表观分布容积-药理学课件.ppt
第三章 药代动力学,掌握药物在体内跨膜转运的规律和影响因素，首过消除、血浆蛋白结合、一级动力学的特点和基本参数的概念，连续给药时的血药稳态浓度熟悉零级消除动力学的特点了解肝药酶及肾脏排泄的意义和影响因素,药物代谢动力学研究内容（Pharmacokinetics）,药物体内过程 机体对药物的处置（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)体内药物浓度（血药浓度）动力学规律,药物的体内过程与相应参数药物消除动力学连续恒速给药房室模型,药物的体内过程,跨膜转运吸收分布代谢排泄,转运(transport):药物在体内通过各种生物膜的过程。生物膜：细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜，如：核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜的总称。,转运的类型,被动转运主动转运膜动转运,被动转运,从高浓度到低浓度，转运速度与浓度差成正比扩散率主要取决于分子量的大小、在脂质膜中的相对可溶性和膜的通透性包括简单扩散、滤过和易化扩散,不需要载体无饱和性无竞争性,简单扩散(脂溶扩散）,顺浓度差转运,不消耗能量,R=DA(C1-C2)/X,R扩散速率D扩散常数A膜面积C1-C2浓度梯度X膜厚度,离子障（ion trapping）离子型药物被限制在膜的一侧，不可自由穿透，称为离子障 非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透,离子障,解离度对简单扩散的影响,多数药物为弱有机酸或弱生物碱弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定可影响药物跨膜被动转运，进而影响药物吸收分布排泄pKa:药物在溶液中50离子化时的pH,体液pH对药物简单扩散的影响,体液pH弱酸性药 弱碱性药酸性 非离子型多 非离子型少 脂溶性高 脂溶性低 扩散易 扩散难碱性 非离子型少 非离子型多 脂溶性低 脂溶性高 扩散难 扩散易,转运规律的应用举例,弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收弱碱性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收,需要载体饱和性竞争性,易化扩散（载体转运）,顺浓度差转运,不消耗能量,滤过（水溶扩散）,直径小于膜孔的水溶性药物借助膜两侧流体静压和渗透压被水携带到低压侧的过程有外力促进的扩散肾小球滤过100，不带电荷，极性分子,需要载体饱和性竞争性,主动转运,消耗能量,逆浓度差转运,膜动转运,胞饮（吞饮、入胞）胞吐（胞裂外排、出胞）,促进药物被动转运的因素是,、跨膜浓度差小、药物油水分布系数小、分子量大、药物离解度小、药物脂溶性小,一般说来弱酸性药在碱性环境中,、解离少，不易通过生物膜、解离多，易通过生物膜、解离少，易通过生物膜、解离多，不易通过生物膜、药物在膜两侧的分布与pH无关,吸收,定义：药物从用药部位进入血液循环的过程与给药途径、药物理化性质、吸收环境相关意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关,吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径消化道吸收(1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油(舌下给药)以简单扩散方式被吸收(2)胃：被动转运 分子量小 脂溶性大 非解离 弱酸(3)小肠、大肠：简单扩散 易化扩散主动转运 大多数药物在小肠被吸收,(4)影响药物在胃和肠中吸收的因素：溶解度：多数药物以脂溶扩散的方式被吸收pH:pH主要通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收 弱酸性药物在酸性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；但在碱性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收小 弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；但在酸性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收少,不同给药途径的吸收速度排序：,静脉、吸入、肌注、皮下、口服、直肠、皮肤口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道，有“首关消除”First pass elimination：药物在肠道吸收后，通过门静脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少,分布,定义：药物通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素：血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）、药物理化性质,血浆蛋白结合,D D+P DP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）饱和性在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收.在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除.,两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：保泰松+双香豆素 出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率，易中毒,局部器官血流量与再分布,以肝、肾、脑，心血流量多硫贲妥钠：（重分布）先到血量多、类脂质高的 脑，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）,组织的亲和力,碘、钙、重金属分布多的组织不一定是靶器官,体液pH与药物pKa 胞内pH7,胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多 巴必妥类药物中毒时，口服NaHCO3碱化血液，从脑血，再肾排出,体内屏障,血脑屏障：主动转运、脂溶扩散为主；分子量大、极性较高者不能通过胎盘屏障：脂溶性低、解离型、大分子不易通过,四、药物的代谢,药物在体内发生的结构变化代谢的主要器官：肝脏药物生物转化的意义：使药理活性改变灭活 活化药物生物转化的最终目的：排出体外,（一）药物代谢反应,第一相反应：氧化、还原、水解母药加入极性基因如-OH，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物第二相反应：结合反应 母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失,（二）肝药酶（微粒体细胞色素P-450酶系）,是生物转化的主要酶选择性低、活性有限、个体差异大易受药物诱导或抑制（诱导剂、抑制剂）,(1)诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。