Ch08 器官发生(三)循环消化呼吸泌尿与生殖课件.ppt

第八章 器官发生（三）循环、消化、呼吸、泌尿与生殖,第一节 心血管系统的发生心血管系统的发生包括心脏、血管的形成以及血细胞的生成。心血管系统由中胚层分化而来。心血管系统是发育过程中最先行使功能的系统，而心脏是第一个行使功能的器官。,一、心脏的发育心脏发育的主要阶段：心脏原基的形成（预定心脏形成细胞通过原条迁移形成心脏原基）。心脏形成细胞的分化。两个心脏原基合拢形成心管。心脏腔室的分隔，心脏四腔形成。,1.心脏原基的形成两栖类、鸟类和哺乳类的心脏发育起源于位于身体两侧成对的预定心脏形成区（心脏原基，heart rudiments），两个心脏形成区独立发育，在心脏发育的后期融合形成心脏。羊膜动物胚胎的预定心脏细胞在早期原条中发生，紧随亨氏节之后，向下大约延伸到原条的一半。预定心脏细胞通过原条迁移，在亨氏节侧面同一水平面形成两组中胚层细胞。,早期鸡胚心脏细胞起源于原条，原条的前后轴模式在心内膜和心肌外膜上可见。,动脉干,心室,心球,静脉窦,随后预定心脏细胞在内胚层和外胚层之间向胚胎中部移动，当预定心脏细胞到达消化管前端侧壁时，迁移停止。,定向迁移的信号似乎是前肠的内胚层提供：预定心脏细胞与内胚层表面保持紧密接触。迁移的方向似乎为内胚层决定，内胚层与心区细胞运动有关的成分是由前到后呈梯度分布的纤连蛋白（fibronectin）。,最终在亨氏节侧面同一水平的位置形成马蹄形的心脏形成中胚层（心脏原基）,心脏原基的位置：位于侧板中胚层的脏壁侧（横切图）,2.心脏形成细胞的分化分子调控：内胚层组织和原条对于心脏肌肉细胞的形成起到一定程度的诱导作用。在前部内胚层表达的Cerberus蛋白和BMP2可能是心脏形成细胞的诱导因子，它们通过诱导其临近心区细胞的Nkx2-5转录因子的表达而使这些细胞变成心脏形成细胞。Nkx2-5在心脏发生中的作用在不同种属之间都相当保守。人的Nkx2-5基因的突变将导致先天性心脏发育缺陷。,Nkx2-5指导中胚层的细胞变成心脏细胞需要激活许多相关的下游转录因子，特别是GATA家族蛋白和MEF2家族蛋白。通过这些转录因子的共同作用，从而激活了心脏肌肉的特异蛋白的表达。心区细胞命运的限定是一个渐进的过程，心室的细胞首先得到限定，然后才是心房的细胞。,中胚层,Cerberus BMP2（内胚层）,Nkx2-5,心脏形成细胞,心肌细胞,GATAMEF2,心脏形成细胞分化的分子调控：,形态发生中的细胞分化：两个心脏原基的细胞各自独立发生心肌细胞的分化。心脏原基细胞表达N-cadherin，并向一起迁移，组成了成心上皮层。然后上皮内的一小部分细胞下调N-cadherin的表达，并从上皮分离，形成心内膜。剩余的上皮细胞形成心肌层。至此，预定心脏细胞形成一个双壁管，里面一层为心内膜（endocardium）外面一层为心肌外膜（epimyocardium）。心内膜形成心脏内层衬里，心肌外膜形成心脏肌肉层，为机体终生泵血。,心脏形成中胚层包含三种细胞类型的前体,心脏原基,N-cadherin,成心上皮,心内膜-N-cadherin,心肌外膜,心脏内的内皮细胞心内膜垫细胞,心房肌细胞心室肌细胞浦肯野纤维,心脏形成细胞的分化：,3.心管的形成随着神经胚形成的不断进行，脏壁中胚层形成皱褶将前肠包裹。脏壁中胚层向内形成皱褶的运动将心脏两个双壁管带到一起，最终心肌外膜合并成一根管。两个心内膜短时间内位于同一个腔内，但它们终将融合在一起。至此，原先成对的体腔合并成一个，心脏位于其中。