再论β阻滞剂在冠心病治疗中的地位课件.ppt
再论阻滞剂在冠心病治疗中的地位,目 录,冠心病的流行病学阻滞剂在冠心病治疗指南中的地位阻滞剂的循证医学证据阻滞剂在临床应用中的问题阻滞剂的选择与临床实践,冠心病是心脏性猝死的最主要原因,在美国，冠心病占心脏性猝死的潜在病因的比例高达62我国每年有近50余万人死于心脏性猝死，而在心脏性猝死患者中，80%的原因是冠心病,1.Zheng ZJ,Croft JB,Giles WH,Circulation 2001;104:2158-63.2.我国每年5O余万人死于心脏性猝死。综述与进展.2007;36(1):98.,我国人群冠心病发病率和死亡率显著增加,Critchley J,et al.Circulation.2004 Sep 7;110(10):1236-44.,冠心病以及高血压合并冠心病治疗中，阻滞剂的处方率仅为49.5%,数据来源:2006年协和数据库门诊数据 北京地区,阻滞剂在冠心病治疗指南中的地位,内 容,欧美冠心病指南慢性稳定性心绞痛STEMI 治疗NSTEMI治疗二级预防指南ESC 2004 阻滞剂专家共识中国冠心病指南,最新权威指南推荐：阻滞剂治疗冠心病的基石,慢性稳定性心绞痛：ACC/AHA 2002年慢性稳定性心绞痛治疗指南2006 ESC稳定型心绞痛治疗指南STEMI 治疗ACC/AHA 2004年 STEMI 治疗指南NSTEMI治疗：ACC/AHA 2007年 UA/NSTEMI 治疗指南ESC 2007年 NSTEMI 治疗指南AHA/ACC 2006年冠心病和其它动脉粥样硬化血管病患者二级预防指南ESC 2004 阻滞剂专家共识中国 2001AMI诊断和治疗指南中国 2000 不稳定心绞痛诊断和治疗建议,2002年ACC/AHA慢性稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗：阿斯匹林（无禁忌证者）阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）ACE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的确诊冠心病患者降胆固醇药：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目标 100mg/dl）硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作钙拮抗剂或长效硝酸盐：阻滞剂有禁忌证的患者最有效的抗心绞痛抗心肌缺血的药物是阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸盐阻滞剂还能预防心肌梗死和心脏猝死,Gibbons RJ,et al.Circulation.2003 Jan 7;107(1):149-58.,2006年 ESC稳定性心绞痛治疗指南,改善预后的治疗建议中对阻滞剂使用的推荐：既往心肌梗死或心力衰竭患者，口服阻滞剂（级推荐，证据水平A）缓解症状的治疗建议中对阻滞剂使用的推荐：试验阻滞剂的疗效，且调整到足量；考虑24小时局部缺血保护（级推荐，证据水平A）如阻滞剂不能耐受或疗效差，可尝试单药治疗：CCB（级推荐，证据水平A）、长效硝酸酯、尼可地尔（级推荐，证据水平C）如阻滞剂单药治疗的疗效不满意，可加用二氢吡啶类CCB（级推荐，证据水平B）如阻滞剂不能耐受，可试用窦房结抑制剂（级推荐，证据水平B）,Fox K,et al.Eur Heart J,2006,27:1341-81,2004年 ACC/AHA STEMI 治疗指南,STEMI 急诊室处理：CLASS I：无禁忌证的患者应立即给予阻滞剂口服治疗，不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI 治疗（A级证据）CLASS IIa无禁忌证的患者立即给予阻滞剂静脉治疗是合理的特别是伴有快速心律失常或高血压的患者（B级证据）STEMI 住院期处理：CLASS I最初24小时内接受阻滞剂治疗且没有明显副作用的患者，应继续接受阻滞剂治疗（A级证据）最初24小时内未接受阻滞剂治疗且没有禁忌证的患者，应尽早开始阻滞剂治疗（A级证据）最初24小时内因为有禁忌证而未接受阻滞剂治疗的患者，应重新评价能否接受阻滞剂治疗（C级证据）,Antman EM,et al.Circulation.2004;110:588-636.,2007年 ACC/AHA不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南（1）,早期住院治疗中对阻滞剂使用的推荐：没有下述情况的UA/NSTEMI患者应当在前24小时开始口服阻滞剂治疗：有心力衰竭体征；有低心排状态证据；发生心源性休克的风险增加；其他应用阻滞剂的相对禁忌证（PR间期0.24s、II或III心脏传导阻滞、活动性哮喘或反应性气道疾病）（级推荐，证据水平B）没有下述情况就诊时合并高血压的UA/NSTEMI患者可以静脉使用阻滞剂治疗：有心力衰竭体征；有低心排状态证据；发生心源性休克的风险增加；其他应用阻滞剂的相对禁忌证（PR间期0.24s、II或III心脏传导阻滞、活动性哮喘或反应性气道疾病）（a级推荐，证据水平B）,Anderson JL,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50:e1157,2007年 ACC/AHA不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南（2）,长期药物治疗中对阻滞剂使用的推荐：阻断剂使用于所有无禁忌证的UA/NSTEMI后的患者。