肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南(完整版).doc

肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南（完整版）【关键词】肝硬化； 腹水； 诊断； 治疗； 指南一、概述腹水（ascites）是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是肝硬化自然病程进展的重要标志，一旦出现腹水，1年病死率约15%，5年病死率为44%85%1-2。因此，腹水的防治一直是临床工作中常见的难点和研究的热点问题。2001年4月，世界胃肠病学组织（WGO）制订了临床指南：成人肝硬化腹水的治疗（2001）。2004年美国肝病学会（AASLD）制订了成人肝硬化腹水处理指南，并于2009年和2012年进行了更新。2006年英国肝病学会也制订了腹水管理指南，2010年欧洲肝病学会（EASL）发表了肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征处理临床实践指南。1996、2013年国际腹水俱乐部（ICA）制定了腹水管理共识3-6。国内也先后制订过一些肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎（SBP）的专家共识等。为帮助临床医生在肝硬化腹水及其相关并发症的诊疗和预防工作中做出合理决策，中华医学会肝病学分会组织肝病、消化、感染、药学和统计等领域的专家编写了本指南。本指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化腹水诊治中的所有临床问题。因此，临床医生在面对某一患者时，可以本指南为参考，充分了解病情，并根据患者具体情况制订全面、合理的个体化诊疗方案。本指南中提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统进行分级，见表1。任何病理状态下导致腹腔内液体量增加超过200 mL时，称为腹水。腹水是多种疾病的表现，根据引起腹水的原因可分为肝源性、癌性、心源性、血管源性（静脉阻塞或狭窄）、肾源性、营养不良性和结核性等7。本指南主要介绍肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。表1 推荐意见的证据等级和推荐强度等级二、肝硬化腹水（一）发病机制肝硬化时腹水的形成常是几个因素联合作用的结果，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失衡及低蛋白血症也在腹水的形成中发挥了作用。1.门静脉高压：门静脉高压是肝硬化发展到一定程度的必然结果。肝硬化导致肝内血管变形、阻塞，门静脉血回流受阻，门静脉系统血管内压增高，毛细血管静脉端静水压增高，水分漏入腹腔。当门静脉压力小于12 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）时，很少形成腹水。研究表明断流术后腹水发生率远高于门体静脉分流术。2.RAAS活性增强：门静脉高压引起脾脏和全身循环改变致使RAAS活性增强，导致钠水潴留，是腹水形成与不易消退的主要原因。3.其他血管活性物质分泌增多或活性增强：肝硬化时，其他血管活性物质如心房肽、前列腺素、血管活性肽等分泌增多及活性增强，使脾脏小动脉广泛扩张，促使静脉流入量增加，同时引起小肠毛细血管压力增大和淋巴流量增加，可产生钠潴留效应。4.低白蛋白血症：肝硬化时，白蛋白合成功能明显降低，引起血浆胶体渗透压降低，促使液体从血浆中漏入腹腔，形成腹水。5.淋巴回流受阻：肝硬化时，肝内血管阻塞，肝淋巴液生成增多，当回流的淋巴液超过胸导管的引流能力时，可引起腹水。如有乳糜管梗阻及破裂，形成乳糜性腹水。（二）诊断、评估、分级与分型1.腹水的诊断：（1）症状和体征。肝硬化患者近期出现乏力、食欲减退等或原有症状加重，或新近出现腹胀、双下肢水肿、少尿等表现。查体见腹壁静脉曲张及腹部膨隆等。移动性浊音阳性提示患者腹腔内液体大于1 000 mL8，若阴性则不能排除腹水。（2）影像学检查。最常用的是腹部超声，简单、无创、价廉。超声可以确定有无腹水及腹水量，初步判断来源、位置（肠间隙、下腹部等）及作为穿刺定位。其次包括腹部CT和MR检查。2.腹水的评估：诊断腹水后要对腹水的性质和量以及是否合并SBP进行评估，包括病史、体格检查、实验室检查、腹部影像学检查及诊断性腹腔穿刺。