阻止侧板中胚层的合并将导致发生心脏断裂（cardia bifida），即在身体两侧形成分裂的心脏。,鸡胚心脏的形成1。A，25小时；B，26小时,鸡胚心脏的形成2。C，28小时；D，29小时,心管形成过程中，Xin蛋白染色示预定心肌细胞的发育命运。,A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止侧板中胚层的合并将导致发生心脏断裂（cardia bifida）。,心脏形成的下一步是心内膜管融合，形成单个心管。心内膜后端未融合的部分成为卵黄静脉（vitelline veins）进入心脏的通路。卵黄静脉从卵黄输送营养物质到静脉窦（sinus venous）。血液在心脏和血管中流动：血液通过心脏的瓣膜进入心脏的心房区（atrial region），而动脉干（truncus arteriosus）的收缩使血液加速流入主动脉（aorta）。心脏收缩的起搏器是静脉窦，即使在复杂的瓣膜形成之前心脏就能泵血。,4.心脏腔室的分隔最初的心脏是具有一个心房和一个心室的双腔管。当心肌细胞产生一种因子（可能是转化生长因子3）导致毗邻的心内膜细胞脱离并进入两者之间含有丰富透明质的心胶质（cardiac jelly）时，心内膜垫（endocardial cushion）形成，把心脏双腔管分成左右房室管。同时原始心房被向心内膜垫生长的两个心房隔膜分隔开。心室的分隔是由向心内膜垫生长的心室隔膜完成的，至此心脏变成4个腔的结构。,人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心脏切面；B，出生前人胎儿心脏切面图,人心脏发育图解 人胚胎发育至15天时，心脏原基形成新月状（马蹄形），此时心脏的主要区域已发生特化；马蹄形的两臂沿身体中线合拢，形成心管，形成各腔室沿身体前后轴排列的模式。,人心脏形成图解 经过弯曲（looping）心脏腔室的排列已接近它们最终的位置；以后的发育过程中心脏四腔的模式逐渐形成，心房和心室之间形成瓣膜。,人3周龄胚胎心腔的形成,二、血管的形成血管形成是生理限制、物理限制和进化限制协调统一的产物。由中胚层形成血管称为血管形成（vasculogenesis）形成血管的中胚层（鸡）：脑区轴旁中胚层：形成头部血管。脏壁中胚层：它们移居到内脏器官、肠和主动脉基底部，形成全身大部分血管。血管形成方式：血管发生和血管生长,胚胎发育早期的六对弓动脉最终退化或演化为颈总动脉、锁骨下动脉、主动脉弓和动脉导管等结构,胎膜形成,1.血管发生（vasculogenesis）血管发生是指血管从侧板中胚层的从头形成过程。最早的血管发生是在人胚胎发育至第2周左右，在卵黄囊壁的胚外中胚层细胞分化为生血管细胞(hemangioblast)，这些细胞是血管和血细胞的前体细胞。这些细胞聚集形成血岛（blood island)，血岛内部的细胞形成造血干细胞(hematopoietic stem cells)，外部细胞则形成成血管细胞(angioblast)。,血管形成首先见于卵黄囊壁上，未分化的间质细胞分化为生血管细胞。,血管形成细胞簇（血岛）的形成,血岛中央细胞形成造血干细胞，将分化形成胚胎的各种血细胞；外层细胞形成成血管细胞，分化形成毛细血管的内皮细胞。,然后，相邻血岛的毛细血管的内皮细胞相互连接，形成最初的毛细血管丛（primary capillary plexus)。毛细血管网络在胚胎的许多器官中独立发生，并相互连接构建胚胎循环体系。,2.血管发生的调控因子 有3种生长因子参与了血管发生的起始。FGF：对于脏壁中胚层限定为血管生成细胞其关键作用。