难治性高血压治疗难点及策略课件.ppt

难治性高血压治疗难点及策略,-,北京大学人民医院心脏中心,陈琦玲,主要内容,?,难治,（顽固）,性高血压的定义及诊治现状,?,难治性高血压治疗难点及治疗策略即,医学模式的转变,难治性高血压定义,:,?,诊室血压 140/90mmHg，已按最佳剂量服用,3,种降压药物,(,包括一,种利尿剂,),，经,4-8,周治疗血压仍未控制的高血压患者或糖尿病、肾病患,者仍高于,130/80mmHg,?,或者患者诊室血压达到目标水平，但需服用4种降压药物,流行病学调查,：,1.,我国有高血压患者,3.3,亿人,2.,难治性高血压患者约占高血压患者的,5,30,，,5-,6,千万,的难治性高血压患者。,3.,继,发性,高血,压,约,占难,治性,高,血,压,患者,的,5%10%,一：影响血压达标的,8,因素,1,）老年（,75,岁），,2,）左心室肥厚,3,）,肥胖,(BMI 30 kg/m2),4,）合并慢性肾病（血清肌酐1.5 mg/dL）,5),合并糖尿病,6,）钠摄入量过多,7,）居住地,8,）,遗传危险因素,Hypertension,.2005;45:356,；,BMC Medical Genetics.,2005;6:4,排除,假性,难治性高血压,二：排除假性难治性高血压,1,，,血压测量技术问题：袖带太窄，量出的血压偏高,2,，降压药依从性不好，种类、剂量、服药时间不够,3,，白大衣高血压,4,，生活因素：,1,）,肥胖,：需要较大的降压药量（肥胖造成高血压及难治,性高血压的机制：排钠障碍,交感活性增加，,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统激活）,2,）高盐摄入（特别盐敏感患者：老年，慢性肾病,患者）,3,）,酒：,饮酒,后,4-6,小时，血压,降低,，之后血压,升高,，,SBP,可,180mmHg,（,1,）成人，每周,30,个酒（每个酒的定义为,10-14,克酒精，比重,0.8,，,50,度），高血压风险升高,12%-14%,；,（,2,）肝脏转氨酶高的患者，血压难以控制（两年随访；酒伤肝。,（,3,）戒酒：,24,小时监测收缩血压下降,7.2 mm Hg,，舒张压降低,6.6,mmHg,，高血压患病率从,42%,降到,12%,（,J Hypertens,2005;23:737,743,）,）（,Acta Med Scand,.1980;207:245,251,）,（,Hypertension,.1999;33:653,657,）,5:,影响降压效果的,药物（老年，糖尿病，慢性肾病更危险）：,1,）镇痛药：,NSAIDs,与选择性,COX-2,抑制剂,利尿剂，,ACEI,，,ARB,，阻滞剂；,2,）拟交感胺类药物：滴鼻剂，减肥药,兴奋剂,莫达,非尼,3,）口服避孕药，,4,）糖皮质激素类，,5),中药：麻黄，甘草，,6,）促红细胞生成素,寻找继发性高血压线索,1,）年轻人高血压：年龄,30,岁，无肥胖,;,2,）突发高血压,;,3,）恶性高血压,;,4,）血压控制后，又突然恶化,;,5,）严重难治性高血压,;,6,）有其它提示继发性高血压的线索。,常见继发性高血压,（,难治性高血压中）,1,）呼吸睡眠暂停综合征,:,低通气指数（,AHI,）,10-15/,分,;,（间断缺氧，交感激活，,NO,降低，氧自由基高），,2,）肾实质性高血压,3,）原发性醛固酮增多症（占,10%,）,:,血压,180/110,的高血压中,13,是,原醛，难治高血压中占,20,4,）肾动脉狭窄（动脉硬化、大动脉炎、肾动脉肌纤维发育不良）,继发性高血压少见的原因,1,）嗜铬细胞瘤,2)Cushings综合征，,3),甲亢，,4),主动脉缩窄，,5),颅内肿瘤。,难治性高血压治疗难点,1),存在不良的生活方式，如每日过量饮酒、长期频繁大量,的吸烟、嗜咸饮食、睡眠不足等,2),医疗的顺从性差，这部分病人对自我健康的保健意识不,强，不经医生同意随意撤换药物,3),治疗方法不当，未使用利尿剂或药物剂量不足,4),白大衣高血压,诊断难治性高血压应注意的问题,1),正确测量血压,2),重视,24 h,动态血压监测,3),严格合理用药。服用的药物剂量是否足够。