艾得辛最新临床研究课件.ppt

艾得辛（艾拉莫德片）最新临床研究培训资料,医学市场部2016.3.15,艾得辛相关研究,I期II期III期IV期中期日本52周研究与生物制剂联用长期安全性,艾得辛相关研究,I期II期III期IV期中期日本52周研究与生物制剂联用长期安全性,艾拉莫德片在中国健康志愿者体内的药动学Pharmacokinetics of iguratimod tablets in Chinese healthy volunteers,研究单位：张缪佳教授南京医科大学第一附属医院 刘广余教授,中国临床药学杂志CHINESE JOURNAL 0F CLINICAL PHARMACY 2007年第16卷第4期,4,I期临床研究,因50mg剂量组一例受试者给药后胃镜发现胃角处可见散在的出血灶（受试者一个月后复查正常）,经南京医科大学第一附属医院伦理委员会及研究者讨论决定停止75mg剂量组试验。,I期临床研究单次给药人体耐受性试验,5,完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三个剂量组的给药试验，每组6人。,I期临床研究单次给药人体耐受性试验,6,1,2,3,进食对艾拉莫德吸收无影响,主要药动学参数在受试者的性别方面基本无明显差异,推荐临床研究每次25mg，Bid,SCENE,I期临床研究结论,艾得辛相关研究,I期II期III期IV期中期日本52周研究与生物制剂联用长期安全性,Safety and efficacy of T-614 in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis:a double blind,randomized,placebo-controlled and multicenter trial,研究单位：上海第二医科大学附属仁济医院 鲍春德上海长海医院 韩星海安徽医科大学第一附属医院 徐建华山东大学齐鲁医院 李兴福浙江大学医学院附属第二医院 吴华香南京鼓楼医院 孙凌云,开始时间：2004年9月结束时间：2005年11月,9,期临床试验,研究目的,观察艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性,试验设计,多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计,研究时间,主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:6家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:上海第二医科大学统计教研室,2004年9月-2005年11月,10,期临床试验-试验方案,Division 2,关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性,Division 1,入选标准,确诊为RA,Division 3,其他入选标准,SCENE,期临床试验-入选标准,11,采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:,1.晨僵持续1小时以上；2.三个关节肿胀；3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性；5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节；7.类风湿因子阳性。为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准,标准,SCENE,12,期临床试验-入选标准,关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性,同时符合以下五项中的四项1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间1小时；3.关节肿胀3个；4.关节压痛5个；5.血沉（魏氏法）28mm/h。,标准,SCENE,13,期临床试验-入选标准,其他标准,年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。,标准,SCENE,14,期临床试验-入选标准,最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；,有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC4109/L、HGB80g/L、PLT70109/L）内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；,试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；,精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者。,排除标准,15,期临床试验-排除标准,合并用药规定,试验前已经使用糖皮质激素的,剂量强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前未使用NSAIDs者，入组后因不能耐受疼痛者，由负责观察医师判断并可给予英太青（双氯芬酸钠缓释胶囊，50mg,bid）受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAIDs者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。,禁用药物,在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。