,美国总统科学技术委员会pcast的报告,优先发展个体化医疗(中文).doc

优先发展个体化医疗PCAST委员会递交美国总统的报告2008年9月优先发展个体化医疗 PCAST：Presidents Council of Advisors on Science and Technology 总统科技顾问委员会总统科技顾问委员会简介2001年9月，布什总统根据13226号总统令设立了总统科技顾问委员会（PCAST）。该总统令指出，PCAST“应向总统提供科学技术政策相关事务建议”，并“应协助国家科学技术委员会（NSTC）组织私立机构参与其活动”。NSTC是内阁顾问委员会，负责跨政府部门间的研发活动的协调工作，以及推进联邦各部门和机构科技政策的制定。PCAST可以向总统提供包括学术团体在内的私立机构的建议，内容涵盖技术、科学研究、和科学教育，以及其他科技相关的国家热点问题。PCAST与NSTC的合作，提供了政府部门与私立机构之间交流意见的机制，从而可以为政府对科技政策的制定提出建议。作为独立的顾问委员会，PCAST的意见仅仅是在科学技术领域对政府的建议，并不代表国家政策。PCAST遵循了从艾森豪威尔和杜鲁门总统时期延续下来的传统，作为总统科技顾问小组，PCAST包括由总统任命的35名成员，分别来自工业、教育、科研机构和其他非政府组织。此外，由联邦政府科学技术政策办公室主任兼任PCAST联席主席。目 录报告摘要I. 报告介绍II. 个体化医疗的概况III. PCAST的审计IV. 本报告的焦点V. 个体化医疗的技术和实用手段VI. 政策制定VII. 医疗覆盖和医保VIII. HHS（美国卫生部）的协调合作附录 A PCAST个体化医疗会议及出席人附录 B示例：目前在市场上正在使用的个体化用药种类和手段附录 C技术和实用工具的名词解释附录 D基因组技术简介摘要“个体化医疗”是指将治疗按照每位患者的个体特征量体裁衣。不是按其字面意思专门为患者创造新的药物或医疗设备，而是根据患者对特定疾病的易感性或对特定治疗的反应不同，把患者分为各个疾病的细分亚类进行治疗。这样，预防或治疗性措施就能更有针对性地针对特定人群。这样避免了不适用的患者使用药物，而导致额外花销或产生副作用。根据不同患者的个体特征调整治疗方案一直是医生的目标。近年来，由于基因组学和分子生物学的快速发展，在基因水平出现了大量新型分子标记物，能标记疾病潜在因素、或者治疗的不同效果。这些生物标记物，构成了新出现的基因诊断、个体化治疗的基础。可用于辨别和/或确诊疾病、评估患者的疾病风险；以及，确定哪些类型的患者适用某种药物、或根据患者的代谢反应确定用药剂量等等。这些新型诊断方法也为新治疗方法的发展奠定了基础，尤其针对疾病相关基因突变导致的疾病。从国家政策角度来看，目前对于个体化医疗的高度关注不仅在于个体化医疗有希望提高患者治疗与疾病预防水平，还在于它有可能解决医疗上的两个重大问题医疗保健费用越来越高，新药品研发速度越来越慢。如果可以事先分辨出哪些患者能从某种治疗药物受益，或者知道哪些治疗药物很有可能对某些患者产生严重副作用，那么就可为整个卫生保健体系节约大量的医疗资源和费用。而且，根据患者对药物治疗的不同反应，将患者进行分层治疗，可以减小新药临床试验的规模、持续时间和成本，从而促进新药、新诊断和新预防措施的发展。总统科学技术顾问委员会（PCAST）认为，将科学的新发展、临床需求与个体化医疗结合在一起，能够确保公私部门采取重大举措，推动这项前途光明的新型医疗手段不断发展，并引入临床应用实践。在形成本报告优先发展个体化医疗的过程中，PCAST主要从八个方面给出建议：即技术/工具、监管、医保报销机制、信息技术、知识产权、隐私、医患教育、和经济。为深入理解这八个政策领域对发展个体化医疗的影响，PCAST吸收了许多利益相关方的意见，分别代表学术机构、医疗诊断与影像公司、制药公司、保险公司、医生和患者、风险投资公司、贸易和专业联合会、以及政府机构等。经多方考虑，PCAST认为，在基因分子诊断领域制定相关政策，对促进个体化医疗具有重大的意义。这不是说PCAST忽视基因组相关治疗技术的发展，而是，PCAST认为目前在诊断领域发展步伐最快，而卫生政策的之后是最大的障碍。