Fries重排反应研究毕业论文.doc

Fries重排反应研究化学系 应用化学专业 帅晶亮指导老师：贾瑜目录摘要Fries重排反应是指酚酯在Lewis酸或Brönsted酸催化下，发生酰基重排，生成邻羟基芳酮和对羟基芳酮的反应。芳酮是合成药物、农药以及表面活性剂的重要中间体。Fries重排反应具有100%的原子经济性，有利于原料资源的充分利用和从源头上消除污染，是实现化学化工过程绿色化的一条有效途径，有着广泛的应用前景。本文先后选用了Lewis酸AlCl3以及Brönsted酸甲磺酸作为催化剂进行苯酚羧酸酯以及苯酚磺酸酯的Fries 重排反应并尝试在微反应器中引入该反应。关键词：Fries重排；硫代Fries重排；Lewis酸催化；Brönsted酸催化；微反应器第一章 前言1.1 Fries重排反应概念Fries重排反应是指酚酯在Lewis酸或Bronsted酸催化下，发生酰基重排，生成邻羟基芳酮和对羟基芳酮的反应。芳酮是合成药物、农药以及表面活性剂的重要中间体，例如邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮是重要的有机化工原料，可用来制作香料，是制药工业中合成多种药物的中间体。对羟基苯乙酮主要用于医药中间体及饲料添加剂的合成，如利胆药及平喘药沙丁胺醇(Salbutamol)、消炎药丁苯轻酸(Bufexamac)等；邻羟基苯乙酮主要用作医药中间体及合成香料，如IA类抗心律失常药盐酸普罗帕酮(Propaefnone Hydrochloride)、抗真菌类药盐酸氯康唑(CroeonazoleHydrochloride)等1。Fries重排反应邻、对位产物的比例常取决于酚酯的结构、反应条件和催化剂等因素。一般情况，低温下有利于形成对位异构产物(动力学控制)，高温下有利于形成邻位异构产物(热力学控制)。常用的催化剂是Lewis酸或Brönsted酸，如AlX3(X=Cl、Br、I)、BF3、TiCl4、FeCl3、ZnCl2、HF、H2S04等。至今人们仍在广泛使用这些催化剂催化Fries重排反应，但它们大多存在以下缺点：(1)用量较大，通常按1.1-3倍摩尔比加入，且不能重复使用；(2)自身有腐蚀性，操作处理有一定的危险性；(3)选择性差，副产物多，产品分离纯化困难；(4)产生挥发性有毒气体，污染环境。1.2 Fries 重排反应常用的催化剂及方法1.2.1 Lewis酸类催化剂David C.Harrowven等2以乙酸间甲苯酯为原料，分别采用2eq. AlCl3为催化剂，PhNO2为溶剂，25下反应66h得到28% 2-羟基-4-甲基-苯乙酮以及64% 4-羟基-2-甲基-苯乙酮；采用2eq.干燥AlCl3为催化剂，在160下反应15min得到89% 2-羟基-4-甲基-苯乙酮以及7% 4-羟基-2-甲基-苯乙酮；采用4eq. ZrCl4为催化剂，CH2Cl2为溶剂，在20下反应8h得到95% 2-羟基-4-甲基-苯乙酮以及<1% 4-羟基-2-甲基-苯乙酮。由于乙酸间甲苯酯在160下仅需反应15min就能得到89%的邻位重排产物，且AlCl3方便易得，我们课题组打算先采用AlCl3为催化剂做一下Fries重排反应的初步尝试。式1-1 乙酸间甲苯酯在AlCl3的催化下重排生成2-羟基-4-甲基-苯乙酮以及4-羟基-2-甲基-苯乙酮Firouz Matloubi Moghaddam等3用对甲苯磺酸苯酯为原料，FeCl3为催化剂，CH2Cl2为溶剂，在25下进行Fries重排反应，其中带给电子基团的原料的反应活性相较于带吸电子基团的原料要好上很多，对位重排产物占据了主要比例(82%)，只有很少部分(<10%)的邻位重排产物。由于之前只有过一篇关于芳基亚磺酸酯的硫代Fries重排反应的报道，因此我们课题组非常想要重复该反应，并打算把FeCl3换成均相催化剂，引入微流控体系中。