,SCENE,16,期临床试验-合并用药规定,疗效评价指标,主要疗效评价指标-ACR20,美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标,次要疗效评价指标,ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的加/撤药率,SCENE,17,期临床试验-疗效评价指标,18,艾拉莫德50mg/天(N=96),艾拉莫德25mg/天(N=96),安慰剂(N=96),FAS：93例PPS：82例,FAS：92例PPS：76例,FAS：95例PPS：81例,24周,0周,RA患者(N=288),FAS：包括所有随机化入组、使用过试验用药品的病例PPS：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未用禁止用药、完成CRF的病例,期临床试验-实验方案,19,从6周开始到24周，艾拉莫德组的ACR20均优于安慰剂组从18周开始50mg组优于25mg组三组间比较（CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周0.0001；P24周0.0001,主要疗效评价指标-ACR20,期临床试验-疗效评价（FAS集）,20,ACR20时间-效应分析,6-24周艾拉莫德组的ACR20均显著优于安慰剂组从18周开始50mg组ACR20优于25mg组时间-效应分析显示艾拉莫德的起效时间约为6周,期临床试验-疗效评价（FAS集）,21,从第6周开始到24周，50mg组的ACR50均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较（CMH法)P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周0.0001,次要疗效评价指标-ACR50,期临床试验-疗效评价（FAS集）,22,从第18周开始到24周，50mg组的ACR70均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较（CMH法)P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；,次要疗效评价指标-ACR70,期临床试验-疗效评价（FAS集）,23,三组间单个疗效评价指标改善程度的分析（治疗24周-0周）,p=0.048,p-=0.008,艾拉莫德对单个疗效评价指标的改善程度均显著优于安慰剂组,期临床试验-疗效评价（FAS集）,24,次要疗效评价-实验室指标(治疗24周-0周),艾拉莫德能显著改善患者的实验室指标,期临床试验-疗效评价（FAS集）,25,三组间不良事件及重要不良事件发生情况,P=0.54,期临床试验-安全性评价,26,三组间不良反应发生情况,艾拉莫德组不良反应发生率均显著高于安慰剂组（p=0.038），两组间差异无统计学意义,期临床试验-安全性评价,27,主要的不良反应,%,三组间主要不良反应发生率差异均无统计学意义,期临床试验-安全性评价,28,整个试验期间ALT、AST上升超过2倍情况,三组间ALT或AST2倍者差异亦无统计学意义,期临床试验-安全性评价,艾拉莫德组的疗效均显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组,三组均未发生严重不良事件，不良事件和重要不良事件发生率的差异均无统计学意义,艾拉莫德治疗活动性类风湿关节炎起效时间较快，需4-6周,艾拉莫德对类风湿关节炎患者实验室指标的改善显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组,同时服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃肠道和心血管方面均未发生严重不良反应,鉴于50mg组良好的疗效和安全性，在期临床试验期间推荐使用该剂量，拟进一步评价艾拉 莫德片治疗活动性类风湿关节炎的有效性和安全性,29,期临床试验小结,艾得辛相关研究,I期II期III期IV期中期日本52周研究与生物制剂联用长期安全性,Multicenter,Randomized,Double-Blind,Controlled Trial of Treatment of Active Rheumatoid Arthritis With T-614 ComparedWith Methotrexate,研究单位：上海第二医科大学附属仁济医院 鲍春德四川大学华西医院 杨南萍苏州大学附属第一医院 陈志伟哈尔滨医科大学第二临床医学院 赵阴环安徽医科大学第一附属医院 徐建华华中科技大学同济医学院同济医院 何培根浙江大学第二附属医院 吴华香南京医科大学第一附属医院 张缪佳上海长海医院 韩星海山东大学齐鲁医院 李兴福中山大学附属第三医院 古洁若广州医学院第二附属医院 陶怡,开始时间：2006年10月结束时间：2008年1月,31,Phase III：arthritis&rheumatism,研究目的,评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性,试验设计,多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（MTX）平行对照设计,研究时间,主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:12家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:南京医科大学流行病与卫生统计学学系,2006年-2008年,32,期临床试验-试验方案,Division 2,关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性,Division 1,入选标准,确诊为RA,Division 3,其他入选标准,SCENE,期临床试验-入选标准,33,采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:,1.