对于基因分子诊断的政策建议，PCAST建议高度重视以下三个领域：技术/工具、监管和医保报销。此优先次序反映了每一领域的政策制定，对发展与推广这些新的医疗手段具有重大意义。相应的，PCAST也重点就这些领域提出了实施建议。其他的政策领域对新基因分子诊断的长期发展也具有重要作用，需要逐步完善，诸如，信息技术和隐私，针对医生和患者进行个体化用药的教育，以及经济分析、知识产权等方面。特别是关于知识产权，PCAST强烈建议组织单独的PCAST小组委员会，探讨目前所有领域都很突出的知识产权问题，并另行作出报告。由于PCAST在建议中关注的三个政策领域，属于美国卫生和人力资源部（HHS）管辖范围，因此PCAST最终确定应在美国卫生部之下，建立国家个体化医疗协调办公室。（摘要-续）在本报告中，展示了个体化医疗的科学发展阶段和临床现状，个体化医疗为提高健康水平潜力，以及在其发展过程中的挑战。报告通过描述个体化医疗涉及到的诊断工具、临床领域和临床实践的需要，回顾了个体化医疗的情况。此外，报告进一步阐述了优先发展技术/工具、监管、和医保报销三大领域的理由，同时概述了其他五个领域面临的问题。报告还分别详细讨论了三大优先领域的技术背景、政策问题和挑战，并为每个领域提供了建议。挑战和政策建议优先领域1：技术和工具挑战尽管基因分子诊断很有可能改善个体化医疗，然而在协调基因研究成果和临床应用的关系，推进产品进入临床使用等方面还面临巨大挑战。我们发现的基因标记物越来越多，但是临床验证过程很缓慢。为了平衡基础研究的发现与临床验证，公私部门应该协同研究、高效优化，此外还需强化验证研究的工具。政府部门和产业合作非常必要，因为疾病相关的基因组研究很大程度上与研发（R&D）中的“开发”相关，这也是该领域转化医学研究的关键。传统上，药物开发属于工业领域，而不是政府支持的学术研究，后者主要关注基础学科的探索性研究。然而，疾病相关的基因组研究是一个全新的、昂贵的、且高风险的R&D领域，因此在政府公共资金支持的基础研究明朗之前，工业不愿进行大量投资。为了推动新发现的基因向实际应用的转化，必须增加基因和临床治疗的转化医学研究的公共投资，并与制药、诊断企业的投资相结合。用于研究疾病/药物相关基因组以及疾病结果的临床研究，需要在三个主要的转化医学研究工具开发方面大力投资。第一个工具，高质量的生物标本库，包括附有完整的患者疾病信息。第二个工具，为一系列临床检测的设计，制定生物标志物的标准，提供复杂的统计方法展示基因组和临床应用之间的对应关系。第三个工具，为大样本人群临床试验，用于健康和疾病的研究。如果不发展这三个工具，那么个体化医疗将不能大规模地在临床广泛应用。政策建议1. 联邦政府应开发一套长期战略计划，结合公私部门力量，推进个体化医疗相关的研究与发展。l 联邦政府应责成美国卫生部来领导此项事业，与私有部门联合起来，创建公私部门联合的“个体化医疗R&D路线图”，整合个体化医疗的新发现与转化医学研究。l 国家卫生研究院（NIH）与其他政府部门，如能源部、国防部一起，评估个体化医疗发展过程中，政府资金支持如何更有效地运用于基础研究和与临床转化研究。l 在美国卫生部（HHS）的领导下，国家卫生研究院（NIH）应参与其中，在可受益于基因分子诊断的疾病中，确定优先发展的疾病领域和常见治疗药物。2. 联邦政府应大力投资于基因检测研究和方法，促进基因组的发现向个体化医疗药品和患者服务以及公众利益的转化。l NIH应引导、促进、协同公私力量，设立综合性的全国标准化生物标本库网络，支持个体化医疗研究。l NIH应制定学术机构和制药/诊断工业之间合作项目的拨款计划，解决生物标志物的标准化、统计方法、以及临床试验设计等方面的问题。帮助验证疾病和用药相关的基因分子诊断的临床应用。l NIH应建立大样本人群临床研究，通过纳入并随访大量、有代表性的美国人群，研究基因与环境对健康的影响。