（1）腹腔穿刺：腹腔穿刺抽取适量腹水是操作简单、安全的措施。通过腹水理化性质、微生物学和细胞学等分析，可明确腹水性质，早期发现潜在的感染。腹腔穿刺术的禁忌证较少，应由培训后的医生进行操作。腹腔穿刺术的并发症有腹壁血肿，穿刺点液体漏出、肠穿孔等。（2）腹水实验室检查和分析：腹水实验室检查内容，见表2。表2 腹水实验室检查内容腹水外观可无色透明、浑浊、脓性、血性、乳糜样等。腹水实验室常规检查包括细胞计数、分类、白蛋白、总蛋白定量等。腹水细胞计数及分类是腹水检测的首要指标，无并发症的肝硬化腹水细胞总数小于500×106L-1。如腹水的中性粒细胞（PMN）计数大于250×106L-1，即使患者无任何症状，也应考虑SBP。此时PMN比例大于腹水白细胞总数50%，并发结核性腹膜炎或肿瘤则以淋巴细胞增高为主。腹水细菌培养阳性率较低，一般为20%40%。为了提高阳性率，应以血培养瓶在床旁取得腹水立即注入1020 mL。不可先沉淀腹水，以沉淀物培养，这会增加PMN吞噬细菌的机会，反而不易得到阳性结果。如已明确是肝硬化腹水，且考虑为单纯性的，只需对首次样本进行常规检查。若患者有发热、腹部疼痛、不明原因的肝性脑病等，临床怀疑腹腔感染时可使用血培养瓶在床旁行腹水细菌培养和厌氧菌培养，应在使用抗菌药物治疗之前留取标本，立刻送检，严格无菌操作，以免污染。（3）腹水的常见病因：肝硬化是引起腹水的最主要原因，其他肝外疾病约占15%，其中最常见的是恶性肿瘤、结核性腹膜炎、慢性心力衰竭或肾病综合征等。部分腹水患者有2个或以上的病因。肝硬化引起的腹水常通过腹水实验室检查判断漏出液或渗出液，以及血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）判断是门静脉高压性或非门静脉高压性腹水。SAAG即血清白蛋白与同日内测得的腹水白蛋白之间的差值（SAAG=血清白蛋白-腹水白蛋白）。腹水中的清蛋白含量可体现腹水的渗透压，其与血清白蛋白含量之差可间接反映血清与腹水的渗透压差，可间接判断腹水是否因为门静脉压力增高而引起9。SAAG与门静脉压力呈正相关，SAAG越高，门静脉压就越高10。SAAG11 g/L的腹水为门静脉高压性，常见于各种原因导致的门静脉高压性腹水11。SAAG11 g/L的腹水多为非门静脉高压性，病因包括腹腔恶性肿瘤、结核性腹膜炎、胰源性腹水等。在美国引起腹水的主要原因是肝硬化（约85%）、腹腔恶性肿瘤（约7%）、心力衰竭（约3%）和其他少见原因如结核性腹膜炎、肾病等12。以腹水为主要表现就诊时可利用SAAG结合腹水总蛋白判断常见的主要原因，见表313。表3 腹水的原因与SAAG、腹水总蛋白的相关性3.腹水的分级与分型：临床上根据腹水的量可分为1级（少量）、2级（中量）和3级（大量）。1级（少量）腹水：只有通过超声检查才能发现的腹水，患者一般无腹胀的表现，查体移动性浊音阴性；超声检查显示腹水位于各个间隙，深度小于3 cm。2级（中量）腹水：患者常有中度腹胀和对称性腹部隆起，查体移动性浊音阴/阳性；超声检查显示腹水淹没肠管，但尚未跨过中腹，深度310 cm。3级（大量）腹水：患者腹胀明显，查体移动性浊音阳性，可有腹部膨隆甚至脐疝形成；超声检查显示腹水占据全腹腔，中腹部被腹水填满，深度大于10 cm。根据腹水量、对利尿药物治疗应答反应、肾功能及伴随全身疾病的情况，临床上大致可将腹水分为普通型肝硬化腹水和顽固（难治）型肝硬化腹水。2012年AASLD推荐的顽固型腹水诊断标准4：（1）限盐（46 g/d）及强化利尿药物（螺内酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d）治疗至少1周或治疗性放腹水（每次大于5 000 mL），腹水无治疗应答反应（4 d内体质量平均下降小于0.8 kg/d，尿钠排泄少于50 mEq/d；或已经控制的腹水4周内复发，腹水增加至少1级）。（2）出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应，如急、慢性肾损伤，难控制的电解质紊乱，男性乳房肿大、胀痛等。临床上仅以对利尿药物的治疗反应作为顽固型腹水的定义一直存在争论。2014年国内学者报告了肝硬化顽固型腹水的参考诊断标准14：（1）较大剂量利尿药物（螺内酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d）治疗至少1周或间断治疗性放腹水（每次4 0005 000 mL）联合白蛋白2040 g/（次·d）治疗2周腹水无治疗应答反应；（2）出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应。