第9章液体制剂讲义课件.ppt

第八章 液体制剂,教学内容,第一节 概述 第二节 液体制剂常用溶剂和附加剂 第三节 低分子溶液剂 第四节 高分子溶液剂 第五节 溶胶剂 第六节 混悬剂 第七节 乳剂 第八节 不同给药途径用液体制剂 第九节 液体制剂的包装与贮存,本章学习要求,掌握液体制剂的定义、分类及应用特点。掌握液体制剂常用溶剂、附加剂的主要特性。掌握混悬剂与乳剂的处方、制法、稳定性与稳定剂。熟悉高分子溶液与溶胶型液体制剂的性质、结构和稳定性。,第一节 概述,液体制剂：系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。,一、液体制剂的特点和质量要求,（一）液体制剂的特点1、优点：1）分散度大，吸收快，能较迅速的发 挥药效 2）给药途径多 3）易于分剂量，服用方便 4）减少某些药物的刺激性 5）有利于提高生物利用度,2、不足：1）药物易发生化学降解，导致药效降低甚至失效 2）体积大，携带、运输、贮存不方便 3）水性液体制剂易霉变，须加入防腐剂 4）非均相液体制剂易产生一系列的物理稳定性问题,1、均相液体制剂应是澄明溶液2、非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀，浓度准确3、口服液体制剂：外观良好，口感适宜4、外用液体制剂：无刺激性5、有一定防腐能力，保存、使用过程中不应发生霉变6、包装容器适宜，方便患者携带和使用,（二）液体制剂的质量要求,二、液体制剂的分类,（一）按分散系统分类 均相液体制剂：低分子溶液剂 高分子溶液剂（亲水胶体溶液）溶胶剂（疏水胶体溶液）非均相液体制剂：乳剂 混悬剂,不同液体制剂性质的比较,（二）按给药途径分类内服液体制剂：如合剂、乳剂、糖浆剂等 外用液体制剂：1、皮肤用液体制剂：如洗剂等 2、五官用液体制剂：如滴鼻剂、含漱剂等。3、直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、液体制剂的常用溶剂选用溶剂的原则：1、分散性：对药物有较好的溶解性和分散性；2、稳定性：化学性质稳定，不与药物或附加剂发 生反应；3、不影响药效的发挥与含量测定；4、安全性：毒性小，无刺激性，无臭味，适口。,（一）极性溶剂,1、水（water）：纯化水（制药用水）优点：最常用溶剂，价廉易得，无生理活性，溶解范围广 缺点：易霉变，不宜长期贮存 有些药物在水中不稳定,按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。,2、甘油（glycerin/glycerol）：可供内服或外用，外用制剂应用较多对皮肤有滋润、保湿、延长药效作用可延缓刺激性有甜味，对鞣酸等溶解度大30%以上有防腐作用,3、二甲基亚砜（DMSO）：有大蒜臭味，高极性，溶解范围广，亦称万能溶剂 能促进药物透过皮肤和粘膜的吸收对皮肤有轻度刺激，毒性较大，不可口服,（二）半极性溶剂,1、乙醇(alcohol/ethanol)：溶解范围广20%以上有防腐作用可延缓药物水解但有一定的生理活性易挥发、易燃烧,2、丙二醇(propylene glycol)：药用一般为1,2-丙二醇毒性小，无刺激能延缓许多药物的水解，增加稳定性 能促进药物透过皮肤和粘膜的吸收,3、聚乙二醇（PEG）：液体制剂中常用PEG300-600可溶解一些有机物、无机盐对易水解的药物有一定的稳定作用有一定的保湿作用，能增加皮肤的柔韧性,（三）非极性溶剂,1、脂肪油(fatty oils)：为常用的非极性溶剂，能溶解油溶性药物容易酸败易受碱性药物影响而发生皂化反应，影响制剂质量多为外用制剂的溶剂,2、液体石蜡(liquid paraffin)：从石油产品中分离得到的液体烃的混合物溶解生物碱、挥发油及一些非极性药物与空气接触易被氧化，可加入油性抗氧剂可作口服制剂和搽剂的溶剂口服有润肠通便的作用,3、乙酸乙酯：有挥发性和可燃性，空气中易氧化，需加抗氧剂溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物常作为搽剂的溶剂,（一）增溶剂（solubilizers）具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂,被增溶的物质称为增溶质。某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程称为增溶。每一克增溶剂能增溶药物的克数成为增容量。以水为溶剂，增溶剂的最适HLB值为1518。例：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类,二、液体制剂的常用附加剂,（二）助溶剂（hydrotropy agents）指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）。