晨僵持续1小时以上；2.三个关节肿胀；3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性；5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节；7.类风湿因子阳性。为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准,标准,SCENE,34,期临床试验-入选标准,关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性,同时符合以下五项中的四项1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间1小时；3.关节肿胀3个；4.关节压痛5个；5.血沉（魏氏法）28mm/h。,标准,SCENE,35,期临床试验-入选标准,其他标准,年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。,标准,SCENE,36,期临床试验-入选标准,最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；,有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC4109/L、HGB80g/L、PLT70109/L）内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；,试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；,精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者。,排除标准,37,期临床试验-排除标准,合并用药规定,试验前已经使用糖皮质激素的,剂量强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAIDs者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。,禁用药物,在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。,SCENE,38,期临床试验-合并用药规定,疗效评价指标,主要疗效评价指标-ACR20,美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标,次要疗效评价指标,ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的撤药率、受试者退出率,SCENE,39,期临床试验-疗效评价指标,试验组2艾拉莫德50mg/D(N=163),试验组1艾拉莫德25mg/D(N=164),MTX10mg/W(N=165),FAS:163PPS:147胃镜：39,FAS:163PPS:142胃镜：42,FAS:163PPS:145胃镜：34,试验组1/2艾拉莫德 50mg/D,MTX15mg/W,0 周起始剂量,4 周负荷剂量,24 周,RA患者(N=492),40,期临床试验-试验方案,41,三组间因各种原因脱落的患者数差异均无统计学意义,期临床试验-脱落病例分析,治疗前三组间单个指标上的差异均无统计学意义,期临床试验-患者基本情况分析,43,主要疗效评价指标-ACR20,从10-24周：试验组2的ACR20均显著优于试验组1，与MTX组相近CMH法：P4W=0.088；P10W=0.007；P17W=0.016；P24W=0.039试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天,期临床试验-疗效评价（FAS集）,44,ACR20时间-效应分析,证实II期的结果：艾拉莫德起效时间为4-6周，和MTX相似试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天,期临床试验-疗效评价（FAS集）,45,次要疗效评价指标-ACR50,0-17周时，三组间的ACR50差异均无统计学意义在24周时MTX组的ACR50优于试验组1，和试验组2仍相近CMH法：P4W=0.066；P10W=0.346；P17W=0.303；P24W=0.045,期临床试验-疗效评价（FAS集）,46,次要有效性评价指标-ACR70,各时间段内三组间的ACR70差异均无 统计学意义CMH法：P4W=1；P10W=0.491；P17W=0.211；P24W=0.278试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天,期临床试验-疗效评价（FAS集）,P=0.018,P=0.025,47,试验组1、2对休息痛、晨僵、关节功能和日常生活能力的改善程度和MTX组差异均无统计学意义；试验组2对压痛和肿胀关节数的改善程度优于MTX组，和试验组1相近,期临床试验-疗效评价（FAS集）,48,试验组患者的ESR、CRP和RF均显著改善(P0.01），且程度与MTX组相似 