（三）腹水的治疗一般情况下，临床上根据腹水的量及伴随疾病确定患者是否需要住院治疗。1级腹水：多数患者无症状，伴肝硬化其他并发症少，对利尿药物治疗敏感，可门诊治疗，并应督促患者定期门诊随访。2级腹水：大多数患者有症状，常伴肝硬化其他并发症，需要住院治疗。3级腹水：必须住院治疗（图1）。1.肝硬化腹水治疗的原则：（1）治疗目标为腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。（2）一线治疗，包括：病因治疗；合理限盐（46 g/d）及应用利尿药物螺内酯和（或）呋塞米；避免应用肾毒性药物。（3）二线治疗,包括：合理应用缩血管活性药物和其他利尿药物，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦等；大量放腹水及补充人血白蛋白；经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）；停用非甾体抗炎药（NSAIDs）及扩血管活性药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等。（4）三线治疗，包括：肝移植；腹水超滤浓缩回输或肾脏替代治疗；腹腔-引流泵或腹腔静脉Denver分流。2.利尿剂和其他相关药物：利尿药物是治疗肝硬化腹水的主要方法，常用的利尿药物种类有醛固酮拮抗剂、袢利尿剂及血管加压素2型（V2）受体拮抗剂等。（1）醛固酮拮抗剂：螺内酯是临床最广泛应用的醛固酮拮抗剂，其次为依普利酮（eplerenon）等。肝硬化腹水患者钠、水潴留的主要原因是肾脏近、远曲肾小管钠重吸收增加。螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂，作用于远曲小管和集合管，阻断Na-K和Na-H交换，导致水钠排泄增多。推荐螺内酯起始剂量为4080 mg/d，以35 d阶梯式递增剂量，常规用量上限为100 mg/d。最大剂量不超过400 mg/d。不良反应：高钾血症、男性乳房发育胀痛、女性月经失调、行走不协调等。依普利酮临床主要用于治疗高血压，缺少治疗肝硬化腹水的临床疗效及安全性报道。图1 肝硬化腹水治疗流程（2）袢利尿剂：呋塞米（furosemide）是最常用的袢利尿剂，其他有托拉塞米（torasemide）等。呋塞米存在明显的剂量效应关系，随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。主要通过抑制肾小管髓袢升支粗段与Na+、Cl-配对转运有关的Na+-K+ATP酶，从而抑制NaCl的主动重吸收，导致水钠排泄增多。肝硬化患者口服呋塞米的生物利用度较好，静脉效果优于口服。对于肝硬化腹水复发及顽固型腹水患者，袢利尿剂联合螺内酯的疗效与安全性优于单用螺内酯。呋塞米推荐起始剂量为2040 mg/d，35 d可递增为2040 mg，呋塞米常规用量上限为80 mg/d，每天最大剂量可达160 mg15。不良反应：体位性低血压、低钾、低钠、心律失常等。（3）高度选择性血管加压素V2受体拮抗剂：血管加压素V2受体主要介导血管加压素激活集合管水通道蛋白（aquaporin-2），导致水重吸收增加。V2受体拮抗剂可以竞争性结合位于肾脏集合管主细胞上的V2受体，减少集合管对水的重吸收，从而改善肝硬化腹水、稀释性低钠血症及周围组织水肿，且该药几乎不影响心脏、肾脏功能。V2拮抗剂可能成为治疗肝硬化腹水特别是伴低钠血症者的新方法。这类药物包括托伐普坦（tolvaptan）、利伐普坦（lixivaptan）等。托伐普坦对肝硬化腹水和（或）伴低钠血症患者、终末期肝病患者合并腹水或顽固型腹水均有较好的疗效及安全性14、16。短期（30 d内）应用托伐普坦治疗肝硬化腹水和（或）伴低钠血症患者安全、有效，且血钠纠正患者其生存率显著提高17。开始一般15 mg/d，根据服药后8、24 h血钠浓度与尿量调整剂量，最大剂量为60 mg/d，最低剂量为3.75 mg/d，一般连续应用不超过30 d。禁忌证为低血容量低钠血症。不良反应：口渴、高钠血症、肾功能衰竭等，需密切监测血钠及肝、肾功能18。（4）其他类利尿药物：噻嗪类利尿药。氢氯噻嗪是最常用的噻嗪类利尿药，通过抑制近曲小管、肾小管髓袢升支对Na+、Cl-的重吸收，促进Na+、Cl-、K+的排泄。常用量口服每次2550 mg，每天12次。噻嗪类利尿剂可引起糖代谢紊乱与胰岛素抵抗，可增加糖尿病的发生，因此，肝硬化腹水患者不建议长期应用。