优先领域2：监管挑战美国食品及药物管理局（FDA）在确定基因分子诊断相关的监管方面已经做了很多努力，然而，FDA指南中的某些重要条款仍模糊不清或不完整：l 确定产品（包括诊断检测实验）风险的标准，其中，试验信息是最主要的结果l 监管体系中，新诊断产品相关的临床研究设计和产品性能标准l 在临床实验室持续改进法规的监管下，协同FDA和Medicare与Medicaid（CMS）之间大量的需求l 关于伴随诊断（Companion Diagnostics）与新药物共同开发的监管l 将治疗药物的分子标记诊断，调整到临床常规诊断/治疗规程的标准与程序l 为临床决策提供支持的信息技术系统，缺乏详细的监管和指南FDA在2004年颁布了关键路径计划，旨在促进药品和医疗器械开发的现代化进程。然而部分计划目前发展步伐缓慢，原因是缺乏资金。此外，私有部门与FDA在政策制定、监管上的沟通需要更为主动，更有建设性。政策建议3. FDA需要采取更加透明、系统、与时俱进的方法，来制定基因分子诊断的法规l 在FDA关于体外诊断试剂多变量指标评价（IVDMIA）的最新版指南中，FDA应根据IVDMIA，明确检验风险，以区分需要经过上市前许可审查的产品和不需要的产品。为新规定提供充分的过渡期。l FDA和CMS应审视并调整已经颁布的临床实验室管理办法，清理不统一、相互重叠的部分，减少多余的、过时的规定和实践指南，并明确各个规定之间的关系。l FDA应尽快确定其关于“药物-伴随诊断试剂”联合开发的法规，明确相关要求和标准。l FDA应明确标准和程序，确定审批带有分子标记的药品与相关诊断检测/试剂的整合信息时间，建立使用药物前建议或强制检测某生物标志物的行业共识。l FDA应发布关于信息化的临床决策支持系统的管理指南。l FDA应发布更多、更及时的信息请求和指南，增进与个体化医疗相关方的沟通。4. 应给予FDA“关键路径计划”充分的资金支持，支持对个体化医疗进展有重要意义的研究工作。l 优先项目应包括：鼓励研发带有生物标志物的新药品；相关的制度和审查；建立对基因分子诊断的临床试验的标准、生物统计分析的标准。l 国会应支持Reagan-Udall基金会（里根-优道基金会），扩展基金会的成员，将基因诊断相关的风险投资公司和小型企业纳入其中。5. FDA必须明确并实现其关于个体化医疗的监管责任，同时制药/医疗器械行业应更加主动、更加建设性地开展工作。l 制药/医疗器械行业，应积极、确实地对FDA的有关基因的数据请求和有关法规、草案指南等文件作出反馈，包括提交其他可行性方案，告知FDA需要调整、制定新法规的问题。l 诊断试剂的生产企业，应当利用FDA现有的管理程序，向FDA清晰地提出对目前注册/管理法规中关于个体化治疗的障碍，并达成一致的时间表。l 制药/诊断试剂行业的企业，应向FDA提交年度产品研发计划，尤其是利用新兴的快速发展的分子技术的新产品，向FDA报告在研的新药品/试剂的数量及类型。l 制药行业应当定期召开商业和学术会议，预测新技术研发可能出现的法规、监管问题，就这些问题向FDA及时预警。优先领域3：医保报销挑战为了促进创新性的基因分子诊断发展，以遏制飞涨的卫生保健费用，还有三个主要挑战。第一个挑战是，基因分子诊断试验同其他常见实验室诊断类似，属于高成本、低利润的产品，导致诊断试剂工业企业不愿意开发这类产品。第二个挑战是，需要建立一套评判标准，据此，医保及其他付费方能确信，基因分子检测在真实的医疗环境下是有益的。第三个挑战，包括程序上的障碍，如编码系统、捆绑支付系统、复杂的开票程序和要求，这些都对新兴的分子诊断得到医保报销有重要影响。政策建议6. 公私医保付款方，应参照临床试验和其他设计良好的实证医学研究，依据基因分子诊断对医疗保健的整体影响，确定付款范围和付款率。l 公私医保付款方，应当对确实为临床提供了帮助的基因分子诊断检测予以报销补偿，并且和试剂生产商/检测服务商协商，建立新的、更灵活的医保报销系统内的编码方法。l 公私医保付款方，应当联合扩展“循证给付”项目，即，在对适宜、有效的产品和技术，扩大覆盖和医保范围。l 公私医保付款方，应当参与新药/新技术的临床试验设计标准，为确定医保覆盖范围提供依据。HHS（美国卫生部）的协调工作挑战由于PCAST关注的三大优先领域都属于HHS管辖范围，因此HHS需要更加系统的协调，使有限的资源得到最优化利用。政策建议7. 应在卫生部（HHS）部长办公室下设立个体化医疗协调办公室，负责协调个体化医疗相关事宜。l 协调办公室，应当负责协调HHS与个体化医疗相关的事宜，促进发展，确保个体化医疗产品符合安全、效能和临床效果的最高标准。