(2)抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。,五、排泄,肾脏排泄：胆汁排泄：肝脏 胆汁 肠腔肝肠循环乳腺排泄：被动转运，弱碱性药物其它：肠液，唾液，泪，汗,肾脏是药物的主要排泄器官 也可通过 胆汁,唾液,汗液，粪便 和 肺部排泄,药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收，尿液的pH可影响重吸收,有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒+青霉素）,肝肠循环,许多药物经肝排入胆汁，由 胆汁流入肠腔，然后随粪便 排出。有些药物在肠腔内又 被重吸收，形成肝肠循环，使药物作用时间延长,有关药物与血浆蛋白结合的正确叙述是,、血浆蛋白结合率高的药物疗效强，作用时间长、血浆蛋白结合率低的药物疗效强，生效快，维持时间短、血浆蛋白结合率低的药物疗效弱，作用快，作用持久、血浆蛋白结合率高的药物疗效弱，作用快，维持时间短、血浆蛋白结合率高的药物疗效弱，显效快，作用持久,有关药物从肾脏排泄的正确叙述是,、与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过、解离的药物易从肾小管重吸收、药物的排泄与尿液pH无关、改变尿液pH可改变药物的排泄速度、药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等,第二节药代学的基本概念,一、药-时曲线二、生物利用度三、表观分布容积四、半衰期,五、速率过程和有关参数六、房室模型七、多次用药,一、药时曲线,CmaxTpeakt1/2有效时间AUC,起效快慢与吸收速率有关,持续时间与消除速率有关,药时曲线,目的：定量分析药-时曲线、时-量曲线、时-效曲线潜伏期：吸收、分布，出现疗效快慢持续期：吸收、分布、代谢、排泄，持续时间长短残留期：消除，与药物积蓄、给药间隔有关,AUC意义：1.表示吸收进入血循环药物的相对量2.求参数，如CL、生物利用度,二、生物利用度，F,定义：药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。绝对F=口服后AUC静注后AUC相对F=受试药AUC标准药AUC,F的影响因素,制剂因素：大小、晶型、充填剂、赋形剂、生产工艺等人体生物因素：首关消除、肝肠循环等,三、表观分布容积,Vd,当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。理论上药物平均分布应占有的体液比值Vd 不是药物在体内的实际分布容积,Vd=FD/C,影响因素：血药浓度：C高，Vd低与血浆蛋白结合率高，Vd低,Vd 越大，说明药物与组织蛋白的亲和力越高,Vd 越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高,四、半衰期,t1/2,定义：血浆中药物浓度下降一半所需要的时间意义：反映消除快慢的程度；体内消除药物的能力肝、肾功能不良，t1/2改变,五、药物消除动力学,dC/dt=-keCn n=0:零级动力学 n=1:一级动力学,5.1 一级动力学,半对数坐标上的时量曲线为直线,斜率为Ke消除速度与C相关，恒比消除t1/2恒定 大多数药物按此消除,半衰期,t1/2,t1/2=0.693/Ke一次给药后，经5个t1/2后体内药物基本消除,5.2 零级动力学,普通坐标上的时量曲线为直线，斜率为Ke消除速度与C无关，恒量消除 t1/2随C下降而缩短发生于体内药量相对过高时,5.3 非线性动力学,主动转运或易化扩散过程（载体有饱和性）先一级，饱和后零级的混和过程-dC/dt=Vmax*C/(Km+C)当KmC时，一级当KmC时，零级,5.4 血浆清除率,CL,表示单位时间内多少容积的血浆中的药物被消除干净 CL=RE/Cp=Vd*Ke=FD/AUCRE:rate of elimination,单位时间内被机体消除的药量Cp:当时的血浆浓度C主要考查肝、肾功能,计算题,给一个健康男性静脉注射1050mg某药物，测得给药后10h血药浓度值如下表。计算药动学参数：药物总消除速率常数、消除半衰期、表观分布容积、总清除率。,六、房室模型,1.一室模型2.二室模型3.分布相与消除相,6.1 一室模型,用药后药物进入血循环并迅速分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡,D,CVd,Ka,Ke,E,6.2 二室模型,药物在体内组织器官中的分布速率不同先进入Vd较小的中央室，再进入Vd较大的周边室中央室与周边室的转运可逆只能在中央室消除,C1V1,C2V2,D,Ka,Ke,E,K12,K21,6.3 分布相与消除相,许多药物iv后的二室模型特征分布相：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即进入中央室然后分布到周边室消除相：分布平衡后血药浓度的下降,七、多次用药,7.1 等量多次给药等剂量、等时间，多次重复给药稳态血药浓度（Css）多次给药后给药速率与消除速率达到平衡时的血药浓度,Css,稳态血药浓度,约需5个t1/2达到Css，此时RE=RA改变D或，Css都会改变，但达到Css的时间不变,Css的高低与负相关,Css的高低与Dm正相关,Css的波幅与正相关,Css的波幅与Dm正相关,结论：,1.Css与每日用药总量成正比2.每间隔一个t1/2给药，经4-6个t1/2达Css3.改变，不改每次剂量，达Css时间不变，波动幅度及 Css改变，单位时间给药总量不同,4.改变每次剂量，不改，Css改变，波动幅度及达 Css时间不变，波动范围改变，单位时间给药总量不同5.单位时间给药总量不变，每次剂量和都改变，Css基本不变，达 Css时间不变，波动幅度及波动范围改变6.每间隔一个t1/2给药，为迅速达Css，采用首剂加倍，一个t1/2达Css,7.2负荷量和维持量,负荷量,DL:首次剂量一次达Css所对应的剂量 维持量,Dm:用于维持有效Css的药量,最佳给药方案:每隔一个 t1/2 给予半个有效量，首剂加倍,7.3 间歇用药与冲击疗法,给药间隔远大于t1/2，药-时曲线呈间歇脉冲式，体内药量无蓄积过程，减少毒副作用7.4 给药方案个体化,一级动力学消除是指,、药物消除速率快、药物消除速率慢、药物消除与体内药量无关、药物消除与血药浓度成反比、药物消除速率与血中药浓成正比,某药的t1/2为3小时，若给药时间间隔为3小时，约经多少小时达到稳态血浓(Css),、6小时、9小时、15小时、20小时、30小时,在定时定量反复多次给药时，为了立即达到稳态血浓应,、增加每次给药的剂量、给予负荷剂量、缩短给药时间间隔、连续快速静脉给药、增加静脉滴注的速度,某药按一级动力学消除，快速静脉滴注给药时，达到稳态血药浓度的时间取决于,、药物的半衰期、生物利用度、药物的Vd、药物的血浆蛋白结合率、溶液的浓度,