不良反应与呋塞米相似。盐酸阿米洛利（amiloride）和氨苯喋啶。系保钾利尿药，与噻嗪类或袢利尿剂合用具有协同作用。如果螺内酯不能耐受，可用阿米洛利替代治疗，1040 mg/d。由于该药价格较贵且疗效较螺内酯差，临床应用很少。（5）收缩血管活性药物：特利加压素。内脏血管扩张是肝硬化腹水，特别是顽固型腹水或大量放腹水后发生循环功能障碍的关键因素19。在大量腹腔放液后给予特利加压素（612 mg/d）联合人血白蛋白1 g/（kg·d）可以有效预防大量放腹水后循环功能障碍及肝肾综合征（HRS）20。特利加压素联合人血白蛋白与单用人血白蛋白比较，1型HRS及全身炎症反应综合征患者的肾功能有明显改善，可用于肝硬化患者顽固型腹水和HRS的治疗21。特利加压素禁忌证为孕妇及未控制的高血压；相对禁忌证包括缺血性心血管疾病等。不良反应为腹部绞痛、大便次数增多、头痛和动脉压增高等。特利加压素不良反应与剂量及静脉滴注速度有关。用法：每次12 mg，每12小时1次静脉缓慢推注（至少15 min）或持续静脉滴注，有治疗应答反应则持续应用57 d；如果无反应，每次12 mg，每6小时1次静脉缓慢推注或持续静脉滴注，有反应则持续应用57 d。停药后病情反复，可再重复同样剂量。如果无反应，可增加剂量，最大剂量为12 mg/d。盐酸米多君（midodrine）。为1受体激动剂，常用于治疗低血压，可增加肝硬化顽固型腹水患者24 h尿量和钠排泄，对非氮质血症肝硬化腹水患者具有较好疗效22。用法：12.5 mg，每天3次，口服。国内缺乏应用盐酸米多君的经验及数据。血管活性药物治疗应答反应指标23：完全应答：72 h内血肌酐（SCr）降低至基线值0.3 mg/dL（26.5mol/L）以下或较用药前下降50%以上。部分应答：72 h内急性肾损伤（AKI）分期下降及SCr降低至大于或等于基线值0.3 mg/dL或较用药前下降大于25%。无应答：AKI无恢复。3.利尿药物及剂量选择：肝硬化腹水患者呋塞米、螺内酯的应用剂量及疗程均缺乏随机对照研究24。因此，临床如何选择利尿药物及剂量仍以经验性为主。（1）1级腹水或初发腹水：单独给予螺内酯，推荐起始剂量为4080 mg/d，每天12次，口服，若疗效不佳时，35 d递增40 mg或联合呋塞米。螺内酯常规用量上限为100 mg/d，最大剂量为400 mg/d。呋塞米推荐起始剂量为2040 mg/d，35 d可递增2040 mg；呋塞米常规用量上限为80 mg/d，最大剂量为160 mg/d。（2）2/3级腹水或复发性腹水：螺内酯联合呋塞米疗效明显高于螺内酯序贯或剂量递增，且髙钾血症发生率显著降低25。因此，推荐螺内酯与呋塞米起始联合使用，初始剂量：螺内酯80 mg/d，呋塞米40 mg/d，35 d可递增螺内酯与呋塞米的剂量，至达最大剂量。（3）何时应用V2拮抗剂：对于1级腹水患者不推荐应用托伐普坦，对于2/3级腹水、复发性腹水患者，当常规利尿药物（呋塞米40 mg/d、螺内酯80 mg/d）治疗应答差者，可应用托伐普坦26。利尿药物相关并发症大多出现在治疗1周内，因此建议在用药3 d内监测SCr、血钠、K+浓度。监测随机尿钠/钾，可评估利尿药物的治疗应答反应27，如果尿钠/钾大于1或尿钠排泄大于50 mEq/d，提示利尿药物治疗有应答反应。4.利尿药物的配伍禁忌：肝硬化腹水患者的慎用药物包括：NSAIDs，如布洛芬、阿司匹林等，可致肾脏前列素合成从而减少肾血流灌注，增加出现急性肾衰竭、低钠血症等风险，多个指南均建议这些药物慎用于肝硬化腹水患者3-4，28；ACEI和ARB类药物可引起血压降低，肾功能损伤29；氨基糖苷类抗菌药物单用或与氨苄西林、美洛西林、头孢菌素类等抗菌药物联用均可增加肾毒性；造影剂有可能加重肾功能异常患者肾脏损伤的风险30。5.利尿药物治疗应答反应评估和停药时机：（1）利尿药物治疗应答反应的评估14，31：利尿药物治疗应答反应（显效、有效及无效）包括24 h尿量、下肢水肿及腹围3个主要指标综合评估：24 h尿量。显效：较治疗前增加大于1 000 mL；有效：较治疗前增加5001 000 mL；无效：较治疗前增加小于500 mL。下肢水肿。选择双足中水肿程度较重一侧，检查部位选择胫骨嵴或足背。显效：完全看不到压痕为无水肿。有效：可见压痕为轻度水肿；无效：明显压痕为重度水肿。腹围。平卧以脐的位置水平绕腹一周测定腹围。显效：治疗后腹围减少2 cm以上；有效：腹围减少02 cm；无效：无减少或增加。