式1-2 对甲苯磺酸苯酯在FeCl3催化下重排生成对位以及邻位重排产物G. Anthony Benson等4研究了一种新型的通过含芳基的N,N-二烃基氨基磺酸酯来合成含芳基的羟基磺酰胺的路线。式1-3 N,N-二烃基氨基磺酸苯酯在AlCl3催化下重排生成邻位及对位苯酚磺酰胺课题组以AlCl3为催化剂，得到的结论是较短的反应时间及较低的温度更有可能得到邻位重排产物；在120时邻对位产物的比例接近于常数；然而在140的极限温度反应10-15min后两种磺酰胺异构体很稳定，即使再用AlCl3催化，从60-150范围内加热也不再发生重排，得到了原料酯和产物定量的物料平衡比例。根据上述反应，我们课题组认为对甲苯磺酸对甲苯酚酯的Fries重排反应可能也可以用AlCl3进行催化。1.2.2 甲磺酸类催化剂甲磺酸(MSA)较H2S04、HF有诸多优点，是一种易得、可重复使用的催化剂。使用MSA催化Fries重排反应，MSA既作催化剂，又作溶剂，反应时间较短，反应过程和后处理也较简单。Annie Commarieu等5研究了MSA催化乙酸苯酯的Fries重排反应，反应生成物对羟基苯乙酮是合成止痛药扑热息痛的中间体。研究发现以苯酚作溶剂、温度115150、MSA物质的量分数为8时，尽管乙酸苯酯的转化率较高，但对羟基苯乙酮和邻羟基苯乙酮的产率仅有7；在90无溶剂条件下，当MSA是乙酸苯酯的8倍当量时，反应lh，乙酸苯酯的转化率达到100，且对羟基苯乙酮、邻羟基苯乙酮产率也较高。但对羟基苯乙酮与邻羟基苯乙酮比例达最大时，乙酸苯酯的转化率仅85。而且，该反应必须在严格无水条件下进行。痕量水的存在可以使乙酸苯酯水解为苯酚和乙酸。鉴于该反应的产率和选择性相比较于其他方法明显较高，且甲磺酸催化Fries重排反应是一个均相反应，因此我们课题组也考虑了用甲磺酸作催化剂。式1-4 乙酸苯酯在甲磺酸（MSA）催化下的Fries重排反应也有文献报道，使用A12O3/甲磺酸6及POCl3/甲磺酸7催化Fries重排，通过优化反应条件也得到了较好的收率，并指出酚酯上带有供电子基有利于重排反应，而吸电子基的存在使芳环钝化，不利于Fries重排反应。1.2.3 离子液体催化剂随着新型离子液体(Ionic Liuqids)用作反应催化剂的不断研究与发展，2001年Jtinedra. RHarjani等人8用新型离子液体做催化剂催化Fries重排反应得到了较好的催化效果。以1-丁基-3-甲基咪唑离子(记为bmim+)为阳离子，AlCl4为阴离子的离子液体来催化苯甲酸苯酯的Fries重排反应，在120下反应2小时，对位产物的产率高达81%，在180下反应2小时，邻位产物产率达85%。以离子液体为催化剂的Fries重排反应的高邻对位选择性十分吸引我们课题组，但由于离子液体的难以制得，我们课题组最终放弃了用离子液体来催化Fries重排反应。此外，王雨等9使用溴代丁基吡啶四氯化钛(BPyBr-TiCl4)离子液体作溶剂和催化剂，通过优化反应条件，使重排反应产物的选择性高达100，收率提高到65以上。但关于离子液体催化Fries重排反应的机理仍需进一步研究。1.2.4 三氟甲磺酸类催化剂图1-1 取代苯酚在TfOH的催化下生成的O原子酰基化产物会发生Fries重排反应生成C原子F-C酰基化产物三氟甲磺酸盐催化剂由于其极高的催化活性、可回收再生等特点，已用于多种反应，研究较多的是将其用于Friedel-Crafts酰基化及烷基化反应。Ryo Murashige等10研究了超酸TfOH对F-C酰基化反应以及Fries重排反应的催化作用，以氯乙酰、苯酚以及邻对位含取代基的苯酚为原料，含有1% TfOH的CH3CN为催化剂，室温下反应1h，得到的结论是在以苯酚或者带有给电子基团的苯酚为原料时，即使TfOH会先进行氧原子的酰基化反应催化，然后还是会接着催化生成的中间体苯酚酯，使其发生Fries重排反应生成4-羟基芳酮。