,常见的难溶性药物与其应用的助溶剂,（三）潜溶剂（cosolvent）为提高难溶性药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到一定比例时，可使药物溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种混合溶剂称潜溶剂。常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。,（四）防腐剂（preservative）指防止药物制剂由于细菌、酶、霉等微生物的污染而产生变质的添加剂。1、防腐的重要性 易被微生物污染的对象：以水为介质的液体制剂 含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂 抗菌药的液体制剂,Ch.P2010年版二部规定：口服固体：1g或1ml含细菌数不得超过1000个；霉菌、酵母菌数不超过100个 口服液体：1ml含细菌数不得超过100个，霉菌、酵母菌数不超过100个；,2.卫生标准,3.防腐措施（1）减少或防止环境污染（环境、操作室、用具设备、人员、操作过程等）（2）严格控制辅料的质量（稳定剂，矫味剂，着色剂）（3）添加防腐剂,优良防腐剂的条件：无毒、无刺激性、内服者应无特殊臭味水中有较大溶解度，能达到防腐需要的浓度不影响药物的理化性质和药理作用防腐剂也不受药物的影响本身理化性质和抗微生物性质稳定，不易受热和pH值的影响 长期贮存应稳定，不与包装材料起作用,4.常用防腐剂 分类：1）酸碱及其盐类：苯酚、山梨酸2）中性化合物类：三氯叔丁醇3）汞化合物类：硝酸苯汞4）季铵化合物类：氯化苯甲羟铵,（1）对羟基苯甲酸酯类包括：对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯（尼泊金）抑菌作用随碳数增加而增加，但溶解度则减小酸性、中性溶液中有效本类防腐剂混合使用有协同作用与聚乙二醇、聚山梨酯产生络合作用，增加溶解度，但不增加其抑菌作用,（2）苯甲酸及其盐：苯甲酸：未解离分子抑菌作用强，因此其在酸性（PH4)溶液中效果好；防腐作用较尼泊金弱，但防发酵能力强，两者联合对防止发霉、发酵最为理想苯甲酸钠：酸性溶液中防腐能力与苯甲酸相当，pH5均明显下降,（3）山梨酸及其盐：山梨酸：易氧化，可加没食子酸、苯酚使其稳定 与其他抑菌剂或乙二醇联合产生协同作用山梨酸钾、钙：作用相同，水中溶解度更大 酸性溶液中使用,（4）苯扎溴铵（新洁尔灭）：阳离子表面活性剂，毒性大，一般仅用于外用制剂；酸性、碱性均稳定，耐热压灭菌（5）醋酸氯己定（醋酸洗必泰）：广谱杀菌剂（6）其他防腐剂：邻苯基苯酚、桉叶油、桂皮油、薄荷油等,（五）矫味剂（flavoring agent）掩盖、校正药物制剂的不良臭味的附加剂。1、甜味剂(sweeting agents)1）天然：蔗糖、单糖浆、果汁糖浆(如橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆、桂皮糖浆)、甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊甙(stevioside，甜度300倍蔗糖，在水中溶解度1:10，用量0.025-0.05%）,2）合成：糖精钠(saccharin sodium，甜度200-700倍蔗糖，易溶于水，用量0.03%）；阿司帕坦(aspartame，蛋白糖，天冬甜精，甜度150-200倍蔗糖，USP23版收载)。,2、芳香剂：天然香料：薄荷水、枸橼酊等 人工香料：苹果、桔子、香蕉香精3、胶浆剂：海藻酸钠、淀粉、MC、CMC-Na、阿拉伯胶等 4、泡腾剂：有机酸+碳酸氢钠 CO2,（六）着色剂：1、天然色素 1）植物色素：红色如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂虫红等；黄色如姜黄、山栀子、葫萝卜素等；蓝色如松叶兰、乌饭树叶等；绿色如叶绿酸铜钠盐；棕色如焦糖。2）矿物色素：棕红色氧化铁。,2、合成色素 1）内服：苋菜红(amaranth)、柠檬黄(tartrazine)、胭脂红(cochneal red A)、胭脂蓝(indigo carmine)、日落黄(sunset yellow)，通常配成1%贮备液使用，用量不得超过万分之一。2）外用：伊红(eosin)、品红(fuchsine)、美蓝(methylene blue)、苏丹黄G(sudan G)等。,本节小结,什么是液体制剂？液体制剂的特点有哪些？按分散系统分类分为哪几类？液体制剂的常用溶剂分哪几类？每类溶剂都包括什么？其主要特性有哪些？常用防腐剂有什么？其主要特性有哪些？,第三节 低分子溶液剂,(一)概念：小分子药物以分子或离子状态（直径在1nm以下）形式分散在溶剂中形成的均相的液体制剂。