（2）腹水治疗无应答反应：4 d内体质量平均下降小于0.8 kg/d，尿钠排泄少于50 mEq/d；或已经控制的腹水4周内复发，腹水增加至少1级；出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应。（3）利尿药物何时停药：理论上讲，肝硬化腹水患者利尿药物需要长期维持治疗，以避免腹水反复发生，特别是Child B/C级肝硬化患者。HRS时停用利尿药物仍存在争议，迄今，没有证据支持1型HRS应用呋塞米是安全的，但它可维持足够的尿量32。6.营养支持治疗与限盐：（1）合理限盐补钠和限盐一直是肝硬化腹水治疗中争论的问题。限盐是指饮食中钠摄入80120 mmol/d（46 g/d）3-4。若更大程度限制钠的摄入，虽然有利于消退腹水，且10%20%初发型腹水患者的钠水潴留明显改善，减少腹水复发风险，但长期限钠会导致患者食欲减退及低钠血症，加重营养不良。另一方面，严格限钠，血浆低钠时RAAS活性增强，尿钠排泄减少，形成难以纠正的恶性循环。研究表明短期大剂量利尿药物及适当补充盐治疗肝硬化腹水安全、有效33。因此，多数学者认为肝硬化腹水患者不必严格限制钠的摄入。肝硬化患者每天摄入热量应在2 000 cal以上34-35，以补充碳水化合物为主，肝硬化低蛋白血症时应补充优质蛋白质及维生素，蛋白质1.01.2 g/（kg·d），明显肝性脑病时蛋白应限制在0.5 g/（kg·d）内，补给的营养成分可参考相关指南36。肝硬化患者夜间加餐3个月，多数患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢复正常。（2）低钠血症及处理：绝大多数肝硬化腹水患者不必要限水，但如果血钠小于125 mmol/L时应该适当限水。临床发现，60%左右肝硬化腹水患者存在不同程度的等容量或高容量低钠血症。由于多数肝硬化低钠血症发生缓慢，常常被肝硬化其他症状所掩盖，高渗盐水可快速纠正低钠血症，但本身会导致更多的水钠潴留，故一般不推荐使用高渗盐水溶液纠正低钠血症。肝硬化腹水患者如有重度的低钠血症（血钠小于110 mmol/L）或出现低钠性脑病，可适当静脉补充3%5%NaCl溶液50100 mL。托伐普坦能够纠正低钠血症。在使用托伐普坦过程中，应严密监测患者尿量、体征和电解质，24 h血钠上升不超过12 mmol/L，以免加重循环负荷或导致神经系统脱髓鞘损害。（3）人血白蛋白及新鲜血浆：人血白蛋白具有十分重要的生理功能37。在肝硬化腹水，特别是顽固型腹水、HRS患者的治疗中，补充人血白蛋白对于改善肝硬化患者预后及提高利尿药物、抗菌药物的治疗效果都十分重要38。国外指南建议3-4，每放1 000 mL腹水，补充68 g清蛋白，可以防治大量放腹水后循环功能障碍，提高生存率。临床试验发现，在腹腔穿刺放腹水即将结束或刚结束时，补充人血白蛋白每1 000毫升8 g或减半剂量为每1 000毫升4 g，大量放腹水后循环功能障碍的发生率相似39。对于肝硬化腹水伴SBP患者，首日应用人血白蛋白1.5 g/kg，第25天人血白蛋白1 g/kg，与未使用人血白蛋白患者比较，肝硬化SBP患者肾衰竭发生率、在院期间病死率和3个月病死率明显降低（分别为4.7%、3.1%、7.0%和25.6%、38.2%、47.0%）40。人血白蛋白的疗效及安全性均优于右旋糖酐、聚明胶肽等其他扩容剂41。我国肝硬化住院患者多数病情较重，对于一次性放腹水不超过5 L或伴SBP患者，补充人血白蛋白剂量缺乏临床循证医学的依据，专家意见仍不统一，值得进一步研究。7.腹腔穿刺放液：腹腔穿刺放腹水仍然是顽固型腹水的有效治疗方法，也是快速、有效缓解患者腹胀的方法42。大量腹腔穿刺放液后的常见并发症是低血容量、肾损伤及大量放腹水后循环功能障碍。研究证实，连续大量放腹水（46 L/d）同时补充人血白蛋白（1 000 mL腹水8 g）较单用利尿剂更有效，并发症更少。对于伴大量或张力性腹水患者，大量放腹水联合人血白蛋白治疗，可明显缓解患者的临床症状。肝硬化顽固型腹水患者早期大量放腹水可显著降低30 d再住院率及90 d病死率43。目前可见有关放置腹腔引流管放腹水的报道，大多数为癌症相关腹水。比较腹腔放置引流管与反复腹腔穿刺大量放腹水（间隔10 d，每次5 000 mL）的效果及安全性，放腹水次数大于9次或生存时间小于90 d的患者，放置引流管的优势仅为节省费用44。因此，即使为癌症相关腹水，患者预期生存超过90 d，也不推荐放置腹腔引流管放腹水45。8.TIPS：TIPS是治疗顽固性腹水的有效方法之一46，可作为需要频繁进行腹穿放腹水或频繁住院患者（3次/月）或肝移植的过渡治疗。