Kobayashi等先后报道了Sc(OTf)311、Hf(OTf)412有效催化Fries重排反应，使用物质的量分数20的Sc(OTf)3与20的CH3COOH混合催化酚酯的Fries重排，可使产率达60；单一使用Sc(OTf)3催化Fries重排，产率仅为34。可能是因为乙酸在反应中起到了酰化试剂的作用。在Hf(OTf)4作催化剂时，以LiClO4-MeNO2作溶剂与甲苯作溶剂产率相当，但反应温度降低了50。Hf(OTf)4催化甲苯-MeNO2(6.7:1),100, 6h 式1-5 乙酸萘酯衍生物的Fries重排1.2.5杂多酸类催化剂杂多酸(Heteorpoly Acid，简写为HPA)是由杂原子(如P，Si，Fe，Co，As等)和多原子(如Mo，W，V，Nb，Ta等)按照一定的空间结构通过氧原子配位桥联组成的一类含氧杂多酸。作为一种新型的催化材料，杂多酸及其盐以独特的酸性、多功能性和反应场一“假液相”(Pseudoliquid Phase)行为（即某些较小的极性分子，如水、醇、氨、吡啶等可以进入杂多酸的体相并在体相中迅速扩散)等优点在催化领域中受到了广泛的重视。目前用作催化剂的主要是分子式为HnAB12O40 · xH2O的具有Keggin结构的杂多酸。Elena等人13研究了以杂多酸(H3PW12O40)、杂多酸盐(Cs2.5H0.5PW12O40、Ce0.87H0.4PW12O40）及杂多酸负载SiO2作催化剂，在均相和多相体系中并且有氮气保护下乙酸苯酯的Fries重排反应。在无溶剂或极性溶剂(如硝基苯、邻二氯苯)中属于均相反应，最高转化率是在150下反应2小时，为45.8%，对羟基苯乙酮选择性为24%，邻羟基苯乙酮选择性为12%，在非极性溶剂，如正十二烷中反应属于多相反应，160下进行2小时，转化率可达17.2%，对羟基苯乙酮选择性为9.9%，邻羟基苯乙酮选择性为11%。1.2.6沸石催化剂沸石(Zolites)作为固体酸催化剂，具有以下特点：（l）有均匀的孔径，对分子具有良好的筛分效应；（2）有很大的比表面积和孔体积；（3）硅氧和铝氧四面体共享桥氧原子为基本骨架单元，组成短程有序和长程有序的晶体结构；（4）有离子可交换性。由于分子筛的高选择性，强酸性和表面规整性的孔结构特点，可作为石化工业很好的催化材料而倍受重视。式1-6 乙酰苯胺的Fries重排反应Balkus Jr等14对乙酰苯胺的Fries重排反应用沸石进行催化，通过对温度、溶剂、沸石类型进行选择优化，发现温度高于280后，乙酰苯胺的转化率有下降的趋势。溶剂对重排影响也比较大，同时转化率和选择性变化规律不一致，导致情况更复杂。用乙腈作溶剂，重排的转化率和选择性均较好。1.2.7 小结Fries重排反应的催化剂与Friedel-Crafts反应的催化剂有很大部分的交叉。目前为止，Friedel-Crafts反应的催化剂，国内外研究较深入，Fries重排反应的催化剂相对研究较少。因而，尝试使用各类Friedel-Crafls反应的催化剂催化Fries重排反应，以期找到更高效的Fries重排催化剂。1.3 微反应器的特点及其在有机合成中的应用图1-1 微反应器工作原理图微反应器是直径在10-1000m的管道式反应器，一般包括进样装置、连接系统、反应管道和分离检测或接收装置。反应物在动力装置的驱动下在管道内连续流动并混合反应，微反应器可以准确控制反应底物混合比例、反应时间、反应温度和分离与检测15。微反应器从本质上讲是一种连续流动的管道式反应器，由于它极大的比表面积带来了极大的换热效率和混合效率，使得其能够实现反应温度的精确控制以及反应物料的精确配比和瞬间混合。这些都是提高反应收率、选择性、安全性、以及产品质量的关键。据统计，在化学反应中，大约有50%的反应可以通过采用微反应器，在收率、选择性或安全性等方面得到提高16。