单元七 拟肾上腺素与抗肾上腺素药课件.ppt

拟肾上腺素药与抗肾上腺素药,模块二 作用于传出神经系统的药物,拟肾上腺素药,拟肾上腺素药的构效关系和分类肾上腺素受体激动剂 受体激动剂,受体激动剂 受体激动剂,定 义,拟肾上腺素药（adrenomimenic drugs）是一类选择性与肾上腺素受体结合，产生与去甲肾上腺素能神经兴奋时相似效应的药物。,胺基,属于胺类而作用又与交感神经兴奋的效应相似亦称拟交感胺类。,按作用的受体不同、受体激动药 拟肾上腺素药 受体激动药 受体激动药,按化学结构分类：儿茶酚胺类 苯乙胺类：Adr、Iso、NA、DA 非儿茶酚胺类 苯异丙胺类：间羟胺、麻黄碱（Eph）,分 类,基本结构与结构特点（儿茶酚胺类）,主要药物有肾上腺素、异丙基肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、沙丁胺醇、多巴酚丁胺等。,苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂,R1=R2=-OH，且在3,4位时，为儿茶酚胺类 R3多为-OH,R4多为烷烃基取代,易被氧化,显碱性,与酸成盐,注射剂,不与碱性注射剂配伍应用,防氧化,显酸性,显色反应,课堂活动,根据儿茶酚胺类肾上腺素能受体激动剂的理化性质，在注射剂制备时，应采取哪些增加稳定性的措施？,儿茶酚胺类肾上腺素能受体激动剂分子中多数都有酚羟基，易被空气中的氧氧化及其它因素加速氧化，故在制备其注射剂时要采取一定的措施防止其氧化，主要有调节溶液的pH值加抗氧剂金属离子螯合剂在灌封安瓿时充惰性气体控制灭菌温度，避光、密闭、阴凉处保存等。,盐酸肾上腺素水溶液同其他苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂一样，在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低，pH4以下消旋化反应速度较快。当盐酸肾上腺素注射液中加亚硫酸氢钠作抗氧剂时，HSO3-可以同样方式进行亲核进攻，而使效价降低，故不可以用亚硫酸氢钠做抗氧剂。,盐酸肾上腺素注射液能否用亚硫酸氢钠作抗氧剂？,课堂活动,在氨基的位引入甲基，可使2受体效应增强。也使该药物因空间位阻增加对单胺氧化酶的稳定性，而使时效延长。苯乙胺类药物氮原子上的取代基影响药物对受体的选择性，随取代基的体积增大，受体效应减弱，受体效应增强。去甲肾上腺素氮原子上无取代基，选择性作用于受体；异丙基肾上腺素氮原子上有异丙基取代，选择性作用于受体。,一、受体激动药-去甲肾上腺素,【体内过程】,NE,去甲肾上腺素能神经末梢释放的化学递质,只适宜静脉注射,作用时间短,不易透过雪-脑脊液屏障,【性质】（同前）,【药 理 作 用】,主要激动受体，对1受体作用较弱1.收缩血管2.兴奋心脏3.升高血压,1、血管 兴奋血管受体，除冠脉扩张外，所有小动脉、静脉均收缩,总外周阻力,兴奋心脏，腺苷冠脉舒张，冠脉流量增加,收缩程度:皮肤粘膜血管肾血管其它血管（脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管等）,2、心脏 心肌收缩力传导 心输出量，心肌耗 氧量 HR,外周阻力 心率减慢 心输出量 过量 心律失常（弱于AD）,激动1受体,整体情况：血管收缩Bp 反射性心率,3、血压 较强的升压作用小剂量 兴奋心脏，心输出量，收缩压，舒 张压不变，脉压差变大较大剂量 血管强烈收缩 外周阻力 收缩压，舒张压，脉压差变小,【临床应用】,抗休克 由于收缩血管，可加重微循环障碍，故目前NA抗休克已不占重要地位，仅限于某些休克的治疗，如早期神经原性休克及药物中毒引起的低血压等。上消化道出血 用于食道、胃和十二指肠出血。