TIPS同样可以缓解60%70%难治型肝性胸腔积液患者的症状47。研究显示，TIPS不仅降低门静脉压力，缓解腹水，而且能改善尿钠排泄和肾脏功能。但TIPS后肝性脑病发生率为25%50%，60岁以上者风险更高。TIPS会增加心脏前负荷，既往有心脏病的患者容易诱发心力衰竭。因此，肝性脑病，心肺疾病、肝功能衰竭（胆红素5.8 mg/dL以上）、脓毒血症被认为是TIPS的绝对禁忌证，2012年AASLD治疗指南中，还将70岁以上高龄、Child-Pugh评分12分以上作为TIPS的禁忌证。9.腹水超滤浓缩回输及肾脏替代治疗：（1）无细胞腹水浓缩回输（CART）。CART也是临床治疗顽固型腹水的方法之一。CART可提高药物治疗无反应的失代偿期肝硬化顽固型腹水患者的生活质量，改善部分患者的症状，对肾功能无明显影响，也可作为一种有效的姑息性治疗方法。大部分患者可出现发热48。（2）腹腔-引流泵。一种自动化腹水引流泵系统，通过腹腔隧道PleurX引流导管将腹水回输至膀胱，可通过正常排尿来消除腹水。对恶性腹水具有一定的效果，对肝硬化顽固型腹水患者的应用经验较少45。（3）腹腔静脉Denver分流：1970年腹腔静脉Denver分流是常见的外科治疗腹水方法49。然而，与内科治疗比较，腹腔静脉Denver分流并发症多、生存期无延长，临床不推荐使用。（4）肾脏替代治疗：有报道通过床旁血液透析或持续静脉血液滤过治疗肝硬化顽固型腹水及HRS，但肾脏替代治疗与其他治疗方法（如血管收缩药物）之间并无对照研究。10.肝移植：对于Child-Pugh C级肝硬化合并顽固型腹水患者应优先考虑肝移植。肝移植前尽可能控制急、慢性肾损伤及感染，在等待肝移植的患者中，对血管活性药物治疗有反应者，有可能延缓进行肝移植的时间20。11.病因治疗与随访：引起肝硬化腹水的病因包括病毒感染、酒精、胆汁淤积、免疫、遗传代谢、药物及寄生虫感染等，应重视对原发疾病的治疗。对可进行病因治疗的肝硬化要积极进行病因治疗，病因治疗可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，阻止或逆转肝纤维化、肝硬化的进展50-51。对于失代偿期肝硬化患者可通过病因治疗达到病情稳定或逆转成为再代偿期甚至是无肝硬化的状况；乙型肝炎、丙型肝炎相关肝硬化失代偿期患者给予及时抗病毒、抗炎、保肝等治疗，多数患者肝功能可明显改善，减少腹水等并发症的发生，甚至达到肝硬化再代偿。对于尚未出现腹水的代偿期肝硬化患者，治疗原发疾病同样会明显改善肝功能，逆转肝纤维化和肝硬化，是预防肝硬化失代偿及腹水发生的关键。研究显示，一些中药具有抗肝纤维化和肝硬化的作用，如安络化纤丸能够逆转CCl4诱导的大鼠肝纤维化，其机制可能是通过影响TGF 1产生，抑制肝星状细胞激活而发挥抗肝纤维化的作用；安络化纤丸、扶正化瘀胶囊和鳖甲软肝片等对肝硬化具有较好的辅助治疗效果52-54。病情稳定的肝硬化合并腹水患者每3个月复查生化、血常规、凝血功能、甲胎蛋白及腹部超声等。每12个月复查胃镜以了解有无食管静脉曲张及程度。对失代偿期肝硬化患者需制定长期甚至是终身的临床管理方案。12.预后：腹水出现较为迅速，常有明显诱因，预后较好。如与门静脉高压有关，则对治疗反应较好。腹水发生的原因如为肝衰竭所致，临床表现黄疸及肝性脑病，预后差。出现肾功能衰竭，少尿或氮质血症，3个月病死率为50%70%。失代偿期肝硬化是肝癌发生的极高危人群。推荐意见1：对新出现的腹水和2、3级以上腹水患者行腹腔穿刺腹水常规检查，包括腹水细胞计数和分类、腹水总蛋白、白蛋白等。与腹腔穿刺同日检测血清白蛋白，计算SAAG，11 g/L的腹水为门静脉高压性（B，1）。推荐意见2：疑似腹腔感染时可使用血培养瓶在床旁行腹水细菌培养和厌氧菌培养，尽可能在使用抗菌药物前留取标本，严格无菌操作，在床旁取得腹水立即注入血培养瓶1020 mL，并即刻送检（A，1）。推荐意见3：顽固型腹水的诊断：（1）利尿药物（螺内酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d）治疗至少1周或治疗性间断放腹水（每次4 0005 000 mL）联合人血白蛋白2040 g/（次·d）治疗2周，腹水治疗无应答反应；（2）出现难以控制的利尿药物相关并发症或不良反应；（3）排除恶性腹水及窦前性门静脉高压症引起的腹水（B，1）。推荐意见4：螺内酯起始剂量为4080 mg/d，35 d递增40 mg/d，常规用量上限为100 mg/d，最大剂量为400 mg/d；呋塞米起始剂量为2040 mg/d，35 d递增40 mg/d，常规用量上限为80 mg/d，最大剂量为160 mg/d（B，1）。