试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天,期临床试验-疗效评价（FAS集）,P=0.0014,49,试验组患者IgA的改善程度均优于MTX组（P=0.0014)试验组患者的IgG和IgM显著改善，且改善程度与MTX组相似,期临床试验-疗效评价（FAS集）,50,期临床试验-安全性评价,三组间的不良反应发生率均无统计学意义,*,*,*试验组1、2与MTX组相比，P0.05*试验组1与MTX组比较，P0.01,51,期临床试验-安全性评价,52,整个试验期间胆红素上升超过2倍情况,整个试验期间未发生胆红素上升超过3倍的病例,期临床试验-安全性评价,一例新发生病变者（MTX组）同时使用了NSAIDs,基础病变加重分析试验组2例均同时使用NSAIDsMTX组5例中有2例同时使用NSAIDs,53,期临床试验-108例的胃镜分析,起始剂量为50mg组的疗效（ACR20）和MTX相近，且抗炎作用和MTX差异无统计学意义,虽然一过性转氨酶升高是艾拉莫德最常见的不良反应，但起始剂量为50mg组的发生率显著低于MTX组，与起始剂量为25mg组相近,和II期试验结果一致，艾拉莫德治疗活动性类风湿性关节炎起效时间需4-6周,三组间的严重不良事件、不良事件发生率差异均无统计学意义,胃镜结果证实艾拉莫德组发生胃肠道异常者均同时服用NSAIDS，且发生率均显著低于MTX组,艾拉莫德组与MTX组在心血管方面的不良反应发生率差异均无统计学意义,54,期临床试验小结,艾得辛相关研究,I期II期III期IV期中期日本52周研究与生物制剂联用长期安全性,艾得辛期临床试验,艾得辛（艾拉莫德片）2011年8月全球首上市的艾拉莫德制剂、国家I类新药艾得辛期临床试验 I类新药再注册要求期临床试验 十二五新药创制重大专项资助课题 2012.1-2015.12共2000例牵头单位：北京大学人民医院参与单位：48家,艾得辛期临床试验设计,目的：评价艾得辛（艾拉莫德片）用于治疗活动性类风湿关节炎的安全性和有效性方法：开放、单臂、多中心临床试验 活动性RA 2000例观察指标：疗效指标：24周末 ACR20、ACR50、ACR70的比率；DAS28变化；临床缓解率；HAQ变化；情绪变化安全性：不良事件发生率和严重程度治疗周期：24周,686例数据分析（N=686）2015年5月,患者基线情况,686例试验完成及脱落情况,完成24周研究：548例未完成24周：138例64例无故失访或自行退出19例依从性差或无法耐受疾病43例不良事件不能耐受1例受试者妊娠其他原因11例,ACR20、50、70,艾得辛显著改善患者的症状和体征,*P0.0001,*,*,*,*,*,*P0.0001,艾得辛显著改善RA患者的躯体功能提高患者生活质量(HAQ评分),*,情绪量表,艾得辛可显著改善RA患者的抑郁和焦虑的情绪变化,*P0.0001,*,*,*,艾得辛显著降低ESR、CRP水平,数值变化,比例变化,*,*,*P0.0001,艾得辛降低RF和ACPA异常比例,经艾得辛治疗24周后，高疾病活动度患者由73%降至20%；缓解和低疾病活动度患者达到27%,EULAR应答率标准,治疗24周，EULAR 应答率达到75%,基线情况：99%的RA患者为中重度治疗24周应答率情况：好：25%中：50%无：25%,不良反应数据（N=686）,与已有的临床数据基本一致，但肝酶升高的发生率降低，未超过10%。没有新发的不可预期不良反应。,用药方案说明,IGU+MTX:237例（用药方案中有MTX即计数1例）IGU+LEF：196例（用药方案中有LEF即计数1例）未联合DMARD：243例（包括艾得辛单药 和/或 联合其他非DMARD类药物，如：激素、NSAIDs）包括艾拉莫德单药和联合其他非DMARD类药物以上数据基于686例RA治疗的初步结果，并未将IGU、MTX、LEF的具体用法用量进行分层分析。研究最终结果需对2000例病历资料统计，并进一步分层分析，将不同治疗方案，以及药物不同使用剂量等因素进行综合分析。,总体超过1%不良反应发生情况,艾得辛治疗RA总体不良反应发生率低,肝酶异常：联合LEF发生率较高为10.20%腹部不适：联合MTX发生率较高为9.28%白细胞下降：联合LEF较高为6.12%,SAE（N=1100）,32例SAE，其中6例判断可能有关，26例判断可能无关或肯定无关。,可能有关SAE列表（N=1100）,结 论,DAMRD单药和联合治疗仍是RA治疗首选艾得辛与目前常用DMARD作用机制,呈现机制互补艾得辛单药或联合DMARD治疗RA疗效确切艾得辛单药或联合DMARD的安全性好,总体不良反应未超过10%以艾得辛为基础治疗药物的不同治疗方案组合有望成为RA治疗理想方案,艾得辛期临床试验设计,目的：评价艾得辛（艾拉莫德片）用于治疗活动性类风湿关节炎的安全性和有效性方法：开放、单臂、多中心临床试验 活动性RA 2000例观察指标：疗效指标：24周末 ACR20、ACR50、ACR70的比率；DAS28变化；临床缓解率；HAQ变化；情绪变化安全性：不良事件发生率和严重程度治疗周期：24周,用药方案,ACR20、50、70,EULAR应答率标准,治疗24周，EULAR 应答率达到78%,常见不良反应（1%）的发生情况（SAS）,艾得辛相关研究,I期II期III期IV期中期日本52周研究与生物制剂联用长期安全性,2013 Mod Rheumatol上发表的最新临床结果提供了艾拉莫德和MTX长期联用（52周）的临床证据2,研究设计（随机、双盲，安慰剂对照，24周后开放标签的临床研究）,Onlin2 Masako H.Safety and efficacy of combination therapy of iguratimod with methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate:An open-label extension of a