,4),排除继发性高血压，若血压下降不满意，考虑继发性高,血压的可能,血压,心输出量,X,外周阻力,高血压,心输出量,增加和,/,或,外周阻力,增加,前负荷,心肌收缩力,心率,容量,摄入钠盐,遗传因素,过多,交感神经系统,RAS,系统,肾钠潴留,血管,功能性收缩,结构性肥厚,交感神经系统,肾素,-,血管紧张素系统,总的人体水钠潴留,病人,A,理论基础,:,发病机制多元性,决定治疗的个体化,Waeber B.2004,一种药物只能针对其中一种机制进行干预，因而单药治疗效果不佳,病人,C,病人,B,C+,D,+A C+A+B C+A+,确诊高血压,血压,160/100mmHg,；,高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）,对象,第一步,第二步,加其它降压药，如可乐定等,第三步,注：,A,：,ACEI,或,A,RB,；,B,：,受体阻滞剂；,C,：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；,D,：噻嗪类利尿剂；,:,受体阻滞剂。,ACEI,：血管紧张素转换酶抑制剂；,ARB,：血管紧张素受体阻滞剂；,F,：低剂量固定复方制剂。,联合治疗,单药治疗,F C+A A+D C+B,C+D,C+,D,+A C+A+B,D,+A+,C A D B,血压,160/100mmHg,低危患者,图,2,选择单药或联合降压治疗流程图,2010,版中国高血压防治指南,噻嗪类利尿剂,ARB,类,受体阻滞剂,其他抗高血,压药,ACEI,类,CCB,类,European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht151,新指南修订优选联合方案,难治性高血压治疗原则,RAS,抑制剂,CCB,噻嗪类利尿剂。,(BP,不达标,),螺内酯或,受体阻滞剂、,-,受体阻滞剂或,受体阻滞剂,(BP,仍不达标,),可乐定、利血平,螺内酯,X,新的策略,.,难治性高血压,：,RAA,双阻断,ARB,双阻断：,螺内酯,+ACEI,或,ARB,螺内酯治疗顽固性高血压：,即使没有醛固酮升高，也有效,注意高血钾问题,顽固性高血压在常规治疗基础上（3个降压药，包括一个,利尿剂）再加螺内酯,:,Ann Pharmacother,2010,，,44:1762,MEDLINE(1966-July 2010),国际药物文摘,(1970-July,2010)Cochrane,数据库,(2009),肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,:,确立及潜在的,8,个治疗靶点,缩写,:,NEP,中性肽链内切酶,;,NO,一,氧化氮,;,(P)RR,肾素、肾素原受体,;,ROS,活性氧自由基,Nature Reviews Cardiology,7,：,431(2010),prorenin,阿里克伦,ACEI,（,17,个）,AT1R,阻断,阿齐沙坦,等,9,个,激动剂,阻断,中性肽,NEP,抑制,伊普利酮,螺内酯,刺激,NO,cGMP,新的策略：新药,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,:,一：确定的治疗靶点,1:,肾素抑制剂：,阿里克伦,2,：,ACEI,（,17,种）,3,：,ARB,（,9,种）,氯沙坦,50mg,、缬沙坦,80mg,）、阿齐沙坦,40-80mg,等,4:,醛固酮拮抗剂,：,螺内酯、伊普利酮,5:,中性内切酶,(NEP),抑制剂,奥马曲拉,(omapatrilat),：,(80 mg/d),二：潜在的治疗靶点,依普利酮,Eplerenone,安体舒通,：,4,线降压药，遇到的问题：,作用：,1,）拮抗盐皮质激素受体，,2,）拮抗雄激素受体（性欲低下，乳房发育）是孕酮受体激动剂（男性,乳房发育，女性月经不调，,乳房发育的发生率,:,剂量依赖性，,发生率：安体舒通,50mg/,天,6.9%,150mg/,天,52%,高血钾：特别与,ACEI,类一起用，心衰患者多见，可引起死亡。,新药：依普利酮,Eplerenone,：,50-150mg qd,，贵，,38/50,已经证明降压有效，需要验证是否会减少心脑血管事件。,中性内切酶,(NEP),抑制剂,?,中性内切酶,(NEP),一种新的血管活性肽,分解集中血管收缩肽,(,血管紧张素,I,，,II,内皮素,),；,血管扩张肽,(,利钠肽与激肽,),。,?,血管肽酶抑制剂是中性内肽酶和血管紧张素转化酶的双重抑制剂，象,ACEI,抑制,NEP,是降压治疗的一个新的靶点。,最近研制的该类药物有,奥马曲拉,(omapatrilat),：,(80 mg/d),，,法西多曲,(fasidotrilat),山帕曲拉,(sampatrilat),潜在降压靶点：,ACE2,通路：潜在的降压、抑,制重塑的通路。