推荐意见5：托伐普坦是治疗肝硬化腹水，特别是伴低钠血症的有效排水药物，起始剂量为15 mg/d，根据血钠水平调整剂量，避免血钠升高过快。最低剂量为3.75 mg/d，最大剂量为60 mg/d（A，1）。推荐意见6：特利加压素可用于肝硬化顽固型腹水的治疗，每次12 mg，每12小时1次静脉缓慢推注（至少15 min）或持续静脉滴注，有应答者持续应用57 d；无应答者，可12 mg，每6小时1次静脉缓慢推注或持续静脉滴注。停药后病情反复，可再重复应用（B，1）。推荐意见7：肝硬化腹水患者避免应用NSAIDs及氨基糖甙类抗菌药物（C，1）。推荐意见8：顽固型腹水患者需要进行限盐教育，46 g/d（B，1）；血钠低于125 mmol/L，需限制水摄入量，否则不需严格限水（C，2）。推荐意见9：人血白蛋白（2040 g/d）可改善肝硬化腹水患者的预后，特别是顽固型腹水及SBP患者（A，1）。推荐意见10：大量放腹水4 0005 000 mL/（次·d）联合人血白蛋白（1 000 mL腹水4 g）是治疗顽固型腹水有效的方法（B，1）。推荐意见11：对利尿药物治疗效果不佳的肝硬化顽固型腹水，有条件且无禁忌证时可早期行TIPS治疗（B，1）。推荐意见12：通常情况不推荐腹腔放置引流管放腹水（B，1）。肝硬化顽固型腹水患者应列入优先肝移植等待名单（B，2）。推荐意见13：对可进行病因治疗的肝硬化要积极进行病因治疗，通过病因治疗达到病情稳定或逆转失代偿期肝硬化为再代偿期甚至无肝硬化的状况（A，1）。推荐意见14：在必要时可辅以中药治疗，如安络化纤丸、扶正化瘀胶囊和鳖甲软肝片等，对改善肝硬化、肝纤维化有一定疗效（B，2）。三、SBPSBP是在肝硬化基础上发生的腹腔感染，是指无明确腹腔内病变来源（如肠穿孔、肠脓肿）的情况下发生的腹膜炎，是病原微生物侵入腹腔，造成明显损害引起的感染性疾病，是肝硬化等终末期肝病患者常见并发症（40%70%）。肝硬化腹水患者住院即行腹腔穿刺检测，SBP发生率约为27%，有SBP病史的肝硬化患者12个月内SBP复发率高达40%70%。SBP可迅速发展为肝、肾功能衰竭，致使病情进一步恶化，是肝硬化等终末期肝病患者死亡的主要原因。近年来随着早期诊断和安全、有效抗菌药物的临床应用，使SBP感染相关的病死率由20世纪70年代90%降低至目前的20%60%，但未经及时治疗SBP或院内感染SBP（nosocomial SBP）患者病死率的50%60%55-56。（一）临床表现肝硬化SBP患者多数起病隐匿，临床表现多种多样，容易漏诊。约1/3患者具有典型腹膜炎的症状与体征，表现为发热、腹痛或腹泻，腹部压痛和（或）反跳痛。大部分患者无典型的腹膜炎症状与体征，可表现为顽固性腹水、休克、肝性脑病等。SBP高危人群包括曾发生SBP、老年人（65岁）、伴糖尿病、伴肝癌或其他肿瘤、使用免疫抑制剂、严重肝功能受损的患者（Child-Pugh B/C级、肝衰竭）及食管胃底静脉曲张出血后者。对可疑细菌感染经抗菌治疗无效的发热或原因不明的肝功能衰竭、脓毒血症不典型的症状、长时间低血压（收缩压小于80 mm Hg，且2 h）并且对扩容、复苏无反应的腹水患者，要警惕SBP。（二）SBP诊断与鉴别诊断SBP临床表现缺乏特异性，积极、主动寻找SBP的证据非常重要。目前早期诊断基于以下几个方面：1.有以下症状或体征之一：（1）急性腹膜炎，如腹痛、腹部压痛或反跳痛，腹肌张力增大，呕吐、腹泻或肠梗阻；（2）全身炎症反应综合征的表现，发热或体温不升、寒战、心动过速、呼吸急促；（3）无明显诱因肝功能恶化；（4）肝性脑病；（5）休克；（6）顽固性腹水或对利尿剂突发无反应或肾功能衰竭；（7）急性胃肠道出血。2.有以下实验检查异常之一：（1）腹水PMN计数大于或等于0.25 × 109L-1；（2）腹水细菌培养阳性。（3）PCT0.5 ng/mL，排除其他部位感染。国内文献报道，体温、腹部压痛、外周血PMN百分比、总胆红素、腹水PMN计数5个指标联合检测对早期筛查无症状SBP具有一定的应用价值57。SBP患者出现以下任何2条临床表现或实验室检查异常认为是重症感染：（1）高热、寒战，体温高于39.5 ；（2）感染性休克；（3）急性呼吸窘迫综合征；（4）不明原因AKI 3期；（5）外周血白细胞大于10×109个/L；（6）PCT2 ng/mL。（三）SBP临床特殊类型1.腹水培养阴性的PMN增多性腹水（CNNA），其诊断标准为：（1）腹水细菌培养阴性；（2）腹水PMN计数大于或等于0.25×109L-1；（3）排除继发性腹膜炎；（4）30 d内未使用抗菌药物治疗。