VEGF（血管内皮生长因子）：对于成血管细胞的分化、增殖和血管内皮细胞的形成都有重要作用。Ang1（angiopoietin-1,血管生成素1）：对于血管内皮细胞和平滑肌样周细胞之间的相互作用发挥重要作用，促进内皮细胞粘附在周细胞表面形成血管。,小鼠VEGF突变体的卵黄囊不能发生血管，小鼠死于早期胚胎发育。,3.血管生长：已经形成的血管网络被重塑，进一步精细化的过程。包括已经形成的血管的延伸和分支，毛细血管的重塑、生长、连接和融合等过程。,首先，VEGF作用于新形成的毛细血管网，降解其细胞外基质，使内皮细胞之间接触变得疏松，暴露的内皮细胞分裂增殖并 可以向外生长、分支形成新的血管。疏松的连接还可以使相邻的毛细血管之间发生融合，形成更大的血管，如动脉和静脉。,血管发生和血管生长：在血管发生中成血管细胞装配成简单的管，然后这些管在血管生长过程中延长，包括血管的延伸、分支和生长。,毛细血管网与动脉和静脉连接的建立,初级毛细血管丛中有两类不同的内皮细胞：细胞膜表达EphrinB2：动脉细胞膜表达EphrinB4（B2的受体）：静脉通过两种方式发挥作用：在动脉末端毛细血管和静脉末端毛细血管的交界处，确保动静脉毛细血管的连接；确保血管融合只发生在同种类型的血管之间。,动静脉末端毛细血管连接处，只有EphrinB2和EphrinB4之间能发生，同型分子不能连接，而血管融合时只能同型分子之间发生融合。,在肢芽、肾、大脑和骨等器官组织中，通过重新导向已经形成的血管到自身组织生长，形成血管网络。血管生长对任何组织的生长，包括肿瘤的生长都是至关重要的。肿瘤分泌血管生长因子，使血管改变方向进入自身。抑制血管生长因子的形成可能有助于阻止肿瘤的生长和转移。,鸡胚翅芽早期发育时血管系统的形成 鸡前肢区分泌血管形成因子，促进已有血管内皮细胞的有丝分裂，并迁移到前肢芽内。VEGF也能促进内皮细胞从器官表面现存血管中迁移到前肢器官中。四肢血管化的程度和肢芽中VEGF水平相关，VEGF表达的时空模式与血管进入肾和大脑的时间和地点非常一致。,鸡胚翅芽早期发育时血管系统的形成（血管生长）1,上肢芽的血管可能是从主动脉上出芽生长而来。逐渐形成中央的动脉（后来成为锁骨下动脉，负责肢芽营养和氧气的供应；前端和后端边缘静脉由前后的毛细血管网融合形成，负责将血液运回心脏。,三、血细胞的发育1.干细胞的概念干细胞（stem cell）是能够保持胚胎细胞特性，大量增殖以产生更多的干细胞（自我更新）和更多的分化细胞的细胞群，它们在成年体内连续不断地经历进一步的发育和分化。血细胞的形成起源于多能造血干细胞。血细胞发生是多能造血干细胞经增殖、分化、发育成为各种成熟血细胞的过程。,血细胞的发育 2.1血细胞发生的位置 人的血细胞最早就是在胚胎卵黄囊壁的血岛中生成（第2周），胚胎发育至第6周时，从卵黄囊迁入肝脏的造血干细胞开始造血，第4-5个月，脾内的造血干细胞增殖分化产生各种血细胞，胚胎后期到成体，骨髓是主要的造血器官。,2.2 多能造血干细胞产生所有类型的血细胞 Till和McCulloch（1961）证实了多能造血干细胞的存在。多能造血肝细胞首先生成各种血细胞的原始细胞（造血祖细胞）。并最终分化为红细胞、白细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）、血小板、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、破骨细胞、和T、B淋巴细胞。