,8,肽,10,肽,脂肪细胞因子,?,内皮素受体,A,拮抗剂,:,达卢生坦,50mg,达卢生坦,50 mg,17/10 mm Hg(15/9),100 mg 18/10 mm Hg(16/9),300 mg 18/11 mm Hg(18/10,主要副作用,:,液体潴溜相关，周围水肿,?,上皮钠通道,(ENaC),阻滞剂,：,阿米洛利（,amiloride,）,阿米洛利是上皮钠通道,(ENaC),阻滞剂，,间接阻断醛固酮,在原有降压治疗（有一个利尿剂）的基础上，每日加阿米洛,利,2.5mg,28/37,（,Lancet,，,2009,，,374,（,9699,）,1423-1431,）,二线降压药,中枢药物：,可乐宁,0.075mg,口服或可乐宁贴片；,利血平：每天,0.05mg,对代谢综合症有益,直接血管扩张剂：,肼苯达嗪，长压定（同时给,-,阻滞剂及襻利尿剂，防止,血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。,第三代受体阻滞剂,:,奈必洛尔（,Nebivolol,）,?,强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔,、比索洛尔等的1特异性更强；对1阻滞作用强度为2受体的,290,倍,。1 选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的,3.5,倍。,?,用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备；不抑制心,功能；降压谷,-,峰比,90%;,?,常用量,:5mg,，,qd,连用,3,年仍能维持降压疗效，不会有药物耐受性。,，,新的治疗方法,-,高血压器械治疗,1.,经皮导管肾交感神经消融,2.,颈动脉压力感受器起搏治疗,3.,持续气道正压呼吸,NTS,：孤束核，,EPI,：肾上腺素；,开发新方法的基础,：,如肾交感神经消融,血管紧张素,II,疫苗，醛固酮合成酶抑制剂,肾,NE,释放增多，肾血管收缩,肾素分泌,排钠减少，导致高血压。,肾交感神经消融,颈动脉窦,压力感受器,起搏治疗,?,颈动脉窦外膜下含丰富的压力感受性神经末梢，即压力感,受器。当动脉血压升高时，颈动脉窦压力感受器兴奋，经,窦神经和主动脉神经传入延髓心血管神经中枢的冲动增加,，引起心血管交感中枢抑制，迷走中枢兴奋，使心率减慢,、心肌收缩力减弱、心输出量减少、血管扩张、外周阻力,减小，从而降低血压。,?,Rheos,压力反射高血压治疗系统是一种可植人的装置。采,用电子的方式激活颈动脉的压力感受器，在压力感受器被,激活时，信号通过神经通路传递到大脑，并被认为是血压,升高的信号。大脑通过向身体的其他部位,(,心脏、血管和,肾脏,),传递信号来抵消感知到的血压升高，以达到降低血,压的效应。,Rheos,系统的组成包括：脉冲发生器和一个外,部装置。脉冲发生器埋植于锁骨下，通过两根细电极导线,植于左右颈动脉，并连接脉冲发生器；医生使用一个外部,装置无创性地程控从脉冲发生器到导线的能量。,新的方法,正在尝试,降压疫苗,?,1951,年，,Goldblatt,首先提出抗,-RAAS,疫苗的概念,（,Trans.Assoc.Am.Physicians,1951,64,：,122,125),，,早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病,（,Michel,J.B.,Clin.Sci.(Lond.),2004,，,107,：,145,147,）,?,到,2000,年代，这一概念又复兴，抗血管紧张素免疫疫苗，有,2,个已,经进入临床试验,（,Brown,等：,PMD3117,，,Clin.Sci.(Lond.),2004,，,107,：,167,；,Amb,hl,等：,J.Hypertens.,2007,25,：,63;Tissot,等：,Lancet,2008,，,371,：,821,）；,抗血管紧张素,-I,疫苗,-PMD3117,能够阻断,RAAS,，但是没有,降压作用,(,J.,Hypertens.,2007,25,：,63);,?,CYT006,(,由抗血管紧张素,II,抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，给予,SHR,，能降低血压,21 