(二)特点：1、澄明；2、分散度大；3、吸收速度快。,一、溶液剂,定义：指药物溶解于溶剂中形成的澄明液体制剂。通常适用于不挥发性化学药物，其溶剂多为水，少数为氨、乙醇或油溶液。（一）溶液剂的制备方法 1、溶解法：药物的称量溶解过滤质量检查包装 2、稀释法：浓药液加溶剂稀释至所需浓度,举例：复方碘溶液(compound iodic solution)【处方】碘（I2）50g（主药）碘化钾（KI）100g（助溶剂）蒸馏水（aquar）适量至1000ml（溶剂）【制法】取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶解，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。【作用与用途】本品可供内服，凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用。【注解】本品俗称卢戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度为1:2950，加碘化钾作助溶剂使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。为了使配制时药物溶解速度快，先将碘化钾加少量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。本品可供外用或内服，内服应先用水稀释5-10倍。,（二）制备溶液剂时应注意的问题1.溶解慢的药物可粉碎、搅拌、加热。2.易氧化的药物可冷溶、加抗氧剂。3.易挥发的药物可后加入。4.难溶的可加助溶剂、增溶剂。,二、芳香水剂（aromatic waters）,1.定义：芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。2.特点：易分解、变质、霉变，故不宜大量配制和 久贮。3.制法：溶解法、稀释法、蒸馏法,三、糖浆剂（syrups）,定义：含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液称为糖浆剂。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆。（浓度为85%g/ml或64.7%g/g）低浓度的糖浆剂：易受微生物污染，需加防腐剂 高浓度的糖浆剂：渗透压高，故微生物的生长繁殖 受到抑制,质量要求：1）含糖量符合规定不低于65%（g/ml)2）澄清、无变质现象3）含药材提取物的，允许含少量轻摇即散沉淀4）可添加乙醇、甘油和其他多元醇作为稳定剂 对羟基苯甲酸酯0.05%；苯甲酸0.3%5）可以添加色素按照用途分类：单糖浆、矫味糖浆、药物糖浆。,（一）糖浆剂的制备方法 1、溶解法（1）热溶法：将蔗糖溶于沸蒸馏水中，继续加热使其全溶，降温后加入其它药物，搅拌溶解、过滤，再通过器加蒸馏水至全量，分装，即得。适合于对热稳定的药物和有色糖浆的制备。（2）冷溶法：将蔗糖溶于冷蒸馏水或含药的溶液中制成糖浆剂。对热溶不稳定或挥发性药物较为适宜。2、混合法 混合法系将药物与糖浆均匀混合制备而成的。,(二)制备糖浆剂应注意：1、药物加入的方法水溶固体：先少量水溶解难溶固体：适宜溶媒溶解液体药物：直接加入含乙醇药：加甘油助溶,2、制备时的注意事项 避菌环境进行，及时灌装；药用白砂糖；用蒸汽夹层锅加热，严格控制温度、时间；30下密封贮存。,举例 磷酸可待因糖浆(codein phosphate syrup)处方：磷酸可待因5g 蒸馏水15ml 单糖浆加至1000ml 制法：取磷酸可待因溶解于水中，再加单糖浆至 1000ml，即得。,四、醑剂（spirits）,1.定义：挥发性药物（浓度5%10%）的浓乙醇溶液（乙醇浓度60%90%）。2.特点：易氧化、挥发、久贮变色，故密闭保存、不宜久贮。3.制法：溶解法、蒸馏法4.举例：处方：薄荷脑 0.3ml 苯酚 0.5ml 乙醇 63.0ml 蒸馏水加至 100.0ml,五、酊剂（tinctures）,1.定义：药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。2.特点：乙醇最低浓度30%ml/ml，依药物溶解性调整；久贮沉淀。3.制法：溶解法、稀释法、浸出法、渗漉法,六、甘油剂（glycerins）,1.定义：药物溶解于甘油中制成的专供外用的溶液剂。2.特点：甘油可起保湿、滋润、延长药效、缓和刺激性的作用；密封保存。3.制法：溶解法、化学反应法,第四节 高分子溶液剂,一、概述（polymer solutions）高分子溶液剂系高分子化合物溶解于分散介质中形成的均相的液体制剂。以水为溶剂，称亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂；以非水为溶剂，称非水性高分子溶液剂。