,最早的多能造血干细胞是CFU-M,L（colony-forming unit of the myeloid and lymphoid cells,髓系和淋巴细胞克隆形成单位）它能产生CFU-S细胞（血细胞）和CFU-L细胞（淋巴细胞），两者都是多能干细胞，它们的后代能分化成大量不同类型的细胞。CFU-S形成的直接后代是限制系（lineage restriction）干细胞，每个细胞除更新自己外只能产生一种类型的细胞。,哺乳类血细胞和淋巴细胞的起源模型,2.3 血细胞发生的调节 多种细胞因子调控血细胞的发生：CFU-M,L和CFU-S的增殖分化依赖转录因子SCF（Stem cell factor，干细胞因子）。缺少SCF的小鼠将死于血细胞及淋巴细胞缺乏。有些造血生长因子（如IL-3）可以刺激较原始干细胞的分裂和成熟，使所有类型的血细胞数量增加。另一些生长因子只能刺激特定的细胞系细胞分裂和成熟。细胞对生长因子的反应能力取决于细胞表面是否存在生长因子受体。,四、胎儿血液循环,脐静脉 脐动脉 降主动脉 肝 肺动脉 动脉导管 下腔静脉 右心室右心房 肺静脉 右心房左心房 上腔静脉左心室 头部上肢静脉主动脉 头部上肢动脉,胎儿心脏中血流的方向,动脉导管,卵原孔,由脐静脉汇集来的富含营养和氧气的血液经下腔静脉入右心房，大部分血液经卵原孔流入左心房，经左心室泵入主动脉。一部分血液经颈动脉和锁骨下动脉入头部和上肢，一部分血液入降主动脉入身体下部和卵黄动脉。由上腔静脉流回的含氧气和代谢废物的血液经右心房入右心室，少量经肺动脉流入肺部，大量血液经肺动脉与主动脉之间的动脉导管入降主动脉。,新生儿肺的扩张形成压力变化致使胎儿的血流方向发生变化，卵原孔关闭，动脉导管闭锁消失，脐血管退化，从而开始独立的循环。,第二节 消化系统和呼吸系统的发生,消化和呼吸系统起源于内胚层形成的原肠，胚胎内胚层构建两根管道消化管和呼吸管的衬里。消化管和呼吸管的内胚层部分开始于咽。,1.胚盘卷折与前中后肠形成分化 人胚发育至第3周时，胚盘向腹侧卷折，形成圆柱状胚体，内胚层被卷入胚体最内部，形成一条头尾走向的闭合管道。,A：人16天胚胎的消化管，示原肠的形成,绒毛膜,脊索,人18天胚胎的消化管，示前肠和后肠的形成,前肠门,后肠门,围心腔,人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacal plate）等的形成。,口凹,咽,甲状腺,前神经孔,泄殖腔孔,肠是一条头尾走向的封闭管道，分为前肠、中肠和后肠三部分，前端为口咽膜，后端为泄殖腔膜，中肠与卵黄囊相连。前肠分化为咽至十二指肠总胆管开口之前的消化管和消化腺及喉以下的呼吸道、肺以及胸腺、甲状腺和甲状旁腺等器官。中肠分化为十二指肠总胆管至横结肠右2/3之间的消化管上皮。后肠分化为自横结肠左1/3至肛上段的消化管以及膀胱等泌尿器官。,人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝脏的形成,口凹（已经打开）,胰腺,尿囊,原肛,背主动脉,卵黄蒂,人6周胚胎内胚层的发育,气管,食道,背胰,腹胰,腹腔,直肠,尿生殖窦,泄殖腔膜,尿囊膜,胆囊,肝管,卵黄柄,2.消化系统的发生 2.1 咽囊的演变 前肠前端膨大为5对咽囊，之间为咽弓，咽囊是胚胎发育的临时结构，最终咽囊细胞分别演化为中耳鼓室、咽鼓管、甲状旁腺、胸腺、甲状腺滤泡旁细胞等器官和细胞类型。,在咽后部，消化管紧缩形成食管，其后依次是胃、小肠和大肠。内胚层细胞只产生消化管的衬里及腺体，而脏壁中胚层间充质包围消化管，产生用于蠕动（peristalsis）的肌肉。