,【不 良 反 应】,1、局部组织坏死：药液外漏，强烈的缩血管 组织坏死 酚妥拉明5-10mg溶于10-15ml生理盐水局 部浸润2、肾衰：少尿、无尿、肾实质损害,【禁 忌 症】,高血压器质性心脏病少尿无尿严重微循环障碍疾病,【制剂及规格】,间羟胺（阿拉明 Aramine),通过置换作用,促进囊泡释放NA间接发挥作用;升压作用比NA缓慢、温和、持久;性质稳定,可im、ivgtt；可产生快速耐受性；主要用于各种休克早期，是NA良好代用品。,去氧肾上腺素（新福林）,为a1受体激动药本药尚能激动瞳孔开大肌的a1受体，使之收缩，产生扩瞳作用，主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药。,二、受体激动药-盐酸肾上腺素 Adrenaline Hydrochloride,【化 学 名】,（R）-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯 二酚盐酸盐，又名副肾碱。,【性 状】,白色结晶性粉末，易溶于水，游离体极 微溶于水；药用其盐酸盐。含有一个手性碳，有旋光性，药用品为R-构型，具左旋性。分子中具有儿茶酚胺结构，酸碱性、稳定 性等均同本类药物的理化通性。,实例分析,下列处方是否合理?,分析：不合理，因为肾上腺素类药物除麻黄碱外，均遇碱易氧化变质而失效，致肾上腺素不能发挥应有的效用。,【鉴 别】,本品水溶液与FeCl3试液反应显翠绿色，加氨试液变紫红色；本品遇H2O2试液呈酒红色。,【药 理 作 用】,Epinephrine 激动、受体,小剂量以兴奋受体为主 大剂量受体作用占优势,1、心 脏 作 用,兴奋心肌、窦房结、传导系统,2受体,心肌收缩力 心率 传导 心肌兴奋性 耗氧量,冠脉血流量,1受体,2、血管作用,受体类型 密度 用药剂量,小剂量（1-2ug/min-1）-扩张周围血管的2受体,大剂量（10-20ug/min-1）-兴奋、受体,兴奋为主,取决于,Adrenaline 冠脉血量,肺水肿,心肌收缩力 激动2受体,小剂量,过量,Adrenaline,3、血 压,心肌收缩力 心排量 BP,骨骼肌血管扩张 DBP不变 或下降,血流重新分布-更适合应激下的供需要求,治疗剂量,脉压增加,大 剂 量,外周阻力 DBP MAP,血管强烈收缩,肾上腺素的翻转作用：术前应用受体阻滞剂（如酚妥拉明）出现血压 再用肾上腺素时，可使升压转为降压,受体已被阻断。Adr仅能兴奋2受体，使血管扩张,4、支气管,兴奋支气管平滑肌上的2受体，使其松弛，,收缩支气管平滑肌粘膜血管,毛细血管通透性,治疗支气管哮喘发作及组胺等引起的支气管平滑肌痉挛,5、代谢 提高机体代谢率-提高氧耗率25%促进糖原分解血糖（糖尿病患者禁用）促进脂肪分解为机体提供能量6、中枢神经系统 不易透过血脑屏障中枢作用不明显 大剂量，烦躁，头痛（脑血管）,Anesthesiology,35,1、心跳骤停,Epinephrine(首选药),窦房结传导系统与心肌,有利于心脏与全身 血流灌注,心、脑 复苏,外周血管收缩脑血管扩张,脑血流,【临 床 应 用】,Anesthesiology,36,2、过敏性休克,Epinephrine(首选药),抑制过敏介质释放,血管收缩、BP 减少渗出,减轻声门水肿扩张支气管平滑肌,缓解呼吸困难,Anesthesiology,37,3、支气管哮喘 控制支气管哮喘急性发作4、与局部药伍用 延缓局部药的吸收（局麻药）5、局部止血,Anesthesiology,38,高敏病人-面色苍白、头痛、不安、心前区痉挛、心悸剂量过大-血压骤升，脑出血 发生室性心律失常,注 意,【不 良 反 应】,【制剂及规格】,常用量为皮下或肌内 注射1次0.25mg1mg。,【性质】本品分子中具有儿茶酚胺结构，基本性状、稳定性与肾上腺素类似。