高分子溶液剂属于热力学稳定体系。,二、高分子溶液的性质,1、荷电性：pH等电点负电；pH等电点正电；pH=等电点不带荷电。2、高分子的渗透压：渗透压较高，渗透压大小与高分子溶液的浓度有关。3、粘度与分子量：高分子溶液为粘稠性流动液体，粘稠性大小用粘度表示。=KMa K、a为特定高分子化合物与溶剂之间的特有常数。,4、高分子溶液的聚结特性：1）稳定作用 水化膜 带电荷 a、加入大量电解质：盐析2）引起聚结的原因 b、加入脱水剂：如乙醇、丙酮 c、絮凝现象：盐类、pH、射线 d、相反电荷的高分子溶液混合,5、胶凝性：胶凝：高分子溶液黏稠性流动液体不流动的半固体状物（凝胶）凝胶（低温）溶胶（高温）,溶胀：有限溶胀 无限溶胀制备 冷水中充分有限溶胀 无限溶胀(可搅拌、加热),三、高分子溶液剂的制备,一、概述 难溶性固体药物微细粒子分散在水中所形成的非均相分散体系的液体制剂，亦称疏水性胶体溶液。属于热力学不稳定体系，质点大小1100nm之间的多分子聚集体。热力学不稳定系统。,第五节 溶胶剂（sols）,(一)溶胶双电层结构,二、溶胶的结构和性质,吸附层：由吸附的带电离子和反离子构成。扩散层：由少数扩散到溶液中的反离子构成。双电层(electric double layer)亦称扩散双电层，即带相反电荷的吸附层和扩散层。-电势(zeta-potential)即双电层之间的电位差。,（二）溶胶的性质,光学性质：胶粒能散射光，有明显的“丁铎尔”效应(Tyndall effect)。电学性质：胶粒带电荷，电泳现象(eletrophoresis)。动力学性质：布朗运动(Brown movement)，属动力学稳定体系。稳定性：热力不稳定性-聚结 动力不稳定性-重力沉降,三、溶胶剂的制备,1、分散法：机械分散法；胶溶法；超声分散法 2、凝集法 物理凝集法 改变分散介质的性质使溶解的药物凝集成溶胶 化学凝集法 借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应 制备溶胶。,第六节 混悬剂(suspensions),一、概述 定义：难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。,1、制成混悬剂的条件：,难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时 药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时 两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时 为使药物产生缓释作用毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂,2、质量要求：,药物化学性质稳定，含量应符合要求粒子大小的要求粒子沉降速度慢，沉降后不易结块，轻摇后可迅速均匀分散有一定黏度外用混悬剂应易涂布,二、混悬剂的物理稳定性,（一）混悬粒子的沉降速度 微粒沉降速度可按Stockes定律计算：V=2r2(1-2)g/9 V为沉降速度，r为微粒半径，1和2分别为微粒和介质的密度，g为重力加速度，为分散介质粘度。增加稳定性的主要方法：1、降低粒子粒径(r)：粉碎 2、增加粘度()、减小密度差()：加入高分子助悬剂,（二）微粒的荷电与水化,混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构。荷电 水分子可在微粒周围形成水化膜 微粒间产生排斥作用,阻止聚结,（三）絮凝与反絮凝,F=SL A F为界面自由能的改变值，SL为固液界面张力（固定），A为微粒总表面积的改变值。F降低，混悬剂粒子呈疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。,絮凝：向混悬剂中加入适当的电解质，使电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称絮凝剂。混悬剂的电势一般应控制在2025mV范围内，使混悬剂恰好能产生絮凝作用。反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。,絮凝混悬剂和反絮凝混悬剂性质对比,三、混悬剂的稳定剂,混悬剂为不稳定体系，为了保持一定稳定状态，常需加入一定物质，这种物质称为稳定剂。常用稳定剂包括：（一）助悬剂（suspending agents）（二）润湿剂（wetting agents）（三）絮凝剂与反絮凝剂（flocculating agents and deflocculating agents）,(一)助悬剂（suspending agents）概念：能增加分散介质的粘度，以降低药物微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂叫助悬剂。