内胚层还形成紧位于胃后的三种附属器官肝脏、胰腺和胆囊的衬里。,2.2 肝胆和胰腺的发生 肝脏是第4周初前肠末端腹侧壁向外突出形成的管状结构，称肝憩室。外面包着由中胚层来的间充质，间充质细胞诱导肝脏细胞增殖，分支形成腺状上皮。肝憩室末端靠近消化管的一侧分支形成胆囊，肝憩室根部发育为总胆管。,胰腺发生于胚胎第四周末，前肠末端背腹侧壁分别增生形成一个憩室，为背胰芽和腹胰芽。,A，人30天胚胎胰腺的发育；B，人35天胚胎胰腺的发育,C，发育至6周时，腹胰腺芽和背胰腺芽发生融合；D，背腹胰管沟通，大部分人的背胰腺导管消失，少部分人（10）存留。,主胰管,副胰管,3 呼吸系统的发生 胚胎发育第4周初，在咽底部中央第四对咽囊之间出现一纵沟，为喉气管沟（laryngotrocheal），喉气管沟向腹部延伸形成喉气管憩室。第四周末然后喉气管憩室分支形成两个管，称肺芽，是支气管和肺的原基。随后，左右肺芽分别分为2和3支，形成肺叶支气管，肺叶支气管再分支形成肺段支气管，至第6个月末，支气管分支已达17级。至第七个月，肺泡上皮分化出II型细胞，并开始分泌表面活性物质。,呼吸憩室喉气管沟,气管,新生儿肺泡细胞向浸润肺的液体中分泌一种由鞘磷脂和卵磷脂组成的表面活化剂，使肺泡相互接触而不粘在一起，以保证婴儿第一次呼吸时就能吸进氧。,第三节 肾脏和生殖腺的发生,在个体发育过程中，排泄系统的主要器官肾脏和生殖器官生殖腺都是起源于间介中胚层，两者在发生上有着密不可分的关系。,一、肾脏的发生,不同脊椎动物的个体发育过程中，肾脏的发生是有所差异的两栖类、鱼类肾脏的发育过程只经历了前肾和中肾两个阶段，其中中肾发育成熟为成体的排泄器官。哺乳类、鸟类、爬行类的胚胎发育过程中依次经过前肾、中肾、后肾三个连续的发育阶段，前肾和中肾是暂时性的，前肾没有生理功能，中肾有一定的生理功能，它们在胚胎发育过程中相继退化，只有后肾发育为永久性肾脏。,1.前肾前肾（pronephros）是由前肾小管和前肾管组成，起源于体节外侧纵行的索状结构生肾索（nephrogenic cord）。前肾在人胚胎发育过程中并无生理功能，但在两栖类和鱼类胚胎时期和幼体早期起着排泄作用。,脊椎动物肾脏发育的一般模式,pronephros:前肾Nephric duct：肾管Nephrogenic cord：生肾索Mesonephros：中肾Gonad：性腺Metanephrogenic mesenchyme：生后肾基质Ureteric bud：输尿管芽Nephric bud：肾芽,2.中肾中肾（mesonephros）由胚胎胸腹部的生肾索发生。在两栖类和鱼类中，中肾发育成为成体的功能肾脏。但在人类，中肾在胚胎早期有短暂的排泄功能活动，至第9周，中肾大部分退化，仅留下中肾管及尾端小部分中肾小管。保留下来的中肾管及中肾小管在男性发育为附睾管和输精管，中肾管末端形成精囊腺和射精管；在女性中肾管则退化。,脊椎动物肾脏发育的一般模式,pronephros:前肾Nephric duct：肾管Nephrogenic cord：生肾索Mesonephros：中肾Gonad：性腺Metanephrogenic mesenchyme：生后肾基质Ureteric bud：输尿管芽Nephric bud：肾芽,3.后肾人胚第5周初，当中肾仍在发育中，后肾（metanephros）即开始形成。后肾起源于输尿管芽和生后肾原基（metanephrogenic blastema）。输尿管芽头侧端在生后肾原基诱导下侵入生后肾原基，发育为输尿管，之后头侧末端膨大为肾盂，而后在生后肾原基的诱导下进一步反复分支形成肾大盏、肾小盏和集合管。