可见微反应器的应用潜力非常巨大，应用范围广阔。1.3.1 高比表面积传热对化学反应至关重要，需要加热的反应如果传热不好会反应过慢；需要冷却的反应如果散热不及时会有爆炸的危险。另外不少有机反应都要求反应温度在零下78，一旦体系温度超过设定值就会引发副反应，收率和选择性都会大幅度下降，且操作繁琐，一般要求在低温下缓慢滴加。所以优秀的传热效率是反应容器的关键指标。微反应器内径一般在10m-1000m，比表面积可达到10000-50000m2m-3,，比传统反应器比表面积高出两个数量级17。因此微反应器管道内的反应体系可以高效率与外界交换热量，精确控制反应体系温度，其传热效率高达10kWm-2K-1。此外，传热效率也取决于反应容器的材料，微反应器相对于传统反应容器单一玻璃材料有更多的选择。从图1-2中可以明显对比出常规反应容器和微反应器比表面积不同。即便在普通容器中使用剧烈搅拌散热也无法避免放热反应带来的局部过热，特别对于低温反应，微反应器可以将反应中产生的热量迅速转移到外部环境，有效避免副反应发生，同时避免了一些由于热量短时间大量聚集引发的危险。图1-2 常规反应器与微反应器比表面对比示意图式1-7 高温热重排反应以一个高温热重排反应18为例，反应式如式1-7所示。这个反应在140条件下需要27h；而在150条件下需要10h。可见，反应温度越高所需的时间越少。如果使用传统反应器，在高温下，反应中放出的大量热能不仅会引起安全问题，还使得产率下降。虽然可以使用溶剂来降低温度，但是这样就需要延长反应时间。实验结果表明，在常规反应器中，使用高沸点溶剂在140-150条件下反应12-27h，产率达到80-85%；而使用微反应器，可以不使用溶剂，在远高于常规反应温度的220-260下安全地进行反应，在短短的3-10min保留时间内得到了98%的满意收率。在进行有一些反应时，如果不达到某一条件反应就不能引发，而稍微高于这一条件则反应很容易失控。在工业生产上，这类失控反应需要非常严格的安全管理来保障安全。而微反应器靠它精确的控温能力，能够对这类反应进行控制。比如脂肪醇的硝化反应。硝化二乙二醇广泛用于枪炮发射弹药、固体推进剂、液体及胶体炸药等，它由二乙二醇硝化制得，如式1-8所示。式1-8 二乙二醇的硝化反应该反应放热量大，反应过程极不容易控制，混合不均匀，容易导致局部过热，温度超过50便易发生爆炸，世界范围内曾发生过多起硝化二乙二醇爆炸事故。而将微反应器应用于该反应，可有效地控制反应速度和温差，大大降低了爆炸的可能性。宋红燕等19在微反应器中进行了硝化二乙二醇的合成研究，产率可达到90.6%。1.3.2 高选择性在某些反应上，微反应器取得了很高的选择性，这是因为其出色的温度控制能力和瞬间混合能力。精确的保留时间控制，可使得易于发生副反应的中间体快速进入下一步反应，或者使得易生成副产物的产物迅速离开反应体系，终止反应。比如微反应器在酰胺化工业中的应用。己内酰胺是一种非常重要的有机化工原料，主要用于制造聚酰胺纤维（尼龙），其次用于工程塑料和薄膜，少部分用于制造溶剂、涂料、增塑剂和合成赖氨酸等。根据反应机理，工业生产中的单元包含CCA与发烟硫酸（烟酸）预混合生成混合酸酐，以及混合酸酐与亚硝基硫酸反映生成己内酰胺两个串联过程。预混合过程的主反应是一个二级的可逆反映，还存在相对慢速、平行竞争的磺化副反应，由此产生的磺化副产物量可达到己内酰胺产量的10%以上。这是制约整体工艺水平提高的瓶颈，因此龚全安登人20研究了通过利用微反应器来提高反应收率，降低副反应发生的方法。通过分析对比，微反应器能在ms级的时间内产生大约80%CCA转化率，已经接近平衡，而搅拌式反应器要大约3min后，CCA的转化率才基本不再变化。在微通道反应器内进行预混合反应时，CCA的选择性均能保持90%以上，比工业装置的82%的水平高出10%甚至更多。