l 协调办公室，应当负责监管个体化医疗的发展进程，当出现新方法或新问题时，确保所有HHS部门能共同努力，解决问题，满足新的临床需求。（正文备索）报告正文I. 简介“个体化医疗”是指将治疗按照每位患者的个体特征量体裁药。从临床应用而言，不是按其字面意思，专门为每个患者创造新的药物或医疗设备1，而是根据患者对特定疾病的易感性或对特定治疗的效果不同，把患者分为各小类进行分别治疗。这样，预防或治疗就能有针对性地用于能够从中收益的人群，避免额外花销或产生副作用。根据不同患者的特征调整治疗方案一直是医生的目标。而近年来由于基因组学和分子生物学的快速发展，包括发展最显著的人类基因组测序，使医生能够按照临床有效的方式对同一疾病的患者进行分类。生物科技发展给临床医学提供了全新的方法，通过一系列新的基因分子标志物，来确定对某些治疗方法和治疗药物敏感的特定疾病亚型。这些生物标志物包括，特定基因变异或基因表达2，基因变异序列或其表达，特定蛋白质，或特定蛋白质的不同形式。这些标志物，就是新出现的基因分子检测的基础，可用于评估患者的疾病风险，确定哪些患者适用某种药物，以及，根据患者代谢反应来确定适合的用药剂量等等。3除了基因诊断检测，个体化医疗的发展，另一方面则来源于靶向性治疗药物，作用于人体特定的生理机制，治疗基因变异的疾病。这些治疗药物，都是针对单一基因的缺陷序列，所以对单基因疾病最有效（例如，血友病的凝血因子VIII，和慢性骨髓性白血病的融合基因，后者可用格列卫®甲磺酸伊马替尼靶向治疗）。历史上，曾经利用基因或生理特征发展靶向治疗药物。由于基因组技术可以确定疾病的新标志物，新的靶向治疗方法得到蓬勃发展。尤其是靶向治疗药物，与可以确定合适患者的基因诊断检测联合应用。在美国医疗保健两大发展困境的大背景下，这些科技进步的出现，使个体化医疗受到了广泛的关注。美国医疗体系的第一个趋势，是医疗保健费用的不断上涨。随着“婴儿潮”一代人接近退休年龄，其对卫生保健系统的需求也逐渐增加，医疗费用压力日益加剧。许多医疗保健机构都希望降低费用，所制定的政策针对是否接受医疗保健，以及选择接受好或不好的医疗方法，但都无济于事。个体化医疗，通过改善诊断检测，更好地让患者使用恰当匹配的治疗药物。由此，提供了可以改善患者治疗结果，并同时降低费用的前景。个体化医疗的范围非常广。长期以来，医生发现癌症患者对不同治疗药物的反应有极大差别；而且对常见病症，如高血压、心力衰竭、抑郁、高胆固醇、哮喘等的药物治疗反应也有不同。为某一患者找到最适合的药物治疗通常需要进行反复“试错性治疗”；有时，医生用尽各种方法，也找不到一个有效措施。提前甄别哪些患者可以受益，哪些患者即便是蒙受经济损失、忍受药物的副作用也无法受益，这样可以既减少花销，也提高临床治疗质量。美国医疗体系的第二个趋势，与新药研发有关。生物医学研究迅猛发展，而提交给食品及药物管理局（FDA）并通过上市审批的新药，越来越少，速度越来越慢。部分原因是将药品推向市场所需的成本持续增长，研发（R&D）越来越复杂，时间越来越长。4由于万络®事件，引发人们对药品安全的关注度增高，这一矛盾加剧。5考虑到政府在生物医药研究领域巨大的公共投资，许多患者团体要求提高对临床影响和患者利益的关注度。6在技术领域，医务界和制药工业，越来越感觉到“在生物医药研究中投入了巨大的资源，在疾病机理方面也有了巨大进展，但在新药物、诊断和预防上没有产生相应的进步。”7个体化医疗的核心，是根据患者对疾病的易感性，以及对药物治疗的不同反应对患者进行分类，在新药研发的临床试验中加以运用，能减小临床试验的病人规模、持续时间和费用。在某些情况下，事先了解影响患者药物反应的因素，也可以“拯救”某些特殊新药物。这些药物仅对特定人群有效，在未选择人群中无效者占多数，从而失去了上市机会。这样，个体化医疗也可以解决一些新药或医疗器械的研发速度问题。公共卫生的需要和科学发展机遇的结合，将个体化医疗提升到制定公共政策的首要位置。在Michael Leavitt部长的领导下，美国卫生部（HHS）已将个体化医疗作为优先发展领域，对一系列活动予以支持，以促进该领域的发展。