如果未能早期治疗，则应当在事件发生后数天内开始治疗，并且应当无限期持续治疗（级推荐，证据水平B）UA/NSTEMI后的患者有中等或严重左心室功能不全时，应当接受阻断剂治疗，并且逐渐增加剂量（级推荐，证据水平B）对于UA/NSTEMI后的低危患者（即左心室功能正常、已经施行血管重建治疗和没有高危特征）没有绝对禁忌证时，可以给予阻断剂（a级推荐，证据水平：B）,Anderson JL,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50:e1157,2007年 ESC NSTEMI 治疗指南,若无存在禁忌证，阻滞剂应作为所有患者的初始治疗，不确定用于伴或不伴心力衰竭症状的左室（LV）功能减退患者的维持治疗阻滞剂应用于所有左室功能减退的患者（I-A）在抗缺血治疗中：阻滞剂在无禁忌证情况下被推荐使用，尤其是伴高血压或心动过速的患者（I-B）,Bassand JP,et al.Eur Heart J,2007;28:1598-1660,2006年AHA/ACC 冠心病和其它动脉粥样硬化血管病患者二级预防指南,阻断剂：在没有禁忌证情况下，开始和持续不确定的用于所有心梗、急性冠脉综合征和有或无心衰症状的左室 功能异常患者 I(A)在没有禁忌证情况下，可考虑长期治疗所有其他的冠脉和其他血管疾病或糖尿病 IIa(C),Smith SC Jr,et al.Circulation 2006;113;2363-2372,ESC 2004 阻滞剂专家共识,阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病,Jose Lopez-Sendon,et al.European Heart Journal(2004)25,13411362,心肌梗死后的二级预防：阻滞剂治疗（ESC 2004-阻滞剂专家共识）,Jose Lopez-Sendon,et al.European Heart Journal(2004)25,13411362,阻滞剂中国最新权威指南强力推荐，冠心病长期治疗的基石,阻滞剂的循证医学证据,内 容,阻滞剂改善心肌缺血阻滞剂降低心梗患者的死亡风险美托洛尔降低心梗患者的死亡风险,冠状动脉缺血性心脏病,心绞痛、心肌缺血治疗临床应用30年(Lancet 1962)是劳力性心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物美托洛尔、心得安、氨酰心胺(AHA/ACC),阻滞剂有效改善心肌缺血,阻滞剂,心肌收缩血压心率,舒张期非缺血区血管阻力而逆转“冠脉窃血”,心肌需氧量,缺血区灌注,改善心肌缺血,Fox K,et al.Eur Heart J.2006;27(11):1341-81.,美托洛尔治疗显著减少心绞痛发作,Gilfrich,1984:Open,multicentre trial in 13966 patients.One Durules of metoprolol(200 mg)daily.Howe,1982:Open,multicentre trial in 618 patients.One Durules of metoprolol(200 mg)daily.Arauic et al,1978:Double-blind,cross-over trial in 38 patients.200 mg daily.Chaudron et al,1978:Open trial in 28 patients.200 mg daily.Taylor and Thadani,1976:Double-blind trial in 16 patients.400 mg daily.,86%,82%,94%,92%,81%,1,2,3,4,5,美托洛尔显著降低不稳定性心绞痛患者心肌缺血,Kaul UA,Bhargava M,Singh PP,Bhat A,Jain P,Indian Heart J 1991;43:377-9.,冠状动脉缺血性心脏病,急性心肌梗死治疗28项随机、临床试验荟萃分析27000例(ISIS-1，MIAMI等)静脉心肌梗死b阻滞剂静脉用药后，与安慰剂相比 ST心肌酶心肌梗塞范围 非致死性再梗塞死亡率 心律失常、猝死 与溶栓结合治疗，缺血发作 再梗塞 死亡率(2h)GUSTO-1剂量大 LV功能,ISIS Collaborative Group.Lancet 1986,2(8498):57-66,ISIS Collaborative Group.Lancet 1986,2(8498):57-66,阻滞剂早期治疗急性心肌梗死的疗效28 项临床试验汇总分析（n27000）,美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究,住院期间：CABG:8482例PTCA:13997例一年死亡率统计(P0.001)：使用BB治疗患者：12.3%未接受BB治疗患者：23.6%,结 论：接受冠状动脉血运重建术患者使用阻滞剂能明显降低一年死亡率,Chen,J;Radford,M J,et al.Archives of Internal Medicine,2000;160,947952.,阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率,美托洛尔显著降低急性心梗患者猝死风险,相对风险下降42%,Olsson G,Wikstrand J,Warnold I,et al.Eur Heart J 1992;13:28-32.,美托洛尔显著减少心梗患者死亡率Gteborg Metoprolol Trial,Lancet 1981,ii:823-827,MERIT-HF研究心梗后患者亚组分析显示：美托洛尔显著降低患者死亡风险,MERIT-HF研究是一项双盲、随机、对照研究，入选了欧洲13个国家和美国的3991名慢性心力衰竭患者。