,多巴胺（Dopamine、DA）,兴奋心脏一般剂量对心率影响不大，但大剂量时可使心率加快。,对血管、血压的影响 治疗量时使收缩压升高而舒张压几无变化或略有升高。大剂量时则以受体的兴奋作用占优势，收缩压和舒张压均升高。,【药 理 作 用】,【临床应用】,麻黄碱(Ephedrine、Eph),【化学名】（1R,2S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐【来 源】麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种 生物碱。,结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体。只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄 碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱（-）麻黄碱（+）麻黄碱（-）伪麻黄碱（+）伪麻黄碱（1R，2S）（1S，2R）（1R，2R）（1S，2S）,【旋 光 性】,本品分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定。在空气中不易被氧化。,【稳 定 性】,性质稳定，口服有效；升压作用缓慢、温和、持久。机理是兴奋、-R和促进NA能N末梢释放NA；中枢兴奋作用较明显；易产生快速耐受性，不良反应少；,用于支气管哮喘的预防或轻症治疗，低血压，鼻塞，皮肤粘膜水肿等；,【药理作用】,【制剂及规格】,相关链接,麻黄碱的非法应用：它是合成苯丙胺类毒品也就是制作冰毒最主要的原料。由于大部分感冒药中含有麻黄碱成分，可能被不法分子大量购买用于提炼制造毒品。各药店对含麻黄碱成分的新康泰克、白加黑、日夜百服咛等数十种常用感冒、止咳平喘药限量销售，每人每次购买量不得超过5个最小零售包装。,三、受体激动药-盐酸异丙基肾上腺素 Isoprenaline Hydrochloride,又名喘息定,【性 质】,本品的基本性状同肾上腺素。因分子中具有儿茶酚胺结构，酸碱性、稳定性、鉴别反应等均参考本类药物的理化通性。,纯-受体兴奋剂,儿茶酚胺中最强的受体激动剂,【药 理 作 用】,1、心血管作用（1）兴奋心脏1 受体，正性肌力、心率、加快传导 心肌收缩力增加 心率加快 心肌耗O2 传导加速（2）兴奋血管2 明显舒张骨骼肌血管、舒张冠脉（舒张肾血管和肠系膜作用弱）冠脉血流不增加，加重心肌供氧不足，心律失常,2、支气管平滑肌 兴奋2受体，使支气管平滑肌扩张，缓解哮喘3、其他：肝糖原及脂肪分解 升血糖作用弱,1、支气管哮喘 控制急性发作 2、局部止血:鼻腔牙龈出血 3、过敏性休克：首选药物 4、心跳骤停：窦房结衰竭、传导阻滞所致 5、与麻醉药配伍 延长时间,【临 床 应 用】,【不 良 反 应】,心悸、头昏。剂量过大，心肌耗氧量，心律失常,【禁 忌 症】,心动过速、冠心病、心肌炎、甲状腺功能亢进,【制剂及规格】,实例分析,下列处方是否合理?有位患者系阿斯综合征（心脑综合征）伴有轻度酸中毒，医生开据了下列处方:用异丙肾上腺素静滴以提高心率，同时用碳酸氢钠纠正酸中毒。盐酸异丙基肾上腺素注射液 1ml 5%碳酸氢钠注射液 250ml iv 5%葡萄糖注射液 500ml上述药物混合后静脉滴注。,分析：不合理，两药合用可能析出沉淀或变色，使异丙基肾上腺素药效下降。因为盐酸异丙基肾上腺素水溶液显酸性，且易被氧化变色，在碱性中变色更快，两者混合液呈碱性，pH8左右，导致出现配伍禁忌。所以两药不能在同一容器中混合，可分别置于不同容器内间隔静滴。,选择性地激动1受体，治疗剂量能增强心肌收缩力，增加心输出量，对心率影响不大。主要用于治疗心脏外科术后或急性心肌梗死并发的心功不全，也可用于难治性心衰的辅助用药。