CNNA与培养阳性的SBP比较，在临床症状、体征、腹水分析、病死率及对抗菌药物治疗的反应性均无明显差异，因此认为，CNNA和SBP是同一个疾病。2.PMN不增高单株细菌性腹水（MNB）或称细菌性腹水（BA），其诊断标准为：（1）腹水细菌培养阳性；（2）腹水PMN 计数小于0.25×109L-1；（3）无明显腹腔内感染灶。过去认为BA大多无症状，无须治疗，不会发展为SBP或CNNA。但一些研究发现，相当量的BA患者是有症状的，且其临床表现、实验室指标、腹水检查指标及住院病死率等均与SBP及CNNA相似。现认为有症状的BA是SBP的一种变型，其长期预后与腹水细菌培养阳性患者相似，因此，需要采取与SBP同样的治疗方法；而无症状的BA患者与无菌性腹水相似，故认为仅是短暂的细菌定植58。（四）SBP的抗感染治疗SBP早期临床诊断、早期病原学诊断及早期经验性的抗感染治疗仍是临床医师面临的巨大挑战59。区别社区获得SBP与院内感染SBP对于经验性选择抗菌药物非常重要60。肝硬化腹水患者住院48 h以后，出现SBP的症状与体征或符合SBP实验室诊断条件，可认为是院内获得SBP。1.经验性抗感染治疗：单一广谱抗菌药物也可使腹水细菌培养阴性率达86%，只能检测到耐药菌株。由于肝硬化SBP患者病死率高，早期经验性正确使用抗菌药物，对于降低其病死率很重要21。对于社区获得性SBP，其经验治疗要覆盖革兰阴性肠杆菌和革兰阳性球菌，并尽可能选择可以覆盖厌氧菌的抗菌药物。初始治疗获得满意临床疗效时不需要改变治疗方案，即使之后报告显示存在未被覆盖的病原体。对于轻中度社区获得性SBP推荐头孢西丁、莫西沙星、替卡西林/克拉维酸单药方案，联合方案推荐头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松或头孢噻肟联合甲硝唑及氟喹诺酮联合甲硝唑；对于重度社区获得性SBP，单药方案推荐亚胺培南/西司他丁、美罗培南、比阿培南、哌拉西林/他唑巴坦，联合方案推荐头孢他啶、头孢吡肟联合甲硝唑，氟喹诺酮联合甲硝唑61。针对医院获得性SBP的经验性抗菌药物治疗，应根据当地微生物学调查结果来确定，为了实现对可能病原菌的经验性覆盖，需要使用包含广谱抗革兰阴性菌与厌氧菌的多药联合治疗方案，这些药物包括亚胺培南/西司他丁、美罗培南、比阿培南、哌拉西林/他唑巴坦，头孢他啶、头孢吡肟联合甲硝唑，亦可能需要使用替加环素或黏菌素类药物62。治疗严重社区获得性感染和医院获得性感染的药物不推荐用于治疗轻中度社区感染。可疑SBP可选用头孢噻肟或类似第三代头孢菌素类抗菌药物，可以覆盖95%的细菌。但是，长期经验性应用第三代头孢菌素类抗菌药物为基础的治疗方案，增加了细菌耐药的风险及较差的临床预后63。研究发现，肝硬化院内SBP患者随机接受美罗培南联合达托霉素比头孢他啶更有效64。因此，院内获得性SBP经验抗感染治疗首选碳青霉烯类为基础的联合治疗，可显著降低病死率。2.第三代头孢菌素类抗菌药物联合人血白蛋白：研究发现，SBP患者使用头孢噻肟后6 h内加用人血白蛋白1.5 g/kg、第3天1.0 g/kg和单用头孢噻肟进行比较，病死率明显下降，可有效控制肝硬化并发症65。抗菌药物联合人血白蛋白延迟肝硬化SBP患者AKI的发生，对预后没有影响66。3.特利加压素、人血白蛋白联合第三代头孢菌素类抗菌药物：肝硬化SBP是AKI及HRS的重要诱因。特利加压素联合人血白蛋白、第三代头孢菌素类抗菌药物可显著提高住院生存率67。4.耐药细菌的目标治疗：由于氟喹诺酮类抗菌药物的广泛使用、患者频繁住院及广谱抗菌药物的使用，导致腹水感染菌株发生变化，革兰阳性菌和产超广谱内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌等多重耐药菌株的增加，严重影响了抗感染治疗的效果和患者的预后59，68。国内针对革兰阴性杆菌耐药率较低的抗菌药物为哌拉西林/他唑巴坦、头孢派酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、阿米卡星、盐酸米诺环素和磺胺类药物；对葡萄球菌敏感的药物为万古霉素、达托霉素、替考拉宁、利奈唑胺和利福平；对肠球菌耐药率较低的为万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和达托霉素。万古霉素耐药肠球菌（VRE），主要是屎肠球菌，宜选择达托霉素、利奈唑胺、米诺环素或大剂量氨苄西林；针对常见真菌如白念珠菌耐药率较低的为伏立康唑、氟康唑和两性霉素B等。多重耐药（