8卫生部下属的基因学、健康与社会咨询委员会（SACGHS）近期发布了两份报告，内容是关于个体化医疗的关键环节。9国立卫生研究院（NIH）也多次召开了关于将基因组研究转化为健康的研讨会10。最近，召开了在保健与医学领域，推广、传播应用基因组学技术的研讨会，2007年12月4日发表了会议总结报告。11此外，国际个体化医疗联盟（Personalized Medicine Coalition，PMC）作为一个独立的、非盈利、跨部门的教育宣传团体，已经积极开展工作。12学术研究中心、投资公司和其他投资者，纷纷赞助关于个体化医疗的会议。科学家、研究人员和政府政策制定者、以及制药/医疗器械行业都在寻求基因技术对医疗保健的意义和实际应用。附录B列出了一些已经上市的基因检测应用的例子（多与治疗药物有关），提供个体化医疗的佐证。至少，越来越多类似的新药品能够帮助某些特定群体的患者。乐观的学者们认为，基因技术将拓展出前景广阔的应用，它将对当前的传统医学模式产生革命性的影响，真正做到“量体裁药”式的的治疗。这将产生巨大的影响，用途将非常广泛，将引发一个全新的、飞跃式的、真正个体化医疗时代，而且能大大降低医疗费用。但是，即便从最保守的角度来看个体化医疗的进展，它对提高健康水平，减少患者痛苦有着重大意义和作用。然而，实现个体化医疗也面临一系列障碍，包括：l 随着基因组技术飞速发展，积累了大量的基因标记物和疾病相关的数据。而如何确证这些基因标记物与疾病之间的关系，在方法性和统计学方面存在着挑战l 现行的药物监管法规和医保报销机制，没有考虑到技术的进步。对于依据基因检测而指导临床用药决策，没有做出相应的调整。l 现行的电子病例管理系统，没有将基因信息整合进去，从而缺乏基因信息有关的临床决策支持，不能将基因检测结果应用于常规临床实践。l 知识产权的相关法律与实务方面存在一些缺陷和障碍，使投资者对基因诊断技术和基因检测存在疑惑。l 由于担心个人隐私问题，患者可能对进行基因检测存在疑虑。l 如何正确使用新的基因检测诊断技术，了解其优势和局限性，这些方面缺乏对患者与医生的正确引导和教育，此报告的目的在于，PCAST委员会（总统科学技术咨询委员会）提出如何克服这些障碍的建议。与许多有关个体化医疗的报告不同之处，主要有两点。第一，PCAST委员会独特的角色，即就私有部门和社会组织在关键科技问题的观点向总统提供建议。分析个体化医疗时，PCAST委员会综合考虑了医学创新的社会系统，向政府与私有部门都提出了建议。第二，PCAST委员会并没有针对个体化医疗的每一个方面都提出冗长的建议，而是选择它认为对当今个体化医疗发展最重要的方面，分析存在的障碍并提出优先发展的建议。为了提供背景知识，使讨论更具体，第II部分简要介绍个体化医疗药品与诊断工具的范围，这些药品与诊断工具正在逐渐影响着临床实践。同时，总结了短期内个体化用药可能重点突破的临床治疗领域。第III部分描述了PCAST委员会评价个体化医疗状态及其进展过程的相关阻碍，第IV部分描述了PCAST委员会认为需要立即克服的具体障碍，以及加以改进的具体措施。报告其他部分（第V至第VIII部分）详细解释了每一个优先问题，并提出PCAST委员会的建议。II. 个体化医疗现状简介个体化医疗的目标在于，通过更有效的靶向性预防或治疗，减少疾病负担。个体化医疗的策略，就是依据患者对特定治疗方法或预防性措施的不同反应，将患者再分类成较小的诊断类别，而实现治疗个体化。主要支持技术是基因组学和分子生物学技术，可以快速鉴别疾病易感性或对治疗效果反应性。诊断工具个体化医疗转化为临床实践需要一系列诊断工具。有些针对诊断检测本身，有些用于指导治疗，有些用于预防疾病。绝大部分诊断工具是为医生提供的，但有些可能直接面向消费者。目前，有一些产品已经面市（见附录B），许多产品处于研发阶段。从基础研究中不断涌现的新发现中，正在日益形成新的个体化医学观点和新的发展领域。分子诊断体外分子诊断属于实验室检测，对血液、组织、或其他生物样本进行检测，以确定是否存在特定的分子生物标记物。目前，作为生物标记物，更多的是基因以及基因表达的蛋白。可以通过检测基因变异、基因表达、或蛋白质变性、或表达程度、或活性等等方面进行判断。其他人类生理代谢产物包括脂类、碳水化合物、或其他代谢中间产物和终产物，也可以作为生物标记物。