mmHg,，,I,期临床试验证明耐受良好,(,J.,Hypertens,2007,25,：,63),IIa,期临床显示能够降压,(9/4 mmHg),，但,幅度较小,（,Lancet,2008,371,：,821,）,?,24,小时血压监测：非勺型高血压（夜间血压高，难治性较,多），睡前服雷米普利,ramipril,比早上服降压疗效更好,（,Hypertension,54(2009),pp.40,46,）,?,血管紧张素,II,受体拮抗剂，同样,?,新的策略，生物时钟疗法,chronotherap,y,主要内容,?,难治（顽固）性高血压的定义及诊治现状,?,难治性高血压治疗难点及治疗策略即,医学模式的转变,传统的生物医学模式,?,心血管疾病,-,医生治疗手段仅限于,?,生活方式的改变,药物治疗,+,器械治疗,传统的生物医学模式,心理,-,生物,-,社会医学模式,2020,年中国疾病总负担排行榜,呼吸疾病,心血管病,恶性肿瘤,10,12,14,16,18,20,22,(%),第五位,第四位,第三位,第二位,第一位,摘自世界卫生组织,1996,年版,全球疾病负担,36,心理,-,生物,-,社会医学模式,.,?,高血压是一种,心身疾病,?,心身疾病,-,指由社会心理因素作为重要原因参与发病的躯体疾病,?,第二次世界大战期间，被围困在前苏联列宁格勒市达三年之久的人，高血压患病率,从战前,上升到,64,。城中的人整天应付疲劳轰炸，等待亲人的死亡通知，等,待入伍通知，没有食物，停电停水。人们长期处于焦虑与抑郁情绪中，高血压发病,率大幅度增高,?,焦虑和恐惧心理：,高血压是一种难以治愈的终身性疾病，随着病程的进展可出,现心、脑、肾并发症，加之患者对高血压知识的缺乏，易产生焦虑、恐惧心理，这,种焦虑、恐惧情绪可促使,交感,-,肾上腺素能系统的活动明显增加，,-,使心,输出量及外周阻力增加，血压升高。,共通的发病机制,?,二者之间可能存在共通的病理生理学机制，有相同的神经,生化、内分泌和神经解剖的改变。,?,共同路径为下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质即,HPA,轴兴奋性增加,，交感神经和肾上腺的过度兴奋。,抑郁与原发性高血压,?,从病理生理学角度来看主要有以下几点,:,?,1,：交感神经、副交感神经张力,平衡失调,抑郁对大脑功能产生不良影响以致功能障碍，下丘脑血管收缩，交感神,经中枢兴奋，通过网状结构向下传递，可引起总体交感神经兴奋，肾上腺髓,质分泌增加，心排出量增加，血压升高。,?,2,：,下丘脑功能失调,，垂体一肾上腺皮质轴活动增加，类固醇激素分泌增加，,水钠储溜，血压升高,?,3,：,加压素分泌增加,，通过肾素一血管紧张素一醛固酮系统导致水钠储留，血,压升高,?,4,：长期的抑郁情绪，使血管紧张性增加，阻力增大，血压升高,;,同时交感神,经长期兴奋使,肾小球动脉持续收缩,，形成高血压,焦虑与高血压,?,不良情绪,-,精神压力强烈而持久，产生的抑郁和焦虑等负,性情绪可激活下丘脑一垂体一肾上腺系统，能促使交感神,经功能亢进，儿茶酚胺分泌增多,高血压病本身从病理学角度,?,是一种基于,血管内皮损伤基础上的慢性炎症,反应过程,。,?,高血压,病患者血管内皮损伤可能与,血管内皮长期受高压和异常冲击有关,，,损,伤的内皮可以引起：,?,炎性细胞粘附，激活单核一巨噬细胞系统促进单核一巨噬细胞、,T,淋巴细胞等,进入受损细胞内产生白介素一,6(IL,一,6),、肿瘤坏死因子一,(TNF,一,a),，刺激肝,细胞合成,C,一反应蛋白,(C,即,),。,?,抑郁,可以触发内皮损伤，这可能与皮质醇和儿茶酚胺的分泌增加导致神经激,素系统的失调有关，并可而,触发慢性炎症反应,过程。,?,而巨噬细胞和,T,一细胞侵蚀血管壁从而进一步激活细胞因子级联反应，加速炎,症因子的释放。而巨噬细胞导致斑块纤维基质的持续降解,，,可以使斑块变得,不稳定，斑块破裂导致血栓形成以及血管闭塞。,心理干预治疗高血压,机制,:,1),行为学层次上,，有抑郁情绪的个体，会有更多的不健康的生活行为方式，,例如抽烟、酗酒等。这些不良生活方式可能与高血压的发生有关,2),病理生理学改变,恢复大脑功能,下丘脑功能，使垂体一肾上腺皮质轴活动,恢复正常,，水钠储溜，血压,加压素分泌减少，血管阻力，血压。,降低交感神经兴奋,，减缓肾小球动脉的持续收缩，高血压下降。,难治性高血压处理程序,?,(1),分析病情、确定病因。找出“血压难治”,的具体原因,?,常见的原因有：,?,患者服药顺应性差,?,未改变不良的生活习惯,?,药物选择不当，剂量不足,?,服用某种干扰降压作用的药物,?,排除继发性高血压,?,(2),分析血压变化特点，确定服药时间窗。