Bacheer, C等21在微反应器体系中研究了芳基硼酸与芳基卤代物在钯催化下发生的欧联反应，在常规反应器中该反应产率极低。例如苯基硼酸与对溴酚在钯催化下的反应，如式1-9所示，传统条件下，80反应12h，产率只有17%。而在微反应器中在施加5kV，100A电流的条件下反应40min，产率达到了78%-82%。式1-9 芳基硼酸与芳基卤代物在钯催化下的偶联反应1.3.4 小结微反应器独特的结构和几何特性使得其具有传统反应器无可比拟的优势。精确的温度控制消除了常规反应器中局部过热现象；高效的混合，使得反应得以瞬间按配比精确混合，并立即传递到下一步反应。这些优势使得在微反应器内进行的许多化学放映得到了优于传统反应器的结果。而微反应器的构建与组合方式灵活多样，开拓了化学反应器崭新且宽阔的前景，使得微反应器的研究领域进一步扩大。第二章 实验部分2.1 对甲苯磺酸对甲苯酚酯的制备及其Fries重排反应探索Stanley E. Wentworth等22研究出一种苯酚的甲苯磺酸酯的制备方法，将酚的NaOH溶液缓慢滴入对甲基苯磺酰氯的丙酮溶液中，反应4h后，过滤、洗涤、乙醇重结晶，即可得到纯净的对甲苯磺酸酯产物，产率70%。式2-1 以对甲基苯磺酰氯及带弱酸性的醇/酚为原料制得对甲苯磺酸酯此外，Fernandez, I等9报道了另一种对甲苯酚的甲苯磺酸酯制备方法，将对甲基苯磺酰氯及对甲苯酚溶解在丙酮中，慢慢滴加25% K2CO3至沉淀完全，抽滤，洗涤，乙醇重结晶，产率65%。根据Stanley E. Wentworth等23以及Fernandez, I等9的报道，我们课题组决定使用上述两种方法来制备对甲苯磺酸对甲苯酚酯。为了消除Fries重排反应会同时得到邻对位产物且可能不易过柱分离的不利影响，我们课题组先选用了一些对位上有取代基的苯酚作为原料，来进行对-取代基-苯酚磺酸酯以及对-取代基-苯酚羧酸酯的Fries重排反应。仪器：JOEL ECA NMR 波谱仪(400MHz)HPLC：Agilent 1200 (DAD: 215nm, column: agilent zorbax eclipse XDB-C18 (4.6*150mm, I.D. 5m)柱层析、旋转蒸发仪、分液漏斗、烧杯、量筒、电子天平、磁力搅拌加热装置、恒压滴液漏斗、茄形瓶等。试剂：甲苯-4-磺酰氯、对甲苯酚、对氯苯酚、对甲氧基苯酚、对苯基苯酚、对异戊基苯酚、对氰基苯酚、对丁酰胺基苯酚、1-萘酚、氢氧化钠、无水乙醚、甲磺酸、无水三氯化铝、碳酸钾、无水硫酸钠均为分析纯，丙酮、1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷均为化学纯，硅胶（200-300目），硅胶（100目），石英砂。2.1.1 对甲苯磺酸对甲苯酚酯的制备2.1.1.1 制备方法方法(1)：4.7mmol 对甲基苯磺酰氯溶解在4ml丙酮溶液中，4mmol对甲基苯酚溶解在2.5ml 10% NaOH溶液中，将NaOH溶液逐滴加入丙酮溶液，搅拌1.5h，过滤，分别用15ml乙醚，1oml 1mol/L盐酸溶液、10ml饱和碳酸氢钠溶液、10ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥15min，过滤，旋干溶剂，得到纯净的对甲苯磺酸对甲苯酚酯0.70g，产率67%。式2-2 用方法（1）合成对甲苯磺酸对甲苯酚酯方法(2)：将5mmol对甲基苯磺酰氯和5mmol 对甲基苯酚溶解在10ml丙酮溶液中，缓慢滴加10ml 25% 碳酸钾溶液，搅拌1.5h后，抽滤。沉淀分别用10% NaOH溶液以及水洗涤，再用乙醇重结晶。25%K2CO3溶液式2-3 用方法（2）合成对甲苯磺酸对甲苯酚酯丙酮、方法(2)是在方法(1)扩展底物后通过1-萘酚制得的对甲苯磺酸萘酯中含有大量杂质以及无法通过对异戊基苯酚制得对甲苯磺酸对异戊基苯酯的情况下采取的。