分子诊断可以通过许多方式用于个体化医疗：l 评价特定患者使用特定治疗药物的可能效果。 举个例子，对新诊断的、早期浸润型乳腺癌，使用Oncotype CX®进行检查，能给出肿瘤复发的危险量化指标，同时给出评价肿瘤化疗的预测。13l 确定哪些患者可能使用某种药物、或某个药物的不同剂量时，将发生严重副作用。 例如，检测TPMT基因变异的多态性，能给出硫唑嘌呤甲基转移酶（TPMT）的不同活性结果。嘌呤类药物是治疗急性淋巴细胞型白血病、肾脏移植排斥、以及严重活动期类风湿关节炎的常用药物。TPMT基因多态性，会导致这些患者的出现严重的骨髓毒性。14另外一个临床应用，伊立替康用于治疗结肠直肠癌，通过检验UGT基因变异的多态性，能预警伊立替康严重降低白细胞的风险。15值得注意的是，在此报告完成过程中，FDA发布警报，宣布修改抗HIV药物阿巴卡韦的药品说明书，要求对分子生物标记物进行检测。具有HLA-B*5701等位基因的患者，服用阿巴卡韦之后，有极大风险出现严重甚至致死的超敏反应；检测这个等位基因的诊断试剂，已经上市了。16确定哪些患者有可能出现异常副作用的方法和应用，对新药的临床试验设计非常有意义，可以“拯救”由于具有毒性而失败的新药。这类分子诊断的一些新产品已经面市（见附录B）。l 对治疗效果差异较大的药物，确定其最佳剂量。 例如，华法林抗凝治疗是房颤的常规使用药物。药品说明书上的常规剂量由反复试验得出。有些基因标记物与华法林代谢相关，对确定给药剂量具有重要影响，这些检测试剂已经上市；其他分子标记物还正在研究中。l 评估疾病程度和进展 分子诊断比目前应用的影像和病理学方法，能提供更精确及时的疾病预测，以及对治疗药物的预判。将来的诊断方法，将整合这些所有方法。l 探索临床效果的替代措施 研究人员正在研究生物标记物分子诊断，能够为临床试验提供长期临床效果的可靠指标，以评价像复发或生存这样的重要临床指标。通过这些分子标志物，能大大缩短临床试验的时间和减少费用。l 确定哪些患者能够受益于某些预防性措施 为了产生有实际意义的临床影响，诊断应当确定哪些患者的某种风险更高，并且在患者可耐受的范围内实施明确的干预措施。这类产品或服务可能会直接面向消费者，也可能面向卫生服务提供者。个人的基因组与基因谱基因技术的快速发展，DNA测序成本大幅度减少，可能会使个人基因组测序得到广泛应用，而这有可能就是最近十年之内的事。事实上，个人全基因组测序在商业上已经可及，其价格为35万美元，这个价格仅有少数消费者可以接受。17不过，如果仅仅考虑 “1000美元基因组测序”，常常忽略重要的两点。第一，人类疾病不单是基因遗传的结果，而且与环境和行为相关。第二，在临床实践中运用基因信息，不在于是否能测患者的基因序列，而是缺乏强大的临床证据，以显示基因标记物或基因谱与特定临床表现之间的关系。因此，使用个人基因组信息作为独特的强诊断工具，或作为目前诊断与危险评估技术的替代方法尚不成熟。除了全基因组测序之外，还有许多公司开始使用已知的分子标记物直接为消费者提供基因谱测序。18与个人基因组一样，基因谱对疾病的预测及其临床使用尚未得到证实，而且仍是怀疑与争论的焦点。直接针对消费者的基因谱市场，或特定遗传疾病已知的标记物，引发了一系列科学问题、法律问题和伦理学问题，这些问题非常复杂，此报告不涉及这些范畴。伴随诊断与药物治疗（Linked Diagnostics and Therapeutics）基因诊断检测，将极大地促进开发新型的药物或生物药，这些药物针对诊断确定的基因变异或生理缺陷。众所周知一个例子已经上市：进行HER2检测，鉴别哪些乳腺癌患者的肿瘤组织过度表达HER2基因，从而在临床上指导使用赫赛汀®（曲妥珠单抗）。19这种协同开发方式，其一，是针对新药研发和伴随诊断试剂；其二，针对已经上市的药品，开发新的诊断试剂，从而为临床使用药物（如，对华法林的使用）提供合理建议。伴随诊断可以通过鉴别哪些患者更可能使用某种治疗药物有效，设计更小、更快、更便宜的新药临床试验，研究更可能成功的新药。开发新的伴随诊断，也可以“拯救”那些在大样本非选择性患者试验中，疗效不显著的药物。临床领域目前，开创性的基因诊断主要应用于癌症领域。