集合管的末端呈“T”形分支，它诱导周围的生后肾原基分化为肾单位。两者交互诱导，起始了后肾的发育。,输尿管芽和生后肾原基相互作用形成后肾,生后肾原基在输尿管分支的诱导下，形成多个细胞团，并分化为S形弯曲的后肾小管，其一端与集合管相连，另一端膨大凹陷形成肾小囊，并与深入肾小囊的毛细血管组成肾小体。S形肾小管逐渐增长，分化出近端小管、髓袢和远端小管。肾小管与肾小体构成肾单位。,4.肾脏的发育机制哺乳动物肾脏的发育先后经历了前肾、中肾、后肾三个发育阶段。这三个发育阶段遵循相似的发育机制：前肾诱导中肾的发生，中肾诱导后肾的发生。近年来对肾发育过程中的分子调控机制的研究进一步证明，输尿管芽分泌的信号分子诱导生后肾原基分化并维持其生存，而多种生后肾原基分泌的信号参与输尿管芽发生及分支形成的调控，肾脏器官的形成和功能的维持是通过生后肾原基和输尿管芽的交互诱导作用而完成的。,目前运用基因芯片技术筛选出一些与肾脏发育相关的基因，这些基因对后肾的发生起着决定性的作用。WT1基因与输尿管芽的生长有重要关系，生后肾原基中WT1的缺失是引起WT1基因变异体个体肾缺失的主要原因。Pax2基因在中肾导管、输导管芽以及生后肾原基中表达，研究认为，Pax2是肾脏发育的重要调控因子，参与胚胎肾脏各个发育阶段的调控。,在肾脏发育的早期，Pax2激活后肾原基表达多肽因子GDNF（glialcell derived neurotrophric factor）。GDNF基因是一种生后肾原基源因子，它通过其受体Ret诱导输尿管芽的出芽和定位，促进后肾发育的起始，并进一步参与随后的输尿管分支调控。Ret受体基因的正常表达产物还作为发生中的中肾导管及输尿管的标志物而发挥作用。,哺乳类胚胎的遗传性别在受精时就已决定，生殖器官由生殖嵴（间介中胚层的一部分）发育而来。但在胚胎早期，男性和女性的生殖腺发育过程是相似的，直到胚胎第7周，生殖腺才开始有性别的形态学特征。,二、生殖器官的发育,1.睾丸的发生在哺乳动物雄性胎儿中，生殖嵴的生殖细胞索持续增殖并向生殖腺深部伸展，生殖腺内许多生殖细胞索相互吻合，形成生殖索网（sex cord）。而后生殖细胞索与生殖腺表面上皮细胞之间被结缔组织分隔，形成一层纤维膜，称为白膜（tunica albuginea）。,睾丸白膜结缔组织在睾丸后缘增厚，形成睾丸纵隔。睾丸纵隔的结缔组织深入到生殖细胞索之间形成睾丸小隔，进一步将睾丸分隔成200多个小叶，每个睾丸小叶内的生殖细胞索分化为14条细长弯曲的曲细精管。分散在曲细精管之间的间充质分化为睾丸间质和间质细胞，并分泌雄激素。在人胚1418周，间质细胞占睾丸体积一半以上，随后数目迅即下降，出生后睾丸内几乎见不到间质细胞，直至青春期才重现。,2.卵巢的发生卵巢的形成比睾丸晚。哺乳动物卵巢开始分化大约是在妊娠第10周后，生殖细胞索（初级性索）停止向深部生长，随后，生殖细胞索被间充质分散成不规则的细胞团，进一步退化并被血管和基质所替代，形成卵巢的髓质部分。生殖腺表面上皮增生形成新的细胞索，称为次级性索（secondary sex cord）或皮质索（cortical cord），分散于皮质内。,约在人胚第16周时，皮质索断裂成许多孤立的细胞团，即为原始卵泡。原始卵泡的中央是一个由原始生殖细胞分化来的卵原细胞，周围是一层由皮质索细胞分化来的小而扁平的卵泡细胞。卵泡之间的间充质组成卵巢皮质。胚胎时期的卵原细胞可分裂增生，并分化为初级卵母细胞。足月胎儿的卵巢内约有100万个初级卵泡，大多数的初级卵泡一直持续至青春期前。