连用3天后可因受体的下调而产生耐受性。,禁用于梗阻型肥厚性心肌病。,多巴酚丁胺（dobutamine）,本类药物选择性激动2受体，扩张支气管，是目前临床上治疗支气管哮喘的主要药物，常用药物有沙丁胺醇、克仑特罗、特布他尼,2受体激动药,抗肾上腺素药,1、2：酚妥拉明、酚苄明、乌拉地尔 1：哌唑嗪 2：育亨宾 1、2：普萘洛尔、吲哚洛尔：美托洛尔、醋丁洛尔,受体阻断药,受体阻断药,、受体阻断药 拉贝洛尔,分 类,1、2受体阻断药,根据作用时间不同 短效受体阻断药竞争性受体阻断药 代表药酚妥拉明 长效受体阻断药非竞争性受体阻断药 代表药酚苄明,典型药物酚妥拉明（phentolamine）,咪唑环,类似组胺,酚羟基,氮原子,1、血管 舒张血管，血压下降（舒张静脉、小静脉小动脉）（1）直接松弛血管（一般剂量）（2）阻断受体（较大剂量）：对静脉强于动脉,阻滞1、2受体 对1受体阻滞作用2受体,【药 理 作 用】,2、心脏 心率 收缩力 心输出量 耗氧量机理：（1）扩张血管，血压下降反射性兴奋交感神经（2）阻断突触前膜2受体，促进NA释放3、其他 拟胆碱：兴奋胃肠平滑肌 拟组胺样作用：胃酸分泌；皮肤潮红,1.外周血管痉挛性疾病:如肢端动脉痉挛性疾病（雷诺病）及血栓闭塞性脉管炎。2.对抗NA引起局部组织缺血坏死3.抗休克：补足血容量基础上使用4.顽固性充血性心力衰竭 5.肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断,【临 床 应 用】,心血管反应,胃肠道反应 拟组胺样反应,【不 良 反 应】,作用与用途与酚妥拉明相似；与-R结合牢固（共价键）；作用强大、持久，能维持34日。体位性低血压、反射性心动过速为常见副作用主要用于外周血管痉挛性疾病、抗休克、治疗嗜铬细胞瘤和良性前列腺增生。,酚 苄 明,选择阻断1受体血管扩张Bp，对2受体无阻断作用，故无反射性地心率。,哌 唑 嗪,1、2受体阻断药1受体阻断药,受体阻断药（一）分类,分子中都有芳香环结构。芳香环侧链为乙醇胺或丙醇胺。N原子上有较大体积的取代基，多数为异丙基或叔丁基。,（二）受体阻断剂的结构特征,【化学名】1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，又名心得安、萘心安【性 状】本品为白色结晶性粉末，溶于水。,（三）典型药物盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride,结构分析,显碱性,与酸成盐,旋光性,外消旋体,遇光易变质,酸性下易分解,【旋光性】分子结构中有一个手性碳原子，S（-）异构体活性强，目前药用品为其外消旋体。【稳定性】本品在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。【鉴 别】本品与硅钨酸试液作用生成淡红色沉淀。,【作 用】本品为非选择性受体阻断剂，对1 和2受 体均有拮抗作用。临床上常用于治疗多种原因 引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压的 治疗。由于拮抗2受体可引起支气管痉挛和哮 喘，故本品禁用于支气管哮喘的病人。,【制剂及规格】,【性 状】白色粉末，微溶于水，溶于乙醇。【作 用】为1受体选择性阻断剂，对心脏的1受体有较强的选择性，适用于支气管哮喘的病人。临床用于治疗高血压、心绞痛和心律失常。,美托洛尔 Metoprolol,【制剂及规格】,对芳环部分的要求不甚严格。在芳氧丙醇胺类中，苯环对位取代的化合物，对1受体具较好的选择性，如美托洛尔。侧链部分与受体激动剂在受体的结合部位相同，其立体选择性是一致的。侧链氨基以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好。