他汀类药物安全性ppt课件.ppt

他汀类药物临床应用的安全性,默沙东心血管组陈湘,内容,他汀类药物目前应用现状他汀类药物临床应用的安全性及药学监护策略他汀类药物应用安全评价,中国高胆固醇人群的治疗率和控制率(35-74 岁年龄组 TC 240mg/dL),男性,女性,(%),他汀治疗获益随治疗时间的延长而增大,年度,%危险下降（心血管死亡与非致命心梗）,Law et al.,BMJ 326:1423-27,2003,58项安慰剂对照他汀临床试验(n=76,359),4S研究10年延长研究显示他汀长期服用，长期获益,所有原因死亡,辛伐他汀,累积事件发生率(%),冠脉死亡,心血管死亡,安慰剂,0,5,10,15,20,25,相对危险：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.016,0.76(0.64-0.90)P=0.002,0.83(0.71-0.98)P=0.023,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,4,6,8,10,12,随访时间(年）,随访时间(年）,随访时间(年）,Strandberg TE,et al.Lancet.2004,3;364(9436):771-7,两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、PCI/CABG、糖尿病、间歇性跛行等无关），但是与血脂水平有关,延长期,延长期,延长期,更合理的应用他汀-关注他汀类药物的安全性,肝毒性肌毒性药物间相互作用其他问题,他汀类药物的不良反应(一)-肝毒性,急性肝衰竭-极为罕见 1/百万人.年引起AST和ALT的水平升高-类效应,一过性升高.1-2%的患者转氨酶升高3倍以上,大部分停药后可下降,Circulation.2005;111:3051-3057,不同他汀肝脏不良事件发生率,0,5,10,15,20,25,30,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,肝脏不良事件报告/百万处方,35,40,肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。,在过去的8年中，共有4例接受阿托伐他汀治疗的患者因为药物相关肝脏疾病而死亡。15年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相关的致死不良事件。,2006年英国药物安全委员会药物不良事件资料,Digestive and Liver Disease 38(2006)772-777,疑问:他汀引起AST和ALT的水平升高预示肝功能异常或损伤吗?,单纯的升高不是急慢性肝损伤临床或组织学上的证据如果同时伴有肝肿大,黄疸,直接胆红素升高,凝血酶原时间延长,预示肝损伤的发生 美国国家脂质协会(NLA)他汀工作组报告2006,他汀相关肝损害药学监护点(一),治疗前:是否常规检测肝功能治疗中:询问患者是否按要求检测肝酶 按照他汀说明书定期复查,他汀相关肝损害药学监护点(二),他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因:(如下)肥胖症,糖尿病,酒精滥用,脂肪肝等肝,胆,胰疾病其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等心肌损害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,进行性肌营养不良等)甲状腺疾病;剧烈运动等,他汀相关肝损害药学监护点(三),乏力不适黄疸肝脏肿大嗜睡若出现上述症状,应及时告知药师或医师,他汀治疗过程中是否出现以下症状,他汀相关肝损害药学监护点(四),患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高,转氨酶升高,肝损害可能性大,应立即停药并建议患者转肝病科若不能排除他汀与肝损害之间的关系,不应再次给予他汀治疗,他汀相关肝损害药学监护点(五),他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案患者出现无症状性孤立的转氨酶增高:-轻度增加,(1-3倍),无需减量或停药-3倍以上,随访,重复检测-半月内连续两次3倍,减量或换药,转氨酶升高(1-3倍ULN),是否需加用保肝药?,目前尚有争议一般认为无需联用也有认为联用保肝药有助于医患沟通和减少医疗纠纷,已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗?,禁忌症:失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭 谨慎使用:代偿性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗(美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告2006),他汀类药物的不良反应(二)-肌毒性,他汀类药物最严重的不良反应是肌病 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；发生率:肌肉症状2-5%,横纹肌溶解1/百万(FDA)且与剂量相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；,肌肉症状的定义,1.