,人类的性腺分化过程,3.生殖导管的发育人胚第6周时，男女两性胚胎都具有两套生殖管，即中肾管和中肾旁管。中肾管又称乌尔夫氏管（Wolffian duct）,中肾旁管又称缪勒氏管（Mllerian duct）。胚胎前肾管外侧的体腔壁增生，从而形成一细胞嵴，嵴两边向腹面内卷生成一管状结构，即缪勒氏管。,若生殖腺分化为睾丸，间质细胞分泌的雄激素促进中肾管发育，雄激素促使与睾丸相邻的十几条中肾小管发育为附睾的输出小管，中肾管头端增长弯曲成附睾管，中段变直形成输精管，尾端成为射精管的精囊。同时由于支持细胞产生的抗中肾旁管激素抑制中肾旁管的发育，雄性的缪勒氏管逐渐退化，不具有机能，成体时仅为一痕迹。,输卵管是由胚胎期的缪勒氏管发育而来。在雌性哺乳动物发育过程中，因缺乏睾丸间质细胞分泌雄激素的作用，中肾管逐渐退化。雌性个体中，中肾管仅具有输尿管的作用。同时，因缺乏睾丸支持细胞分泌的抗中肾旁管激素的抑制作用，缪勒氏管则充分发育。缪勒氏管的头端呈漏斗状，开口于腹腔，此即输卵管伞部。上段和中段分化形成输卵管，两侧的下段在中央愈合形成子宫及阴道穹隆部。,哺乳动物性腺及其生殖管道的发育,4.性别决定细胞从分化方向确定开始到出现特异形态特征之前的这一时期称为决定。性别决定是指性别分化方向的确立，即决定个体是向雄性或是雌性发育。,初级性别决定涉及性腺的决定，指未分化的性腺发育成 精巢或者卵巢。哺乳动物性别决定严格地是由染色体决定,通常不受环境的影响。在大多数情况下,雌性是 XX,而雄性是 XY。每个个体至少必须具有一个 X 染色体。,4.1 初级性别决定,第二个 X 或 Y 染色体对形成性腺和保持其功能是必需的：1）哺乳动物的 Y 染色体对性别决定是一个关键因子,一个具有5 个 X 染色体和 1 个 Y 染色体的人(XXXXXY)将是雄性;2）只具有一个 X 染色体,而不具有第二个 X 或 Y 染色体的人发育为雌性,并开始形成卵巢,但卵巢中并不含卵泡。,4.2.1 精巢决定的Y染色体基因SRY(sex-determining region of the Y),4.2 初级决定性别的机制,SRY基因位于 Y 染色体的短臂上；编码223个氨基酸的肽链；转录因子，包含HMG（high-mobility group）DNA结合序列；,SRY作为睾丸决定因子的证据：（1）若一个体出生时具有 Y 染色体的短臂，但无长臂，为雄性；而一个体出生时具有 Y 染色体的长臂，但无短臂，则为雌性。并在睾丸刚分化之前或分化期间直接在生殖嵴中起作用。,SRY是通过分析XX的men和XY的women的DNA而发现的(1990)。它是一种编码223 aa的转录因子，含有HMG DNA结合区。,（2）SRY被发现于 XY 男性和极少的 XX 男性中，而在正常的 XX 雌性以及许多XY 雌性中缺失。,小鼠Sry基因也存在于Y染色体上，在未分化的生殖腺和正在分化为睾丸的生殖腺中表达。转Sry基因的XX小鼠可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。,（3）转基因小鼠证据,DAX1：它编码细胞核激素受体，是X染色体上的潜在的卵巢决定基因。1980年首次发现于XY姊妹中，1994年克隆出基因，其性别逆转是由于2个拷贝的DAX1可以抑制SRY的作用。小鼠Dax1在生殖嵴细胞中表达，它可能是拮抗Sry的活性而下调sf1的表达。,4.2.2与卵巢命运决定有关的X染色体基因,Y 染色体的睾丸决定基因是性别决定所必须的，但对哺乳动物，睾丸发育还不是足够的。