,（四）受体阻断剂的构效关系,1.-R阻断作用（1）心血管系统 a.抑制心脏（阻断1 R），心率，传导，心肌收缩力，心输出量，心肌耗氧量。b.收缩血管：心脏抑制反射性使交感神经兴奋；阻断2 R，收缩骨骼肌血管。,（五）药理作用,(2)收缩支气管平滑肌（阻断2 R），可诱发或加重哮喘。(3)抑制代谢：掩盖低血糖症状。(4)抑制肾素的分泌（血压下降）。,2.内在拟交感胺活性（部分激动作用）3.膜稳定作用,1.抗心律失常 2.抗心绞痛及心肌梗死3.抗高血压,4.其他,（六）临床用途,（1）心血管反应：诱发急性心衰（2）诱发和加剧支气管哮喘（3）反跳现象（4）禁用于心功能不全、心动过缓、重度房室传导阻滞和支气哮喘等患者。,（七）不良反应与禁忌症,易被氧化,显碱性,与酸成盐,注射剂,不与碱性注射剂配伍应用,防氧化,显酸性,显色反应,去甲肾上腺素,异丙肾上腺素,多巴胺,甲肾上腺素,间羟胺,酚苄明,酚妥拉明,盐酸普萘洛尔（-R非选择性）,酚苄明（1-R阻断剂）,实验一 药物氧化与水解变质实验,一、实验目的 1掌握不同结构的药物发生水解反应的原理，了解外界因素对水解反应的影响。2掌握不同结构的药物发生氧化还原反应的原理，了解外界因素对氧化反应的影响，认识防止药物发生氧化反应所采取的措施的重要性。,二、实验内容,1青霉素钠或青霉素钾药物的水解。2维生素C、盐酸氯丙嗪的氧化变质。,三、实验步骤,1盐酸普鲁卡因的水解实验（1）取盐酸普鲁卡因约0.1g，加水3ml使其溶解，将一条湿的红色石蕊试纸盖于试管口，在沸水浴上加热，红色石蕊试纸不变色。（2）取盐酸普鲁卡因约0.1g，加水3ml使其溶解，加入10%氢氧化钠试液1ml，将一条湿的红色石蕊试纸盖于试管口，在沸水浴上加热，红色石蕊试纸变成蓝色。,2青霉素钠或青霉素钾的水解实验（1）取青霉素钠或青霉素钾约0.1g，加水5ml使其溶解，观察溶液的澄清度，放置2小时，观察溶液是否有浑浊及颜色。（2）取青霉素钠或青霉素钾约0.1g，加水5ml使其溶解，加稀盐酸2滴，有白色沉淀产生。,3药物氧化变质实验（1）样品溶液的置 分别将维生素C0.25g、盐酸氯丙嗪50mg置于50ml锥形瓶中，加水30ml振摇，使其溶解。用移液管将四种药品各分别取出5ml于具塞的试管中成五份，将每种药物编号，各成15号备用。（2）将上述四种药品的“1”号管，同时去掉试管的塞子，在空气中置于日光下直射，观察并记录各药品的颜色的变化。,（3）将上述四种药品的“2”号管，分别加入3%的氢氧化钠溶液1ml，同时放入沸水浴上加热，观察并记录各药品在5、20、60分钟时的颜色变化。（4）将上述四种药品的“3”号管，分别加入2%亚硫酸钠溶液2ml后，再分别加入3%过氧化氢溶液1ml，同时放入沸水浴上加热，观察并记录各药品在5、20、60分钟时的颜色变化。,（5）将上述四种药品的“4”号管，分别加入硫酸铜试液2滴，观察并记录各药品的颜色变化。（6）将上述四种药品的“5”号管，分别加入0.05mol/L乙二胺四乙酸钠溶液2ml后，再分别加入硫酸铜试液2滴，观察并记录各药品的颜色变化。,思考题,1.影响药物水解的结构因素有哪些？外界因素有哪些？预防措施。2.影响药物氧化的结构因素有哪些？外界因素有哪些？预防措施。,实验二 肾上腺素的定性实验,一、实验目的理解几种常用典型药物的理化性质对药物鉴别的作用掌握应用几种典型药物的理化性质从事药物鉴别的方法与基本操作,二、实验步骤,1.取盐酸肾上腺素约 1ml，（盐酸肾上腺素加盐酸溶液(9l000ml)23滴溶解后再加水），加三氯化铁试液1滴，观察颜色变化；再缓缓加入碳酸钠试液观察颜色变化。2.取盐酸肾上腺素2ml，加盐酸溶液(91000ml)2ml溶解后，加过氧化氢试液10滴，煮沸，观察颜色变化。,思考题,设计一个实验将麻黄碱与肾上腺素加以区别。,