randomized,double-blind,placebo-controlled trialJ.Mod Rheumtol,2013;Early e:19.,MTX治疗失败RA,Screening,6-Months,MTX 6-8mg/w(N=88),前四周，艾拉莫德25mg/d艾拉莫德50mg/d+MTX 6-8mg/w(N=164),Randomization2:1,Day 1,主要评价终点ACR20,Double-blind,Open-label,Treated(N=266),12-Months,主要评价终点ACR20,艾拉莫德50mg/d+MTX 6-8mg/w(N=218),研究发现，艾拉莫德+MTX治疗24周，对主要疗效指标的改善作用显著优于安慰剂+MTX组（即单用MTX）,*P0.05（IM vs PM）,Ishiguro N,et al.Mod Rheumtol,2012 online first,疗效曲线概览,研究发现，二者联用52周的ACR20与24周相似，但ACR50和ACR70的改善显著优于24周,缓 解 率(%),NS：无显著性,IGU+MTX,研究发现，PLA+MTX组在28周转为IGU+MTX治疗后，其ACR20、ACR50和ACR70与24周相比，均得以显著改善,(PLA/IGU)+MTX,P0.001,P0.001,P0.001,艾拉莫德与MTX长期联用，持续降低了患者的疾病活动度,与0周相比，联用24、52周显著减少了重度疾病活动性的患者比例，提高了缓解和低疾病活动性的患者比例（P0.001）在缓解患者比例上，尽管52周和24周没有显著差异，但在数值上有所增加,艾拉莫德联用MTX 0、24和52周缓解、低、中和重度疾病活动性的患者百分比(%),(PLA/IGU)+MTX组在28周转用艾拉莫德治疗后，大幅降低了疾病活动性，提高缓解患者的比例,与0、24周相比，52周的重度疾病活动性患者比例显著减少（P0.001和P=0.012），且缓解和低疾病活动性患者比例也显著高于0和24周（P0.001）,单用MTX治疗患者联用艾拉莫德前后的缓解、低、中和重度疾病活动性的患者百分比(%),安全性数据显示，艾拉莫德与MTX联用24周不增加主要不良反应的发生,24周的主要不良反应发生率(%),艾拉莫德与MTX联用24周不增加严重不良事件的发生,24周的严重不良事件发生率(%),单用MTX治疗的患者联用艾拉莫德后，也不增加严重不良事件和致治疗中止不良事件的发生,单用MTX治疗患者转用艾拉莫德前后的严重不良事件和致治疗中止不良事件的发生率(%),文献证明LEF联用MTX增加肝脏毒性2,24周的肝功能不良事件发生率(%),P0.001,2 Joel M.K.et al.Ann Intern Med.2002,137:726-733.,LFE：来氟米特 PLA：安慰剂,不同于LEF，艾拉莫德与MTX联用不增加肝脏毒性,以MTX为核心的DMARDs联合用药，最受关注的安全问题是肝脏毒性最新临床结果提供了艾拉莫德与MTX联用所致肝酶升高事件的相关数据1,由上述数据可知，艾拉莫德与MTX联用24周不增加肝酶升高不良事件的发生,24周的肝酶升高不良事件发生率(%),单用MTX治疗的患者联用艾拉莫德后，也不增加肝酶升高不良事件的发生,单用MTX治疗患者转用艾拉莫德前后的肝酶升高不良事件发生率(%),MTX治疗失败RA,Screening,6-Months,MTX 10-15mg/w(N=133),LEF10mg/dMTX 10-15mg/w(N=130),Randomization1:1,Day 1,主要评价终点ACR20,Double-blind,Open-label,Treated(N=263),12-Months,主要评价终点ACR20,LEF10mg/dMTX 10-15mg/w(N=200),MTX和LEF联用的同样研究方案,Joel M.K.et al.Ann Interm Med,2002;137:726-733,P0.001,Joel M.K.et al.Ann Interm Med,2002;137:726-733,MTX+LEF联用24W肝酶异常的发生率高达31.5%,小 结,艾拉莫德与MTX长期联用，疗效持续。,艾拉莫德联用MTX可显著提高疗效，逆转单用MTX改善不佳患者的疗效，患者越早使用，越快得到缓解。,艾拉莫德联用MTX不增加主要不良反应、严重不良事件的发生；不增加肝脏毒性，安全耐受,艾得辛相关研究,I期II期III期IV期中期日本52周研究与生物制剂联用长期安全性,（JCR2013）,艾拉莫德联合TNF的疗效（体外研究),艾拉莫德联合TNF 显著改善CIA关节炎评分和骨侵蚀评分,Arthritis score,Bone erosion score,PlaceboIguratimodTNFIIguratimod+TNFI,Osteoporosis,Bone erosion,NormalPlaceboIguratimodTNFIIguratimod+TNFI,艾得辛相关研究,I期II期III期IV期中期日本52周研究与生物制剂联用长期安全性,Mod Rheumatol 17:10-16,2007.,394例日本RA患者平均服用艾拉莫德52周，其中57例患者持续用药超过100周，还有一些患者口服艾拉莫德超过7年。肝酶升高是艾拉莫德的常见不良反应肝功能异常发生趋势分析：多发在4-8周，会随着继续用药自发恢复正常或停止用药后恢复正常ALT 100IU:9.8%(35/377）AST 100 IU:6.9%(26/377),肝酶（AST/ALT）升高的发生率（没有中断治疗）,长期口服艾拉莫德的安全性（52周，100周，7年）,肝功能异常发生趋势分析：多发于4-8周,这种不良反应会随着继续用药自发恢复正常或停止用药后恢复正常体重低于40公斤的患者不良反应高于40公斤以上患者,感谢聆听,