其中心梗后患者1926名，入选者随机给予美托洛尔缓释片 或安慰剂。,Janosi A,Ghali JK,Herlitz J,et al.Am Heart J 2003;146:7218.,阻滞剂在临床应用中的问题,内 容,阻滞剂的获益独立于药物阻滞剂的获益独立于血运重建术阻滞剂长期治疗的获益阻滞剂在特殊人群中的应用,实践中阻滞剂处方量低的可能性原因,认为已使用抗血小板等其他药物治疗认为已运用了血运重建术对阻滞剂长期使用的疗效不肯定对阻滞剂在糖尿病和COPD患者中运用的疗效及安全性不肯定,阻滞剂降低死亡风险的益处独立于其他药物之外,需治疗人数(NNT):应用不同药物治疗n例心梗后患者2年，以避免1例患者死亡。例如应用阻滞剂治疗42例心梗后患者2年可避免1例患者死亡，而抗血小板治疗需治疗153例患者才能获得同样益处。,Freemantle N,et al.BMJ.1999;318:17301737.,阻滞剂降低死亡风险的益处独立于抗血小板和溶栓之外,Spargias KS,et al.Heart.1999;81:2532.,冠脉介入前应用阻滞剂可降低主要心血管事件,研究汇集了入选PAMI,PAMI-2 和 Stent PAMI 研究患者的临床、血管造影和预后数据，将患者分为急性心梗冠脉血运重建术前应用(n=1132)或未应用受体阻滞剂(n=1405)2组，评估2组患者的并发症、住院以及1年预后情况（死亡和主要不良心脏事件）。,Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655-60.,冠脉介入前应用阻滞剂可降低死亡率,研究前瞻型分析了1675名接受冠脉介入的患者，其中643名患者在介入前接受受体阻滞剂治疗，评估受体阻滞剂是否在冠脉介入期间和之后发挥保护作用。,Sharma SK et al Circulation 2000;102:166-172.,阻滞剂改善预后的益处独立于血运重建术美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究,Chen,J;Radford,M J,et al.Archives of Internal Medicine,2000;160,947952.,阻滞剂的长期治疗使心梗后患者获益更多,一项阻滞剂在心肌梗死后应用的系统回顾和荟萃回归分析，比较用于短期治疗（随访3.4天-1年）和用于长期治疗（随访6个月-3年）的疗效，其中共收集51项短期治疗研究以及31项长期治疗研究。,Freemantle N,et al.BMJ;1999;318:1730-1737,阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者 vs 非糖尿病患者,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 3658,MIAMI研究 1250,ISIS研究 1522,Malmberg et al.2969,急性心肌梗死使用阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersen et al.3463,Kjekshus et al.4956,BHAT研究 2535,阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效,心血管协作计划：COPD患者绝对得益更多,Gottlieb SS,et al.New Engl J Med 1998,阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践,稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超过危险,阻滞剂的选择与临床实践,内 容,阻滞剂药理学的差异对药物选择的影响心脏选择性脂溶性内在拟交感活性阻滞剂剂型的差异对药物选择的影响,阻滞剂的药理作用,阻滞剂的药理学差异,三种主要差异心脏选择性（1）脂溶性内在拟交感活性（ISA）这些差异可表达为死亡率的高低亲脂性/心脏选择性/无ISA,非选择性阻滞剂可导致的问题,Raynauds 现象和肢端冰冷：阻断舒血管的 2 受体：失去-受体的对抗作用-受体介导的血管收缩作用加强：心输出量减少阻滞a 受体所致的血压下降取决于用药时或者交感神经的活性。因直立位时交感神经活性增强，阻滞a 受体所产生的降压作用也增强，故容易出现体位性低血压,使组织血流减少(1 选择性少见),Radack K.et al.Arch Int Med 1991;151:1769-76药理学。人民卫生出版社.,有效 1-阻滞的特点,心率是公认的 1阻滞的指标增量方法：从起始剂量每隔12周上调，直到心率达标（清晨静息心率减慢到5560次/分）长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）：从全量减半后，至少维持10天口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压降低较晚出现，约 23 周后取得稳定效果通常没有“逃逸现象”,Drugs 1986,31:376-429,静息心率增快是全因/心血管死亡的独立危险因素,Diaz A,et al.Eur Heart J 2005;26:96774.,国内外权威指南一致推荐，冠心病患者的目标心率控制为5560次/分,国内外权威指南一致认为，应当足量使用阻滞剂，达到目标心率控制在治疗稳定性心绞痛时，调整阻滞剂剂量的常规作法是将静息心率降至55-60次/分对于比较严重的心绞痛患者，心率可以降至50次/分以下，只要患者没有出现与心动过缓有关的症状，也没有发生心脏传导阻滞,1.Gibbons RJ,et al.Circulation.2003 Jan 7;107(1):149-58.2.