,1、低分子助悬剂：如甘油、糖浆 2、高分子助悬剂：天然助悬剂 树胶类：阿拉伯胶、西黄芪胶；植物多糖类：淀粉浆、琼脂等。缺点：易生霉，所以需加防腐剂。半合成、合成助悬剂：如MC、CMC-Na、HEC。优点：性质稳定，受pH值影响小；缺点：与某些药物、附加剂有配伍变化。,硅酸类：胶体=氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。特点：在水中体积膨胀，形成高粘度凝胶 优点：配伍禁忌少，不必加防腐剂，有润 湿性，可塑性，成品不粘瓶。缺点：遇酸或酸式盐能降低其水化性能。触变胶：有些塑性流动和假塑性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性，可以选择使用。,（二）润湿剂(wetting agents),1、定义：能增加难溶性药物微粒被水润湿的附加剂。2、作用：降低药物微粒与分散介质之间的表面张力增加疏水性药物的亲水性有助于疏水性药物的润湿和分散。,（三）絮凝剂与反絮凝剂,絮凝剂（flocculating agents）反絮凝剂（deflocculating agents）特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂。,四、混悬剂的制备,1、分散法 方法：将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制成混悬剂的方法。,、亲水性药物：“加液研磨法”：药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨。加液研磨使药物粉碎得更细，通常1份药物加0.4-0.6份液体。“水飞法”：将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮颗粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反复至完全研细，达到要求的分散度为止。将上清液静置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。一些质重、硬度大或贵重药物可采用。、疏水性药物：应先将其与润湿剂研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。、小量制备用乳钵，大量生产用乳匀机、胶体磨等。,举例：复方硫磺洗剂（compound sulphur lotion）【处方】沉降硫磺 30g（主药一）硫酸锌 30g（主药二）樟脑醑 250ml（主药三）甘油 100ml（润湿剂）羧甲基纤维素钠 5g（助悬剂）蒸馏水（aquar）适量加至1000ml（溶剂）【制法】取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。【作用与用途】防腐药及收敛药,抑制皮脂溢出、杀菌、收敛。用于治疗痤疮、酒渣鼻，皮脂溢出过多、疥疮等。【注解】沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散。羧甲基纤维素钠为助悬剂，增加混悬剂稳定性。樟脑醑系10%樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,2、凝聚法,(1)物理凝集法(微粒结晶法)将分子或离子分散状态的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。(2)化学凝集法 是用化学反应法使两种或两种以上的药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制成混悬剂。化学凝聚法现已少用,测定微粒大小及分布情况，可粗略地预测混悬液的稳定性。最常用的方法是通过光学显微镜测定微粒，在日光下可以分辨0.5100m，也可采用库尔特计数法、沉降管法、沉降分析天平法、浊度法、光散射法、漫反射法等。,1、微粒大小的测定 质量和稳定性混悬剂微粒大小及其分布 药效和生物利用度测定方法：显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法、沉降法等。,五、评价混悬剂质量的方法,2、沉降容积比(F)的测定 沉降容积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。H0：沉降前混悬液的高度；H：沉降后沉降面的高度 F值在01之间，F愈大混悬剂就愈稳定,=F/F=(V/V0)/(V/V0)=V/V F为絮凝混悬剂的沉降容积比；F为去絮凝混悬剂的沉降容积比。为由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。,3、絮凝度()的测定,用以衡量均匀性、分剂量准确性。