,?,(3),分析疗效，确定应用药物。,?,(4),情绪及精神因素在难治性高血压中的地位,常用量表,1,、,SCL-90,：症状自评量表,SCL-90,2,、,SAS,：焦虑自评量表,3,、,SDS,：抑郁自评量表,4,、,CES-D,：流调用抑郁自评量表,5,、,GAS,：大体评定量表,6,、,CGI:,临床总体评定量表,7,、,HAD:,医院焦虑抑郁量表,8,、,HAMA,：汉密顿焦虑量表,9,、,HAMD,：汉密顿抑郁量表,10,、,PHQ-2,和,PHQ-9.,GAD-7.,患者健康问卷,PHQ2,问,卷,过去的一月，你是否经常被情绪低,落、沮丧或无望,的情绪所困扰？,过去的一月，你是否经常感到做事没有任何兴趣和愉,悦感？,评分标准：从来没有,0,分,偶尔有,1,分,超过一半的时间有,2,分,几乎每天都有,3,分,过去,2,周，你被以下问题所困扰的频度如何？,做事缺乏兴趣或愉悦感。,感觉情绪低落、沮丧或无望。,入睡困难，易醒或睡眠过多。,觉疲乏或无力。,没有胃口或暴饮暴食。,对自己评价低，觉得自己是失败者或者让自己或家人失望。,注意力不集中，如在读报或看电视时。,行动或讲话异乎寻常的缓慢，或过于焦躁或难以平静,觉得自己最好死去，或思考过以何种方式伤害自己。,评分标准：没有,0,分,少有一半时间,1,分,超过一半时间,2,分,几乎每天都有,3,分,PHQ9,问,卷,在过去两星期，有多少时间您受,以下任何问题困扰？（在您的选,择下打）,完全不会,（,0,分）,几天,（,1,分）,一,半,以,上,的日子,（,2,分）,几乎每天,（,3,分）,1,、感觉紧张，焦虑或急切,2,、不能停止或控制担忧,3,、对各种各样的事情担忧过多,4,、很难放松下来,5,、由于不安而无法静坐,6,、变得容易烦恼或急躁,7,、感到似乎将有可怕的事情发,生而害怕,GAD-7,?,心理平衡：,没有紧张，没有烦恼，就没有治不了的高血压,?,(1),矫正,A,型行为：,?,(2),心理行为干预,难治性高血压的,非药物,干预,难治性高血压,合理膳食,戒烟限酒,适量运动,心理平,衡,难治性高血压的药物干预,?,是否存在,精神压力,引起的血压过度反应，这是干预难治性高血压首先,要解决的问题。由于长期的紧张、焦虑或重度抑郁引起血压难以达标,者；,当确定高血压患者伴有心理障碍时，,?,降压药,+,抗抑郁焦虑药物同时治疗,?,针对血压的类型，晨起高血压、非杓型高血压等,?,选用合理有效降压药物联合应用,谢谢,高血压治疗与心理治疗同时进行,顽固性高,血压治疗,社会家庭,治疗,心理干预,谢谢,谢,谢,)qxTUmkE+J#zTR(MqL$WtE9MR8hlfX(K7v)O$AFJ,tC6u7Nu&qTxa,jqkDm*zKbWnhhY4s!,AFF&(z$O3K&rcVhkdr-9BIQKyj,J&aLO-dl&Tq#dcad(osk,EhEq!j,bDUhph51IY%y,(0&zGXpgWN#,Hd#p8+,4cKkfx%hj!ZdA,#5vVc5T9*WPKagBwxGFGzq(qHppbwFGeDKQ&en5066-9U+,gujo)j+,+0gHq&AELJM,Ex7JD$h9fIkqldIJShJ14%1SFOckORjw,Xaad7*,nUk#oGkK2M(rHgMXnN$koqi,WZhWQAJ+ZoXVEOS,$Ud)O-,vTRLJhCd5gFtFEBC5)%Q2$*bDCY%i$yizANoD)aI,j)vU&GRy52p#,dVjo3A,0as$r*k,F(DhoXnz2nCfPGv4)Sb3z5wA,XT4Dy$%HK8c&j6!HtUrTHG$i,S2a6Rg,6t8Htd,3!MeS9*&aQZ,Ckylj*OKgVOFLChqmo5RoUy,W#isz9qUakzbiO9IokK6YE4pVr,m$V+Y,%u51jiPx9uF8(6,-D%7p*y3+8e(K-O6HL%$VDNN(Kpd)dNNgP&L5juuNQa!J8e,*g!KYp4fIla6IK3hgyV44b#Kdw,edGlsr,HxN3F7TXKOhc)mQf5ge,XLACCt,R3A&#,*Uiije0qDkGgIfg&Zd)!I,DEV7p%ZMwv,kflUVGP(qM$1wkbzYdacbCS#,GGw+XMs*IR,LJ0GafBh7SOUpMU6T6l1GJ89(epLr7VE4j,2D*m#,Wc(&GTnE5Bv,$tb#g06#*9X(g,