中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2007;35(3):195-20.,剂量的调整应以心率为目标,运动时心率下降的最大幅度%,美托洛尔剂量（mg/天）50mg/天 100mg/天 200mg/天,Wieselgren I,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2 Suppl):S28-32.Lucker P,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2 Suppl):S17-27.,不同剂量美托洛尔的生存获益不同,一项探讨因急性心肌梗死而住院的患者，其5年死亡率与出院时美托洛尔的处方剂量之间关系的研究，共纳入了1280名患者，其中34%的患者处方200mg美托洛尔，46%的患者处方100mg美托洛尔，20%的患者处方50mg美托洛尔。,Herlitz J,Dellborg M,et al.Cardiovasc Drugs Ther.2000 Dec;14(6):589-95.,只有脂溶性阻滞剂才能穿透血脑屏障，阻断中枢受体，从而可能降低室颤和猝死的风险,Wikstrand 17:165A,阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）,Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J,阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）,Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J,阿替洛尔与其它阻滞剂具有显著的差异,HT Ong.BMJ.2007;334:946-949,心肌梗死后阻滞剂长期治疗：有或无内源性拟交感神经活性与死亡率,注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,Yusuf S,et al.Prog Cardiovasc Dis 1985,27(5):335-371,琥珀酸美托洛尔,缓释膜,基质,HG,缓释倍他乐克:倍他乐克ZOK,为何选择琥珀酸美托洛尔？,.,酒石酸美托洛尔,琥珀酸美托洛尔,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,溶解度700mg/ml,溶解度200mg/ml,2,.,2,药物核心,微囊,片剂,缓释倍他乐克:多单元微囊系统,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,(dividable),片剂在胃内迅速崩解(10分钟)微囊分散于胃肠道,包被的美托洛尔微囊,缓释倍他乐克在胃肠道的转运,Abrahamsson B,et al.International Journal of Pharmaceutics.1996;140:229-35.,胃排空：3.6小时小肠传输：3.1小时结肠传输：28.4小时总计传输：35.1小时,缓释倍他乐克药物释放原理,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,包绕聚合膜的固态药物核心,固态药物：琥珀酸美托洛尔,饱和药物溶液稳定释放药物（zero-order）,饱和药物溶液,不饱和药物溶液，药物释放速率下降,不饱和药物溶液,倍他乐克缓释片一天一次，相比比索洛尔血药浓度更平稳,倍他乐克缓释片提供24小时有效平稳的血药浓度，避免峰谷浓度的明显波动,Deroubaix X,et al.Int J Clin Pharmacol Ther.1996;34(2):61-70.,倍他乐克缓释片 100mg比索洛尔 10mgN=12 健康志愿者,倍他乐克缓释片一天一次，降压效果明显优于比索洛尔,倍他乐克缓释片治疗4周和8周的降压效果均明显优于比索洛尔,Kronig B.Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch.1990;22:224-9.,心肌梗死后的阻滞剂选择,非选择性阻滞剂（如普萘洛尔）副作用较多见1选择性阻滞剂（如美托洛尔，阿替洛尔）副作用较少，可以用于伴有慢性阻塞性肺病、糖尿病、血脂异常或外周动脉疾病的患者有内源性拟交感神经活性的阻滞剂（如吲哚洛尔、醋丁洛尔）不能应用于心肌梗死后患者肾上腺素能阻滞剂（如拉贝洛尔、卡维地洛）尚未获准在心肌梗死时使用,Howard PA,et al.Am Fam Physician 2000,62:1853-60,“-blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago”,“自从200年前发现洋地黄以来，阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”,The Nobel Price,1988年 Sir James Black因此而获得诺贝尔医学生理学奖,