在基础研究领域，探明癌细胞正常生长失控的基因突变，为药品研发和药物治疗提供了一些新靶点。这些靶点都通过分子检测，明确是否存在基因突变以及表达的蛋白。由于癌症治疗对患者生死攸关，而且治疗费用高昂，因此相对昂贵的分子检测也合乎情理。近期内，其他高风险、治疗费用很高的临床疾病领域也将引入创新型分子诊断，并进行产业化。已经上市的两个例子，一个是Allomap®分子表达试验，20用于非检测侵入性监测心脏移植患者的急性细胞排斥；另外一个是Trofile HIV检测，21用于检测哪些患者使用抗HIV药物Selzentry（马拉维诺）可以得到良好的治疗效果。常见疾病，如高血压、糖尿病等，通常是多基因调控的，其复杂机制尚不明确。华法林药物基因组学的快速发展，揭示了实施个体化医疗所面临的挑战。22有明确证据表明，华法林在个体之间的代谢差异，很大程度上受基因和临床其他因素的综合影响。因此，临床专家根据这些因素设计出一个华法林剂量计算公式，可以帮助临床医生快速选择最佳药物剂量，减少凝血不足以及出血的风险。华法林的基因分子检测项目已经上市，可以评估患者个体基因差异的风险，以确定临床上华法林的使用剂量。然而，医生一般不愿使用这些检测。究其原因，将基因检测的结果应用于临床，计算初始和/或后续剂量的计算方法并不广泛为人所知。而且，随着更多的基因变异研究，该公式还可能发生改变。在实际临床工作中，检测所需时间过长，意味着不可能将试验结果及时应用于治疗。根据基因检测的结果，调整了患者的初始剂量，医生仍需要对病人监管出血时间，所以，医生们觉得没有减少工作的负担。最后，目前还没有大规模临床证据，证明个体化初始剂量可以减少出血事件，因此有必要进行临床研究。基于药物基因组学的原则对病人进行疾病管理和剂量调整，从理论上是可行而且有益的。但是实际情况常受多基因影响，验证其临床益处需要依据大量的临床研究。由此，药物基因组学诊断将在未来几年得到广泛应用。临床决策支持目前，药物相关基因的检测试剂，已经上市的产品还不多，而且上市的产品主要针对临床专家和专科医师，他们对自己从事的领域比较熟悉，无需特殊培训就可将检测结果应用于临床实践。但是，如果创新型的个体化医疗诊断项目、伴随诊断 - 药物结合型的新药，大量上市并广泛使用，在普通内科和全科医生诊疗过程中，有赖于在电子病历系统中，整合添加进新的基因诊断系统，并成为常规治疗流程的一部分。该系统将电子病历中的信息提取出来，为医生提供患者或病情的基因、环境信息，更好地提供诊断和治疗决策支持。医疗技术的创新之路基因诊断以及基于体细胞基因突变的检测结果（主要在肿瘤领域）进行个体化治疗，需要开发一种完善的途径，将生物医学基础发现转化为常规临床实践可用的产品或服务。图1展示了简化的医疗技术创新之路的步骤。该简化途径能明确医疗技术创新过程的主要特点，这也是理解该报告中政策问题的关键。主要特点如下：l 将新的生物医学技术转化为临床应用成果，需要处理好政府、学术界和工业之间的复杂互动关系l 政府和有关行业进行新产品投资时，会考虑如何使用有限的资源产生最大的效果，因此需要不断评估临床需要、市场机会和成本l 政府投资的作用在于，在利用现有的技术和工具发现、并鼓励持续创新研究，以及大力促进转化医学研究l 医疗产品研发过程的“开发”需要重新考量新的挑战和新的模式l 由于现行的FDA监管和覆盖/医保报销机制，造成新型产品或服务进入市场面临重要阻碍l 产品的市场监管和医保报销，基于现有情况需要不断进行调整，以适应新技术的发展 根据图1所示，私营企业投资决策时，需要考虑科技、市场条件和知识产权、监管、和医保的阻碍，与特定产品无明显相关，而是与生物医药产品的知识产权、监管和医保政策大趋势相关，例如，基因分子诊断。知识产权、药品监管或医保政策也是投资的阻碍，不仅是因为目前现行政策对新产品开发增加阻力，而且缺乏明确的政策变更，以及与预期政策变动的沟通不够。由于在新药品/新诊断试剂的开发初始阶段就必须考虑所有这些因素，因此对某一新产品甚至是整类产品的投资趋势进行评估，前景不明。于是，新产品或一类新产品难以获得投资。图1. 