2.1.1.2 底物扩展及结果讨论表2-1 制备不同对位取代苯磺酸对甲苯酯的底物扩展研究EntrySubstrates ProductsYield/%167272376435549660771852从表2-1可以看出，当苯酚的对位取代基是给电子基团以及弱的吸电子基团时，例如甲基、甲氧基、氯、苯基，得到的对位取代苯磺酸对甲苯酯的产率普遍在70%左右，而当苯酚的对位取代基是较强的吸电子基，例如氰基、酰胺、异戊基时，得到的对位取代苯磺酸对甲苯酯的产率普遍低于50%。2.1.2 对甲苯磺酸对甲苯酚酯的Fries重排反应.根据Ryo Murashige等10 的报道，我们课题组首先采用AlCl3作为催化剂，分别在80，120，140以及常温下分别反应1h，2h，3h。令人遗憾的是，9组实验均未能得到重排产物。×再依据Annie Commarieu等5的报道，我们课题组接下来采用甲磺酸为催化剂，反应混合物由5w.t% 对甲苯磺酸对甲苯酚酯，95wt% MSA组成，在90下反应1小时，结果未能得到重排产物。改变温度60，120以及室温下反应混合物同样由5w.t% 对甲苯磺酸对甲苯酚酯，95wt% MSA组成，反应1小时候依旧未能得到重排产物。改变对甲苯磺酸对甲苯酚酯与甲磺酸的比例分别为10wt%，90wt%与20wt%，80wt%，分别在室温，60，90，120下反应1小时，也没有得到Fries重排产物。×据此我们课题组推断，对甲苯磺酸对甲苯酚酯的Fries重排反应很难用AlCl3以及甲磺酸进行催化，也有可能是我们课题组没有找到适宜的反应条件，诸如反应温度、反应时间、所用催化剂的量等。2.2 乙酸对甲苯酯的制备及其Fries重排反应探索仪器：JOEL ECA NMR 波谱仪(400MHz)HPLC：Agilent 1200 (DAD: 215nm, column: agilent zorbax eclipse XDB-C18 (4.6*150mm, I.D. 5m)柱层析、旋转蒸发仪、分液漏斗、烧杯、量筒、电子天平、磁力搅拌加热装置、恒压滴液漏斗、茄形瓶等。试剂：氯乙酰、三乙胺、对甲基苯酚、对甲氧基苯酚、对氯苯酚、对苯基苯酚、1-萘酚、氢氧化钠、甲磺酸、无水三氯化铝、碳酸钾、无水硫酸钠均为分析纯，丙酮、1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷均为化学纯，硅胶（200-300目），硅胶（100目），石英砂。试剂：氯乙酰、三乙胺、对甲基苯酚、无水三氯化铝均为分析纯，二氯甲烷、1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水、乙酸乙酯、石油醚均为化学纯。2.2.1 乙酸对甲苯酚酯的制备在150ml三口瓶中依次加入对甲基苯酚5g（0.046mol），三乙胺5g（0.049mol），加入25ml二氯甲烷，放置在冰水浴中搅拌溶解，在恒压滴液漏斗中加入3.9g氯乙酰（0.05mol）以及25ml二氯甲烷，在30min内滴加完。三口瓶内温度不得超过10，滴加完后放置在室温下反应30min。依次用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥15min，过滤。旋干溶剂，得到混有少量对甲基苯酚的乙酸对甲苯酚酯。用石油醚：乙酸乙酯=10:1的溶液冲洗柱层析，得到纯净的乙酸对甲苯酚酯6g，产率86.96%。式2-3 乙酸对甲苯酚酯的合成2.2.2 乙酸对甲苯酚酯的Fries重排2.2.2.1 以干燥的三氯化铝为催化剂160取1g乙酸对甲苯酚酯(6.67mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入干燥三氯化铝1.9g(0.014mol)，在氮气保护条件下，加热至160熔融状态反应15min，冷却后加入30ml乙酸乙酯，40ml1mol/L盐酸将烧瓶内固体全部溶解，分液后有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥15min，过滤。