胆固醇(Total Cholesterol)高密度脂蛋白(HDL Cholesterol)低密度脂蛋白(LDL Cholesterol )甘油三酯(Triglycerides)在访视 1, 4和 5需检查项目：血小板计数(Platelet Count)红细胞计数(RBC Count)血红蛋白(Haemoglobin)血球压积(Haematocrit)MCVMCHMCHC白细胞计数(WBC Count) 单核细胞(Monocytes)中性粒细胞(Neutrophils)嗜酸细胞(Eosinophils)嗜碱细胞(Basophils)淋巴细胞(Lymphocytes) 尿常规检查(纸片法/显微镜检):在访视1, 4和 5进行如下项目：尿糖Glucose 尿比重Specific Gravity 尿酮体Ketones pH 尿潜血Occult Blood尿蛋白Protein白细胞/高倍视野(仅适于尿蛋白阳性时)红细胞 /高倍视野(仅适于尿潜血阳性时)尿妊娠试验 (仅适于育龄妇女)各医院实验室将进行常规血液学和生化学检查。对所有服试验药后发现明显异常的实验室检查结果，研究者应该复查直至其恢复正常或恢复到基线值水平，并按相应的不良事件记录下来。如果上述异常结果在适当的时间内仍未恢复到正常，则研究者应通知申办者并寻找原因。5.5.3 血压和心率的测量在整个试验中，必须应用体积描记法(汞柱血压计)来测量血压。测量血压时要选择非优势侧上肢，将上肢置于与心脏相同水平，且每次使用同一号的袖套。如果患者上肢的周长>32cm，必须应用更大的袖套。舒张压是指在 Korotkoff声消失时的压力值。如果可能,每次应由同一名工作人员测 量。血压和心率的测量应在病人静坐至少5分钟后进行。5.5.4 心电图检查在访视1和5时要做标准12导联心电图。在病例报告表上要记录心房、心室率，PR、QRS和QT间期以及电轴偏移。心电图上要清楚地标明病人姓名缩写、病人编号、试验方案号、中心号和检查日期。基线期所有具有临床意义的ECG异常应有记载，试验期间任何具有临床意义的ECG异常应记录于不良事件表中。5.5.5 取血和存放在每次访视时，从上肢静脉取约5-10ml血样，置放于试管中(访视2 和5时必须准备抗凝管以检测空腹血浆血糖)。取血应于服药前进行。采集好的血样应尽快处理,不要在室温下放置时间过久。5.5.6 病史采集/饮食所有既往史应在筛查(访视1)时记录，并在以后的访视时记录其变化。在记录疾病、诊断、手术和治疗及诊断过程时要使用标准的医学术语。在访视1进行饮食核查后，需要向那些对饮食控制缺乏理解的患者反复强调其重要性。在随后的每次访视时，应鼓励患者坚持维持体重的饮食。5.5.7 X线检查 筛选检查时(访视1)患者需接受胸部X线检查，但筛选前1年以内的 胸片亦可接 受。应在病例报告表中记录有无临床意义上的异常。6.0 试验药物及用法6.1 试验药物XXX降糖药物由ABC公司提供，4毫克规格为外观呈橙色的薄膜包衣异型片，除去包衣为白色或类白色。二甲双胍及磺酰脲类药物(优降糖、格列比嗪、达美康和糖适平)将由患者在各医院购买。6.2 用法和用量在准备