医疗技术创新途径医疗技术创新途径具有潜在的应用性产品或服务的开发政府在基础研究与转化研究之间的机会，以及公、私部门研发的差距基础性研究未满足的临床需求风险投资或公司对各种因素进行评估：市场、知识产权、竞争、监管、医保报销、可用资金和机会成本政府、学术界以及工业界进行转化研究新的商业计划/机会产品工业开发试生产 / 制造能力上市后监管产品细分/扩展生产制造能力先期临床试验后期临床试验提交注册申请，明确市场准入范围覆盖/医保报销上市后研究III. PCAST关于本报告的审计PCAST于2007年1月开始本调研报告，确定了八个主要领域进行考察和评估：l 技术/工具l 监管l 医保报销机制l IT技术l 知识产权l 隐私l 对医生和患者进行教育l 经济因素举办了许多次的公共研讨会、闭门专项小组会议和圆桌会议、电话采访等等，目的是了解广大利益相关方的观点，就以上八个议题向PCAST提供专业知识。共有110多名专家参加会议、接受采访或做了演讲。以下是本报告举办的主要会议，也在附录A中列出：l 2007年1月9日、2007年4月24日、2007年9月11日、2008年1月8日在PCAST会议上的公共演讲，演讲者包括学术界和工业界的研究人员、临床医生、企业领袖、风险投资者、以及来自政府机关、商业机构、专业机构、患者机构的代表。l 2007年4月25日、2007年9月12日和2008年1月9日在个体化医疗委员会会议上的演讲，演讲者包括政府机关、商业和专业机构代表，分别代表生物技术、制药界。临床实验室服务和风险投资的代表。l 2007年6月24日举行了委员会研讨会，讨论信息技术、电子病历、医保报销机制、经济因素和个体化医疗对制药行业和医学诊断发展的影响。参会人员来自制药、诊断、卫生保险公司的代表，以及药物经济学、医保、和卫生信息技术方面的专家。除了这些大型研讨会，PCAST个体化医疗专项委员会还组织了许多次专家电话采访，包括学术机构、医疗诊断、DTC、第三方服务与影像公司、生物技术以及相关工具技术公司、制药企业和IT公司、保险公司、患者权益组织、风险投资公司、商会与专业学术组织、以及政府机构。IV. 报告重点PCAST认为，发展个体化医疗的核心驱动力，在于基因分子诊断的开发与临床应用。分子检测作为诊断方法已经有数十年之久。如，检测单一蛋白质分子凝血因子VIII的活性，已经是常规分子试验的方法，以发现血友病患者的基因缺陷问题。“费城染色体”是慢性骨髓性白血病的标志物，其相关的融合基因突变成为该疾病的分子诊断方法。分子诊断方法的发展以及其他基于单一基因缺陷的方法并不依赖现代化的基因组技术。血友病的凝血因子VIII缺陷是通过传统蛋白分析测出的，联合基因突变的确定也是由于可以通过传统细胞遗传学分析检测出DNA易位。这些传统的方法对分子诊断学的发展仅局限于单一基因缺陷的可明显观察到的现象，如血液或其他体液中的特定蛋白活性，或大量染色体变异等。然而，大部分人类疾病以及人类对治疗的生理反应，都是许多不同基因共同作用的结果。剖析这个过程复杂的代谢途径，确定每个疾病的反应蛋白与基因需要巨大成本和数十年的研究，其结果也常常由于人体内环境调控的复杂性而模糊不清。基因分子诊断则有可能将基因谱与发病、疾病治疗效果、治疗反应、不良事件以及其他因素关联起来，而不需要完全明白其背后的生物机制，如有关基因、基因对生理的影响、基因共同的作用方式等。基因谱还可以帮助鉴别与各种疾病治疗效果相关的已知基因或基因突变，确定未知的与效果相关的基因区域。这样，基因谱促进了新单一基因或蛋白试验的发展，以及针对特定基因突变的治疗。由于基因分子诊断对推动个体化医疗有巨大的潜力，因此该PCAST报告重点关注促进这项重要医疗保健创新技术发展与应用的政策行动。此外，分析完以上各政策领域之后，PCAST个体化医疗小组委员会还选出三大优先领域：技术/工具、监管、医保报销机制，作为战略政策建议的关注点。PCAST选择优先领域有三个原因。第一，这些领域目前近期发展和应用基因分子诊断所面临阻碍大小。第二，阻碍的严重程度，以及其解决方法，特别针对个体化医疗，而不一定针对全部医疗保健。第三，近期政策行动能够解决阻碍的程度。PCAST关注基因分子诊断，不是说忽视基因相关治疗的其他平行发展。而是目前在诊断领域改变步伐最快，而技术、监管和医保报销机制的障碍最大。技术与工具第一个实现基因分子诊断发展的主要阻碍是在发现性研究中验证基因/