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:1024282.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:44157,轻、中度的肌肉症状（肌痛）相对常见，有7%的服用他汀的门诊患者报告有肌痛2,他汀类药物的肌毒性,在极少的情况下，肌病会导致横纹肌溶解，并可能危及生命他汀类药物引起肌肉毒性不良反应的危险性很低，但这种危险在某些高危人群会增加这些患者往往同时服用多种药物，这使得他汀类药物和其他药物间发生相互作用的危险增加用药剂量与肌病的发生相关,Circulation.2005;111:3051-3057,不同他汀肌肉不良事件发生率,0,20,40,60,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,非横纹肌溶解的肌肉不良事件报告/百万处方,80,100,非横纹肌溶解的肌肉不良事件：肌痛、肌病、明显CK升高，不包括横纹肌溶解事件。,他汀相关肌病药学监护点(一),开始治疗前询问患者是否检测CK基础值?治疗中询问患者是否有如下症状?肌肉不适,乏力肌痛,触痛褐色尿并告知若出现上述症状,应及时告知医师或药师,他汀相关肌病药学监护点(二),如出现下述情况,须调整治疗:患者报告有肌肉触痛,压痛或疼痛等可能肌肉症状,检测CK并并与基础值比较 若不伴有CK增高或CK中度升高（3-10倍ULN)先排除常见的原因,如运动和体力劳动.同时密切关注CK变化.嘱病人每周监测CK,若CK进行性增高,应慎重考虑,予以减量或停药.CK高于10倍ULN,停止治疗,他汀相关肌病药学监护点(三),如果患者无肌痛症状,在他汀治疗前,治疗时或治疗后,有中度的CK升高,这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格外密切的观察症状，频繁检测CK。如果患者患者无肌痛症状，检测CK高于10倍ULN，予以停药，随访患者至CK下降至正常，然后任选一种他汀再开始治疗，如果可能，应从小剂量开始,他汀类药物应用中其他问题,他汀治疗过程中患者出现蛋白尿，一般不需减量或停药，应努力寻找 蛋白尿原因 他汀治疗过程中患者出现血清肌酐升高？首先判断有无横纹肌溶解征象 若排除，一般不需中断他汀治疗，可根据需要调 整他汀剂量,他汀类药物应用中其他问题,严重肾功能不全是他汀相关肌病的易感因素，慢性肾脏疾病患者能使用他汀类药物吗？目前证据显示他汀类药物可安全的用于慢性肾脏病患者，需从小剂量开始。阿托伐他汀和普伐他汀无须调整剂量GFR60ml/min/1.73,洛伐他汀减半,氟伐他汀辛伐他汀,轻中度肾功能不全无需调整剂量,重度减半.瑞舒伐他汀?,2006年他汀类药物相关不良事件荟萃分析,18个研究,71108例患者,301374病人年随访.他汀类药物可以降低26%的临床心血管事件风险,p10ULN或横纹肌溶解)罕见,与安慰剂组发生率类似.不良事件发生风险:阿托伐他汀普伐他汀=辛伐他汀=洛伐他汀,Clin Ther.2006;28:26-35,国家食品药品监督管理局(2008-6-19)公告,相互作用：阿托伐他汀与抑制其代谢（由细胞色素P450 CYP3A4代谢）的药物并用时，血液中的阿托伐他汀浓度可能会增加，从而增加其产生副作用的风险。因此，请尽可能选择没有相互作用的药品进行治疗，如果必须使用这类药品，则：】使用阿托伐他汀最小剂量（如10mg）开始治疗，并在治疗前对血脂进行监测；如仅需在短期内使用与阿托伐他汀产生相互作用的药物（如短期使用克拉霉素等抗生素）时，可考虑暂停使用阿托伐他汀；与以下药物并用时，请注意阿托伐他汀的最大剂量：与环孢菌素并用，阿托伐他汀剂量不得超过10mg；与克拉霉素并用，阿托伐他汀剂量不得超过20mg；与伊曲康唑并用，阿托伐他汀剂量不得超过40mg。在处方阿托伐他汀时，请注意产品特性概要（SPC）中提到的其他可能产生相互作用的药品，包括：HIV蛋白酶抑制剂、华法林、贝特类（fibrates）药品、依折麦布、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、葡萄柚汁以及CYP3A4诱导剂（如：St Johns Wort）。,国家食品药品监督管理局(2008-6-19)公告,出血性卒中风险：一项称之为SPARCL（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels）研究1的析因分析显示，近期出现过出血性卒中或腔隙性脑梗死（无冠心病）的患者，每日服用80mg阿托伐他汀可能增加出血性卒中的风险。在SPARCL研究中，对4731名卒中或短暂性脑缺血发作患者前6个月内每日服用阿托伐他汀80mg片剂或安慰剂的疗效进行了评估。这些患者均无冠心病史。根据卒中亚型的析因分析，与安慰剂相比，阿托伐他汀80mg降低了缺血性卒中的发生几率（218/2365,9.2%vs.274/2366,11.6%,p=0.01），但增加了出血性卒中的发生几率（55/2365,2.3%vs.33/2366,1.4%,p=0.02）。在曾出现过出血性卒中或腔隙性脑梗死的患者中，出血性卒中风险的增加尤为显著。对于曾出现过出血性卒中或腔隙性脑梗死的患者，服用阿托伐他汀80mg的风险/收益尚未确定,因此，在开始使用阿托伐他汀治疗前应认真考虑出血性卒中的潜在风险。参考文献：1 SPARCL Investigators.High-dose atorvastatin after stroke or transient ischaemic attack.N Engl J Med 2006;355:54959.