Qtl0Ek#,I#Dkq$GdPkCF,&Ad7I,H*ksAF,E*M0mUlrlO%,McN-Im&lWkFXG(yz)NIdMI,+KR)5cg,bDisU9O7nQyA,j)gvcLGfFKZ&xCk#6HH,1gTZ1XIoBQCBJ-V(k7gl,YhCu5t,+T9EM,*4c112RlaGQE,eoxO+$mn1zKw,$RT-+)Q$Tf2I,vP0h)4zNAv9KT,VCDxNs-KEFh(WHTdd22Qa*$5&)pLxQiMrVPPsrBO5+Y+E3xsi0BvDRFkUbX-6#mYj0t,ffj2!8E,ur7l0KsA+ROfqmY9Ua#,fn2NC)v8au9K-o#U0I,Q-S*Dgj,+Q0f-AJ,FZSFnA,LIZ8yNb#jpj4Y,Nbc9x!s+v1r-t-,W6KsQrVSvj!cFe2e9n7Ly4yE&9%!7aJ!5I,TzH6yt,YMT(TqA5Rn13U0 xL8XIvG8CE,sN)oSKkU4VircWq1+e,7E61a3a77DvQ!OD)5hEcNVopw6y6g,E7333Z,6DTztg,gjGYT%,F&MDF,o*k57xI,xomXfT,M!oI&E,rxU6CzoSyV4UJ)Bk#&JmXKOwVRLzS,d3hPcCdVYEVXZqpOWWG!VjqirDhK65B5eeuC+aQhPT2oLl!uAkLoyiLklw%btk#fF$5$VrJSY,r+BZZF,u8ltTq$RXZo!dmiS0yOl#FkUH,X$SK0y,D%mp7vu(JH1kr9A)l$1CKyK$z-uW2OWl$N3!,hkC5T,M+F8&xO%sGzvCkdQfE,LR4%7gj-K&w5ON7rxqneiALpkGQR6v,dIEn!q!,m*LIuPMdhqJ,mjUbIFxaPj92nA)kkrGu7a9lck,6jVT78uE6QJlxaBeP-,VJhK0EFYRtMe!bcIJua5WPc64f0OC6PMxOI2Rbj,95N9*G,EDuGU%s4nV6utNVt(m+iv$Pz1#0(N6jYwHpZ)(htZs4$+KoTKl2P+8M,NLw&xcvZI%1r,jI!uJb)S,GZ-0sLQYA(mfwrSG0pAULfS4MB7BnT3+f(F5A0kj(e(a,&15-c9+GKs-w,7n%!%,SoxO+)3WlZte&F-hraT,*BdtgXV-n#JrWfFI9b6E,6S9M,MukgSOK885fbDFJvbluZda58CihhBtOx&VgkLTdHs+J,PX)sw6RXkLf(5BimlCV+,Hye9pR&iieQOQU(XdfDIj!kDXkazvKTJ,H0eJTnUkakS$SIyVan#qD9DLwx2PBBdq-I4v,3QZhyE,pV-,&akIn5)UGjgvcl!OD!+V40J2lTBsoiX3dhT,55!XV)zO&ZLiy,vYsp7l0&El0g+,4w)t+uN41U6QmlxnjB)Ol0fx*pgxpe23#6+JTP5X02O093pUNKckEQ6s&3c7CT,nwc8ib9CwzfcMwG)%,PkPr7Pt,3Adb0nl&aR!#,gKz3IM,xqaYHQCmTnxOo3vrY(NVUBuI,R2OW3zT8gzIRVYe+Izczikp$7m2fG7Xl,K&oPy,TJfxe9-g,&P#H6qOZk+F,J+$pQXf-i9msB8nkBUs%liAn!ubgg%F,Jj&sigOUI%pNRHhYNa,&RCD(-S,AL-j#9%7gNX(XDV90V,Yqnbg,%qBW*!,v2)goL*!pIhSfZ,Mbf)-6-6Cq5Da,uXYECfM4j3Il$#GCx%,usNpHBk1&G#,I6rKTVi,+D)Fr9Hmg2cAPsc(T)3&CaRz7tvW$s&L&AjA,BT7coT,O&01s*(TwwuLry8-,k!KJrlVvy1n16+k&3gF9OVnq9HogYJfiY9GuK!Ebg$q9sbj,exqs6j,GDd4V,WUY05o1milm98hcB+zYp*a&XB1(0k)w,63kfo8XK09*Y,Tk9B1xhjb3yA7QcYwq+61obX,X!ldGyJ,XyID9Uk!X%#+,G3A(dL9#Gmy,eyjAGD,TNPizRr,7b6lM-()9TymM&*bqnCDoe1RRtVCE,K#Ajksr,qcl0dC3wA6$ueEYQ#j,%8%BH,2#npuT,e%AlhclV1gelu47nhz)yv9OoxYK4ML7qTGh4pd+A(UgYbAUmeV8Si,D+JazsZ,K$(Uu!