旋干溶剂，得到混有少量乙酸对甲苯酯的2-羟基-5-甲基-苯甲酮，用石油醚：乙酸乙酯=20:1到10:1的溶液梯度淋洗进行过柱，得到纯净的2-羟基-5-甲基-苯乙酮0.92g，产率92%。式2-4 乙酸对甲苯酚酯的Fries重排反应2.2.2.2 以甲磺酸为催化剂取0.34g 乙酸对甲苯酚酯(2.27mmol)装在100ml圆底烧瓶中，放置在冰水浴中滴加10ml甲磺酸。滴加完后在室温下反应5h，反应结束后加入20ml冰水以及30ml乙酸乙酯，分液后有机相依次用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15min，过滤后旋干滤液，产物需用柱层析分离。实际反应得到的结果，1HNMR证实产物中包含很多副产物，较难分离，且Fries邻位重排产物含量低。（冰水浴滴加）×室温5h2.2.2.3 底物扩展及结果讨论表2-2制备不同对位取代乙酸苯酯的底物扩展研究EntrySubstratesAcylation ProductsYield%Rearrangement ProductsYield/%186.886.0293.310.018.2387.498.0475.830.2557.3用AlCl3催化对位含取代基的乙酸苯酯进行Fries重排反应，当产物纯净，无需柱层析分离时，产率极高，乙酸对甲苯酯以及乙酸对氯苯酯的邻位Fries重排产物的产率分别为86.0%以及98.0%，但当重排后产物含有杂质需要柱层析分离时，产率普遍较低。尤其需要注意的是乙酸对甲氧基苯酯的Fries重排产物，由于AlCl3是Lewis酸，部分甲氧基水解生成羟基，因此乙酸对甲氧基苯酯在AlCl3催化下重排成了2,5-二羟基-苯乙酮以及2-羟基-5-甲氧基-苯乙酮，两者的收率分别为10.0%以及18.2%。2.3 小结进行了对甲苯磺酸对甲苯酚酯以及乙酸对甲苯酯的制备，分别以无水三氯化铝以及甲磺酸作为催化剂，尝试其Fries重排反应并进行底物扩展。得到的结论如下：（1） 对甲苯磺酸对甲苯酚酯的制备及底物扩展均比较顺利，但在无水三氯化铝以及甲磺酸的催化下都难以发生Fries重排反应。（2） 乙酸对甲苯酯的制备及底物扩展均比较顺利，乙酸对甲苯酯在无水三氯化铝催化下能够发生Fries重排反应，且部分扩展底物产率较高。但在甲磺酸催化下乙酸对甲苯酯难Fries重排产率低，杂质多。（3） 在微反应器中引入Fries重排反应一直是我们课题组的目标，但由于种种原因，始终没有找到最为合适的条件。3. 结论4 1HNMR数据参考文献1.王世玉，王普善编，合成药物与中间体手册，化学工业出版社，20072.Dvaid C.Harrowven and Richard F.Dainty,Telrahedron Lett.,1996,37(42), 7659-7660.3.G.Anthony Benson, Patrick J. 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Chem. 1992, 57, 6789. 致谢首先，我要衷心地感谢我的导师贾瑜副教授，在贾老师精心指导和大力支持下，我完成了本论文。贾老师严谨求实的治学态度、高度的敬业精神、兢兢业业、孜孜以求的工作作风，令我钦佩。在此，由衷地向贾老师致以最衷心的感谢深深的敬意！同时，我还要感谢刘斌杰学长对我的鼓励与支持，感谢他对我实验以及论文写作的指导，为我完成这篇论文提供了巨大的帮助。本论文的完成还得益于课题组里的各位师兄师姐的帮助，他们是：范勇、郭玉芬、夏冰、柏诗哲。最后，还要感谢我的父母、亲人和好友，感谢他们一直对我的理解、关心、支持和鼓励。