1）小鼠的Y 染色体基因必须与常染色体的一些基因协调。2）极少数人类：XY，SRY女性和XX，SRY-男性,证实了对常染色体上睾丸决定基因的需要。假设一个 Z 基因的存在,它的活动抑制睾丸的分化，而刺激卵巢形成。SRY 蛋白将抑制 Z 基因(或它的产物)，所以允许睾丸发育。,4.2.3 常染色体上的性别决定基因,Sox9：（1）为含HMG DNA结合区的转录因子。（2）含一个额外的SOX9的XX human 将发育为male;（3）而75%的、只含一个有功能的SOX9的XY humans发育为female或两性人。（4）小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。Sox9蛋白可与Amh（抗缪勒氏管激素）的启动子结合，促进Amh的表达。,4.2.3.1 与睾丸命运决定有关的常染色体基因,SF1(steroidogenic factor 1，类固醇生成因子1)：（1）为含HMG DNA结合区的转录因子。（2）SF1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在XY小鼠的正在发育的睾丸中。（3）SF1在睾丸支持细胞中通过协助Sox9而增强AMH基因的表达(see next slide);而在睾丸的间质细胞中，它可激活睾丸酮合成酶基因。,Sox和SF1对Amh基因表达的作用,4.2.3.2 WNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠Wnt 4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表达，其后只在XX生殖腺中表达。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸特异性标记。Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的表达。,初级性别决定的分子机制,生殖嵴,未分化性腺,睾酮,二氢睾酮,支持细胞,间质细胞,雄性内生殖器官：附睾、输精管、精囊,滤泡细胞,卵泡膜细胞,雌激素,雌性内生殖器官：子宫、输卵管、宫颈、阴道上端,生殖结节、尿生殖窦,阴茎、前列腺,4.3 次级性别决定 次级性别决定是指除性腺外，生殖管道的发育已及第二性征的形成。第二性征是由性腺分泌的激素决定的。然而在缺少性腺的情况下，产生雌性的表现型。除非由于胎儿睾丸分泌的两种激素的影响变为雄性，否则个体将具有雌性的表现型。,Y染色体 睾丸 XX染色体,间质细胞 支持细胞 卵巢 睾酮 抗缪勒氏管激素,雄性生殖管道发育阴茎等第二性征出现,雌性生殖管道发育,颗粒细胞 膜细胞雌激素,乳腺等第二性征,Mullerian duct,Wolffian duct,Mullerian duct,Wolffian duct,抗缪勒氏管激素(anti-Mullerian duct hormone,AMH)：由睾丸支持细胞 分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是诱导中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。,睾丸酮(testosterone)：由睾丸间质细胞合成，其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。患有雄性激素不敏感综合征的XY男性产生女性的第二性征。,