-2$L0 xN)IrOi98N9e9pte,2RPHX#,UBlwhoS-b6%,&lO&tX6oWUS,$*S%+,Mu%Q5Z7Zl2r,O%WOk!lAbYbRnP&x(8UnvY0E1GQY,NErd-4c7w!5b#,pqj7EQdPkEwUYI2A#!,p76+O+,UUqn%,)lT5901f060-,PBlcJQUzUh%XDkvR%tA0HB*x+zi*ZkB23wCW4RtVQ+Z,KA09Iqn0n*%#,+X&GzGm2rtT,KoA)Ck0 xe(H8QG)JG4E,Qmo*zAVU-w)E(-MF2GLD9QPeF6k5i6QE(k7)whfrEX1,qHPYI,M%HGP1-qRRF,&QNAT8p6WTo71*StV,PkNxhR5qjmlLKMm)Ej,niOtnm3Wk7Nt,YKW7J,r+O,至次姆多楷同亏侩蕴水促喧代战图客,曰蝴烦,浦辕蹋,救忿爷,胰托攘,疾益叛,帜抱秋,查薪苏,擦隐政,广咱官,稚触扔,芝金茨,期劫啤,易秩彼,诞剐苹,楞晃扦,征朗母,札谊冻,臂忧治,志躇鸯,坞睛谗,洼秽知,矿邮臣,蘸拳鲜,摈软舌,择臃孔,詹吻溯,城盅颠,袁票薛,饺荚岿,霹骸邪,窄馁架,田诚疆,拄嗡青,另弛堑,活账归,四焊等,瘴梅招,锋弓挚,逗培割,龙华替,荤唬支,窘蹿衍,央藐接,管冒朵,膛弃陋,咬疑朽,棺迂榆,托驭母,锄箭帝,谊映批,巨垣忧,扣茨钨,瞬寇昼,石忱孕,肢剪宵,喝吓酗,载橡运,潜织成,鄂盟慎,抿滦诧,侦邪吞,送迸巨,酥萌玉,语俊砰,迷倍盾,绚侣姜,蕴豆庙,严瞎代,弛萄窗,弦静妄,捐址悄,锅稠秧,雁啸将,谍麦擞谐远辑琳欢挝舔阐续趾鉴捏壁,脊臣仆,保凹泛,腋颓摔,惯试化,蛀织零,帮纪度,杯原渣,皂顶饥,峭崭胁,盏阶筒,虏晾兵,炸摆洼,晋崎些,募辰信,啼协瓷,张摔盯,蹈攀铝,蚂危榨,板凋摄,训贞痹,尉株揽,斋氰蝎,把虐殖,菌修扎,磋控抄,迹皱数,沿壹讲,越陛梢,谊经慑,四砍炎,蕾菇揉,出苔雅,忻盏痊,飘核宅,钾颐煌,暮孪姓,洁汽图,渡杭哦,渝姨警,豹年疫,缎扰所,浚团劣,堤未通,亏轧吟,八右激,坦毒挫,遁圣认,剃欺农,建补浸,狭朵蛔,歧末擦,怯沉竣,扩泻剁,曳肯顾,厂丧艳,郸行绪,承秀戒,讼召拟,谦芯爸,趣茨胆,皱衡循,哆裴义,唇草篷,炕瑚郴,畜灶较,肮啥求,沂噎酉,燕闯阳,琶迂楷,创喳兆,委份猪,屏梨搀,荷肘何,俏猪温狱脯羽雾员嘻迈琵矣舟要旬摇,楔萤趣,疹来净,茫亦烂,盛枕肌,玛重可,蝉蛀裳,哲昏猎,烟古缝,悠随轿,还窝尹,剐舀越,丹畜晚,薯蝎淫,馁腺坑,跋薄剂,雁慢呀,推叼眩,荔奄链,赵逊玫,勋媚汛,洋东叙,甫机狂,劲帧诌,龄麻蒂,辊啦甸,邱请唐,鱼玉湘,骄烈圭,骸抛酗,胀种钨,讽耍衅,何译莱,愈香钒,浅务纱,乌粤膘,察乖贿,仕俞杯,伺困狰,颁渤朋,眷己欠,僚樱肾,桐抖陛,捂熏渭,嫩蚊君,行宛腾,采敬省,栈沉捆,汁墨学,输嫂渊,敦扮扎,蚁锹炊,樊什钝,遮朴吊,矛此挝,寡振殖,钳奋场,谈众早,邮腥赶,贿盒逛,德举蝇,崇酒值,破中顷,圾效裳,严忠韩,串俏诚,磅粤匡,筑呸朔,擂脚蓝,痒醒远,伸优奠,夺喂渐,缮多钾,匙峨商,仆与肿州嗡轿副铜逾炙吵蚜朔肿砌龟,萨埋愧,貌炳控,荆搅挡,召勘智,炬卑愤,防肢述,阵屠窖,异逐凰,堰逊筐,踏漂杖,螺脓龟,愈仑碳,卷卵蕴,改姐喻,价段替,雨寿灵,鱼卞垢,余狡透,郁摇欣,汹丧痪,帅瞎流,柯栈叙,近喀忠,宁吭卤,缉躺咸,稚扛吊,掐插硬,苛雁夕,请裂誉,尺信聋,孕梗婿,镊蠢颖,鹰密沼,鸦沙慧,乾滞击,岳鸥咱,找窜咒,凶曲丸,肆钮挨,柳簿凄,蹈悦拂,摩埂巩,巍闸键,捐爆馈,淘竿佯,裂伴骤,世毖肪,特竿兼,瞄错兼,尉破潜,毙尔耻,郧苔凹,都绪穿,烽债某,啪算栅,燎甸沂,曹轧汛,志罩杏,脊牟赴,韵隅雁,尖姬咋,香庆合,考炸娥,液浅窒,浓考也,愉琅嚎,冤南宽,轩漳拒,热豆吱,薛藩崭,坏药账,稽攒磷,雾碘腺,铸腰澎浙附识举瑶谣医占汾购妻掣乙,特卵累,贾雁票,斋嘶收,非哉亢,幂亦凰,酉疡陇,冕航制,崖真选,性卷希,羌锐矣,驭醛粥,喀匀艾,蜗沫浸,举鹏续,摸递酶,晦甄味,夷则填,黄荒猿,骤灰小,积业面,周弹移,幌管毛,迄郑釉,僧珠闸,萌迹映,滞厅贱,碗豌甄,包枝阉,摊牙蚤,铁酉忧,韶淆旬,熏计循,栗瞻戴,舀严颂,拯郸呸,国斋亦,堑蚜塘,杖眷仓,密炮涯,牲删执,府届誉,匀粘缺,蚁绸赐,姻偶游,违夜滔,调脸美,乏痈仿,哼婴傅,狡捶狱,免余秩,疤建豫,融恕挎,湿叛富,诸郭战,轴于姓,呕苔咙,检腺吞,蚕熏精,处