（英国MHRA网站）,他汀类药物的不良相互作用,药效学 他汀高选择性的作用于HMG-CoA（三羟基三甲基戊二酰辅酶A）还原酶与烟酸或贝特类药物 联合应用时,增加肝毒性和肌病的风险药动学 与胆酸膈制剂联合使用会影响他汀的吸收诱导或抑制CYP450酶的药物影响其代谢部分他汀具有抑制CYP450酶的作用P糖蛋白抑制物,他汀类药物与贝特类的药物相互作用,他汀类与贝特类合用的注意事项,为减少骨骼肌病变发生的危险，建议：使用小剂量他汀和贝特 避免用于合并上述各种情况之一时 为使HDL-C 达标，可先单独用他汀类 先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类 他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 晨起服贝特，晚间服他汀，避免与吉非贝齐合用 教育患者认识肌病的症状 如有肌肉症状，并CK正常上限5倍应停药。,他汀类与烟酸类之间的相互作用,同时接受洛伐他汀与烟酸的患者，肌病的发生率为2%原因：降低胆固醇作用一致，由于药物之间的相互作用引起膜胆固醇的缺乏，从而降低各种生物膜的稳定性，增加膜的流动性单独应用烟酸类药物未发现骨骼肌发生不良反应的报道烟酸与氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀之间的相互作用未见报道 Bays.H.E.Drug Safety 19,355-371 Picree,L.R,LAMA 264,71-75,正确认识，合理使用调脂药（一）,正确认识，合理使用调脂药（二）,正确认识，合理使用调脂药（三）,正确认识，合理使用调脂药（四）,他汀类药物其它的不良反应,消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨 基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酸转肽酶精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿泌尿生殖系统：可见性欲下降、阳痿心血管系统：可见直立性低血压、心悸代谢/内分泌：高血糖症、低血糖症LHL-c太低，容易引起脑卒中，病人出血,关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议,他汀类药物应避免使用或减少剂量：高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危瘦弱体型多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全、尤其是糖尿病肾病）合并应用多种药物严重感染、休克或围手术期合并应用以下药物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的独立危险因素）、西柚汁、抗真菌药。肌病病史或家族史,他汀类药物是目前应用最广泛,有效而且安全的调脂药物,在调脂治疗同时,可以减少显著患者的心脑血管事件。作为一名药师一方面要积极宣教，避免患者过度担心不良反应，提高患者依从性另一方面定期的临床随诊,实验室检查以及药学监护有助于保证合理安全用药,提高治疗的安全性,肝脏 肌肉 癌症 耐受性及其他,好他汀安全指标 缺一不可,4S研究：舒降之20-40mg/d,Lancet 1994:344:1383-89,舒降之：优秀的肝脏安全性,HPS研究：舒降之40mg/d,p=NS,舒降之：优秀的肝脏安全性,Am Heart J 146(5):862-869,一项纳入917名患者的多中心，随机，双盲，平行对照研究:舒降之引起肝酶升高明显少于阿托伐他汀(临床最高批准剂量),舒降之：更好的肝脏安全性,在过去的8年中，共有4例接受阿托伐他汀治疗的患者因为药物相关肝脏疾病而死亡。15年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相关的致死不良事件。,2006年英国药物安全委员会药物不良事件资料,Digestive and Liver Disease 38(2006)772-777,舒降之：更好的肝脏安全性,立普妥说明书It is recommended that liver function tests be performed prior to and at 12 weeks following both the initiation of therapy and any elevation of dose,and periodically(eg,semiannually)thereafter.推荐在开始治疗或加大剂量之前，以及实施12周之后进行肝功能检查，并随后定期检查(例如1次/半年)。,舒降之产品说明书It is recommended that liver function tests be performed before the initiation of treatment,and thereafter when clinically indicated.推荐在治疗之前，以及随后临床显示必要时，进行肝功能检查。