再分散时间越短，混悬剂稳定性越高。试验方法：将混悬剂置于带塞的试管或量筒内，静置沉降，然后用人工或机械的方法振摇，使沉降物重新分散。重新分散性好的混悬剂，所需振摇的次数少或振摇时间短。,4、重新分散试验,-电位的大小可表明混悬剂的存在状态，可用电泳法测定混悬剂的-电位，以确定它的状态。-电位25mV 混悬剂呈絮凝状-电位5060mV 混悬剂呈反絮凝状,5、-电位的测定,6、流变学测定,主要是用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。,第七节 乳剂,定义,乳剂系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于 另一相液体中所形成的非均相分散体系。,分散,一种,另一种,乳剂,非均相,1、乳剂的组成,水相 water phase（W）水或水性溶液；油相oil phase（O）与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier防止油水分层的稳定剂,基本组成,其他组成,防腐剂、调味剂、抗氧剂等,基本型,O/W,W/O,乳剂的种类,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,2、乳剂的分类（乳滴大小）,1.普通乳(emulsions)：1100m2.亚微乳(submicroemulsions)：0.10.5m3.微乳(microemulsions)纳米乳（nanoemulsion)：10100nm,3、乳剂的特点,液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利用度高；油性药物的乳剂剂量准确，服用方便；O/W型乳剂可掩盖不良味道；外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性；静脉营养乳剂高能营养输液,二、乳化剂,是乳剂的重要组成部分，在乳剂形成、稳定性及其药效发挥等方面起重要作用。作用：保持乳剂的分散度和稳定性，降低乳剂制备过程中能量消耗。,乳化剂的基本条件,有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力；形成牢固的乳化膜；有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，（口服、外用、注射给药）；受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。稳定性好,（一）乳化剂的种类,1.表面活性剂类 2.天然乳化剂 3.固体微粒类 4.辅助乳化剂,1.表面活性剂类,阴离子型表面活性剂,极性亲水,非极性疏水,阴离子型非离子型,活性部位（-）,O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。W/O型：硬脂酸钙,非离子型表面活性剂,单(三)脂肪酸甘油酯（W/O型）脂肪酸山梨坦（W/O型）span类，如20，40，60，80等；聚山梨酯（O/W型）tween类，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型）Myrij 45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型）Brij 30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型）（Poloxamer、Pluronic F68）,2.天然乳化剂,阿拉伯胶(acacia)西黄蓍胶(tragacanth)明胶(gelatin)磷脂(lecithin)杏树胶(almond)胆固醇（cholesterol)其它(others),天然乳化剂的特点：亲水性较强，一般为水包油型乳化剂。粘度较大。需加入防腐剂。,微细不溶性固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。,3.固体微粒类,固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型！,90则形成W/O型乳剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。,4辅助乳化剂,两种类型：增加水相粘度的：HPC、MC、CMC-a、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等增加油相粘度的：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等,目的：提高乳剂黏度，增强乳化膜强度，防止液滴的合并，提高稳定性。,（二）乳化剂的选择,1.