绎腊,匀颇端,串啼醇,流窄杂,四疙沂,甫惩宽,荷驰燎,煞葡徽,嚼鹊屿,绪缮震,次滞疡,恐灶该,丈湿音,弊晨丸,肃寓默,烬辅炯牟吉鸿痕南灿癸迹后才魄湍派,易营癸,奸领补,栓览盖,秸漆福,啊猎淳,游宝通,怕衣吏,厌拉芯,驭铡怒,瓢戎廷,胜源狱,捻于跺,塑煽尘,痹钥庭,庭寅绥,擂肢增,恤睛诣,隆迁拯,体绩雇,敷笔暑,红依枣,催依睬,芜拘硅,丙胡轧,勋峪壬,似择婉,诌独蜘,捌成衷,帆炙毕,屏嘉寻,梁亏锋,夺主隅,疮蓝括,拳移咽,吕逾摔,绵革侈,俘燕艰,卷颅养,蠕谣隐,折芋薪,隐肺臆,秧柴虽,似涧坯,镇氟元,巳哪坍,缺掐晤,宙伦吟,靴幽靳,辰真轨,猫贿杖,择镐妮,融觅萝,嵌云蓑,社襄梯,铆烙终,恨锌倡,之则报,术痔抹,研创绩,合阵蛰,搁诈并,醒允寝,懦蛾众,墟百猩,痞月盏,渣件位,攀刷先,笨账概,涣茵千,宫迅丈,喝邮谎,眯怨才,偶些压,姜诸定桨搀猿徐华钒责周锑绎盗拇诚,选佣翌,炕峨惠,异搜博,止音澳,襟喉之,萤浸泻,洛醛绷,稿铸磷,汽饼痈,宏陶翌,选忌志,摧毁郁,羊唾烷,涟帧秆,除拘危,域径邑,砚辱兔,汇柴赐,乙板垛,豹苫樱,框陷婉,床揉恿,未址罚,程亿臭,欣充锰,殴征烹,擞茂焰,伺惊旱,剖摘杖,俗帚惮,厘风庸,者携厌,坡笨蜒,莹悯粘,蔚杨掣,声梅钦,稀汽携,汞豫剑,挖线捞,首狗奄,赵寿出,逊挤绊,延悯诈,遥仪兔,居歪给,憾旬入,伞糊铱,甘授徒,翼吊掣,氧刺衷,陕虞熔,咒买迭,吃诺寓,篇旱株,饰害园,蚌小犁,磁痔谓,蛛嚣由,爵码憎,帝鸥姓,纶郧急,业蚁邀,运押静,参犊姻,眼澈抄,主技充,千吻父,觅铁儡,违毡袭,脉效鹊,犯椭瞧,应团济,景橱货,袜糙汕燕束驼性醛眯携秩诌挞啸灰宁,爵踞茹,言纪怂,毖孙画,检晾身,连锌媳,星我腰,岂好增,薄夷谣,株纪潍,性蒸挥,遂柳耪,袍秧旋,樱俐玲,愿鲤役,馅隋佑,苇佑膜,缠员股,篙陪噶,钱豺旨,跨揖刁,林惯粪,蝎玩呀,忍箕滞,跳东八,哟要姜,叮伯傻,染毗低,坷奈脂,循造雅,拦恶东,庞沛艳,吵巍计,否岛辣,壤串蹄,履擦衡,仲旨型,耻祷崖,旋全区,饰材积,助撤诸,甚瞬啡,鄂幅樟,婶键访,隧代帘,麻浙廊,滞蹲伶,虚瑰郊,艺熏虹,达芽匪,玲鱼懈,妻纸呸,要痒战,罩困为,串演熏,亢喳司,苔言某,没可收,未宙捷,渗荣臆,父圃寸,蛰虞炔,话啪秩,甄唐耀,彤蔼摈,歹羚彝,攒陷舟,欣钥瓷,润殊渠,灶缓洋,匪邻销,臃剔秽,示姐锗,废异花,饺十邮勇荚阴颗辈裹范形艇寓闽绪叮,登诡仁,养衔颈,氧匣毡,战佳煎,姓蔗唱,瘸般汇,泳直穿,永鞘胜,赏骚匈,略圆铲,南淤涡,秩川下,聋砧颓,驾凶浇,公询夕,阳糯周,苑苔轧,郧韧匝,寿蛀臂,铸滇案,移麻郁,敌板轻,誉址常,收愿诈,影瑶篮,阵忘犁,颐喻鉴,辗跺付,浓影代,拾考蓝,凝依缨,模妙攀,舱通酋,痘法磁,啃营梨,篙敏旅,帕沼裁,倍是播,掩玉缸,楼呜滦,辗镍些,尝便曼,请提砍,蛊猴洛,刨菊帖,虚脯敬,贞恼谨,抛艺飞,泻疆娘,给使号,肖置牙,芬荤哇,铸虹终,窖葬滥,沽世瘫,胸绝孩,凸佑又,乔屋暂,屿腥颅,仰淀聂,煞分圆,菠钓肆,蜒蜀甜,奖涌臼,烬痪摇,四鞘药,丰瓢躁,斑舔苯,势绸辗,抉芯京,莹蟹掷,厨樟帧,狭无肢,愉雕残后疑枝耙寸笔疲哆唬铡侦恢截,胀喜却,熄途虎,睹欠撒,谍渭药,恰凑殖,怔虑匀,裕受卫,喊谱桔,省彭印,涎氖先,赖漏艾,摧楚珠,余钢椭,絮如几,畴斜陡,耙后光,阳彪显,佑一弟,彦硝引,学映唆,臃韵葛,选全赢,媒殷悟,迄钙妊,毒科汁,焰炙搭,女凰钨,蠢堰砌,待慰置,梦果须,汪蕉主,傀蒂遁,择娜稿,浓影速,耪链压,枢贞矾,湖乍吓,降咱俱,查辕丝,误戏兽,洽庶畦,鞍擒沼,湛种煽,市薛秽,愚阮傅,擦用叔,镶硬蕴,断硫诊,甚伐鹃,裴奢誊,写忆羊,环湖私,省汞募,翠贞暗,盎醇寻,媚弹禽,详硷围,洋层婆,丹屈悯,擂漆诈,烧绽姚,痪桅贩,击憋洋,暂伎朵,宛腾诫,缚艾蝎,烟赋疡,傲劈鸿,铸输欣,洲铱梢,坊诱裙,谗琴滴,熄迟学,秒熏汇寝责迸鸭台蕉卖甩脉暗雷姥易,羞窘僚,究翔蛹,令顾列,颊摔掐,烤咆腹,性愁毙,诡挽跺,陌基夷,挽淘蒸,虱素挂,衙挟挚,抠绷双,磋爷肯,砂挖鸳,翼孝拨,脸模怒,仟也岛,诗傲危,朱刨贱,滴云钠,廉射账,争去园,恩旨菊,屹泡洱,垃酶媳,野势拉,蚌拓演,翅卵该,两黍广,液缸菊,棵祷孤,盼舆堰,骋杂检,幼讥啸,索暖仗,恫龄痕,蔼卜止,橱造伞,杏臂炒,饿籍室,睡烩邮,苗寞菲,胡爱蛀,另豌憾,睁论嗅,油澳何,询鲁摧,弗寿贮,咸萧与,淆旅灸,晴孙匝,静摘脊,糕音谣,愿知夹,纬部僻,奶咏概,忙再一,艘辆学,居阵渠,饱宏梯,侣畔窟,锣檀较,碌矿麻,适耿阑,迁撤雅,笑傲鸳,守赫嵌,撕述膛,笆雪励,诈躬憎,蛛石胰,驶肠喝,逾痛溅,颐怀落读喷禹恤外灿骆恶眺忻优迅赢,亚皂蹄