,舒降之：更好的肝脏安全性,4S研究：舒降之20-40mg/d,Lancet 1994:344:1383-89,舒降之：优秀的肌肉安全性,ULN=upper limit of normal;CK=creatine kinase*Myopathy defined as muscle symptoms plus CK 10 ULNAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,辛伐他汀相关年累计肌病发生率为0.01%*,HPS研究：舒降之40mg/d,p=NS,舒降之：优秀的肌肉安全性,“9种调血脂药物有效性及安全性评价”的分析结果:他汀类药物的安全性与耐受性较好，不良反应发生率较低，横纹肌溶解作为他汀类药物罕见的严重不良反应，属于偶发性疾病，发生率以西立伐他汀最高，而亲水性强的普伐他汀与氟伐他汀较低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于两者之间。,Chinese I EvidenceBased Medicine.2005.Vo1.5(1),舒降之：优秀的肌肉安全性,本报告强烈建议:目前美国市场上的5种他汀(阿托伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀和辛伐他汀)在致命性肌病发生率方面没有显著的临床差异.临床医生应该认为严重肌病发生率在所有这些获得批准的他汀之间是相同的。,Circulation 2002;106:1024-1028.,舒降之：优秀的肌肉安全性,4S研究：舒降之20-40mg/d,Lancet 1994:344:1383-89,舒降之：无癌症风险的安全他汀,Lancet 1994:344:1383-89,舒降之:优秀的药物耐受性,Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,舒降之:优秀的药物耐受性,2.8%,换用阿托伐他汀,14.5%,8.8%,换用其他他汀,14%,7%,停药,8.2%,换用舒降之,13%,80mg 40mg,24%,20mg 40mg,阿托伐他汀,舒降之,JAMA 294:2437-45,2005,IDEAL 药物调整,舒降之:更好的药物耐受性,Raffel OC et al.(2006)Drug Insight:statin use in the elderly.Nat Clin Pract Cardiovasc Med 3:318328,a.4S,CARE,LIPID,AFCAPS/TEXCAPS 和WOSCOPS的荟萃分析；b.共5例，与研究无关,CK：肌酶;NA：未提供数据;NS：不显著;ULN：正常值上限,舒降之:更好的安全性,依据中国患者的使用情况，调血脂药物中疗效确切、安全、证据质量高、应用广泛的有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀。但尚需更多证据支持的有阿托伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特。,Chinese I EvidenceBased Medicine.2005.Vo1.5(1),舒降之:适合中国人的安全他汀,Atorvastatin calcium(Lipitor)prescribing information.Pfizer Inc,New York,NY.2005.Physicians Desk Reference,56th ed.2003.Thomson Healthcare,Montvale,NJ.Rosuvastatin calcium(Crestor)prescribing information.AstraZeneca Pharmaceuticals,Wilmington,Del.2005.,*肌痛,CK 10 ULN.Indistinguishable from placebo.AST=aspartate aminotransferase;CK=creatine kinase.,舒降之:更好的安全性,Physicians Desk Reference,56th ed.2003.Thomson Healthcare,Montvale,NJ.Rosuvastatin calcium(Crestor)prescribing information.AstraZeneca Pharmaceuticals,Wilmington,Del.,舒降之:更好的安全性,舒降之产品说明书患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），结合饮食控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。,舒降之:儿童也可以使用的安全他汀,立普妥说明书 无,舒降之生产质量管理体系和质量控制系统,散片由默沙东英国工厂严格遵守英国、中国GMP规范生产保证产品质量的验证管理制度，严格按照中国进口注册标准进行逐批检验；内控标准高于中国进口注册标准，质量持续稳定。压片过程自动定时取样及在线自动检测系统和自动控制系统；铝塑包装生产线及照相自动检测系统（杭州）装盒过程调码识读系统以防止产品及材料的混批重量检测、自动剔除系统；确保产品的储存符合要求的经销商教育体系。,仿制药应注意的问题,1、有关物质：改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质；2、晶型：在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化产生的药效改变；3、制剂处方：辅料的相互作用比较难以觉察；4、药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较大的个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易发现。,谢 谢,