根据乳剂的类型选择：W/O；O/W2.根据乳剂的给药途径选择口服乳剂外用乳剂 注射用乳剂 3.根据乳化剂的性能选择4.根据乳化油相所需HLB值选择使用混合乳化剂,每种油相都需一定HLB值的乳化剂，可调节混合乳化剂的HLB，HLB值高的与HLB值低的乳化剂混合使用；产生稳定的复合凝集膜，使乳剂更稳定；改善乳剂的粘度，提高乳剂的稳定性。,混合乳化剂的优点,油相乳化所需的HLB值,（一）降低表面张力 为了保持乳剂的分散状态和稳定性，必须降低界面张力。1.乳剂粒子自身形成球体；2.加入乳化剂。,二、乳剂的形成理论,（二）形成牢固的乳化膜 在乳滴的周围形成的乳化剂膜称乳化膜。1.单分子乳化膜：表面活性剂类2.多分子乳化膜：亲水性高分子化合物类 3.固体微粒乳化膜：如硅皂土、氢氧化镁等。,（三）确定形成乳剂的类型 决定乳剂的类型的因素：最主要是乳化剂的性质（乳化剂的HLB）和油水两相比例，其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。,（四）相比对乳剂的影响 油、水两相的容积比简称为相比(phase volume ratio)。分散相的浓度一般为25%50%之间,四、乳剂的稳定性,Creaming,flocculation,Phase inversion,Coalescence breaking,acidification,emulsion,1、分层,放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析分层的主要原因：两相间的密度差(由重力产生),轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态,改善方法：减小密度差，增加连续相粘度,2、絮凝,乳剂中分散相乳滴发生可逆的聚集现象。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂的存在 发生条件：乳滴电荷减少，电位降低，聚集形成疏松的聚集体。,经振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但进一步变化会引起合并。,3、转相,O/W型乳剂 W/O型乳剂,乳化剂的性质：O/W型乳化剂W/O型乳化剂；加入相反性质的乳化剂，到达转相临界点,转相的原因：,（四）合并和破裂,合并（coalescence）乳滴周围的乳化膜破裂后导致液滴变大。破裂（breaking）乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）,不可逆过程！,（五）酸败,抗氧剂防腐剂,光、热、空气等,微生物等,变质乳剂,有效措施,五、乳剂的制备,（一）乳剂的制备方法（二）常用乳化设备（三）乳剂中药物加入方法（四）举例,（一）乳剂的制备方法,1、干胶法：油乳化剂 2、湿胶法：水乳化剂 3、两相交替加入法,乳化剂,4、机械法,油相水相乳化剂,在机械力作用下形成乳剂,乳剂,5、新生皂法,油水 乳化剂,乳剂,生成,搅拌,6、二步乳化法,先以上述方法制备一级乳，再以一级乳为分散相与含有乳化剂的水或油制成二级乳。,7、纳米乳的制备,（三）乳剂中药物加入方法,亲油性药物溶解于油相；亲水性药物溶解于水相；药物既不溶于油相也不溶于水相用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。先制成乳剂，再加入药物,鱼肝油乳（cod liver oil emulsion）处方 鱼肝油 500ml 阿拉伯胶（细粉）125g 西黄蓍胶（细粉）7g 挥发杏仁油 1ml 糖精钠 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸馏水 适量 全量 1000ml,六、乳剂的质量评定,（1）乳剂粒径大小的测定（2）分层现象的观察（3）乳滴合并速度的测定（4）稳定常数的测定,洗剂(lotions)搽剂(liniments)涂剂(paints)含漱剂(gargarisms)合剂(mixtures),滴耳剂(ear drops)滴鼻剂(nasaldrops)滴牙剂(tooth drops）灌肠剂(clysters)灌洗剂(irrigations),第八节 不同给药途径用液体制剂,第九节液体制剂的包装与贮存,（一）符合要求：不与药物反应；不改变理化性质与药效；尽量减少或降低外界因素的影响；坚固耐用；体轻；外形适宜、美观；便于运输、贮存、携带与使用。,（二）包装材料：容器：玻璃瓶、塑料瓶等瓶塞：软木塞、橡胶塞、塑料塞瓶盖：塑料盖、金属盖标签、说明书纸盒、纸箱、木箱等,（三）标签：内服：白底蓝字或黑字外用：白底红字或黄字（四）贮存：阴凉干燥处；尽量缩短存放时间,人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。,