2015 ASCO 进展(淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤)课件.pptx

2015 ASCO进展,淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病多发性骨髓瘤,淋巴瘤,8502：Obinutuzumab 联合苯达莫斯汀在iNHL8505:Brentuximab Vedotin联合AVD在HL8506：Brentuximab Vedotin联合RCHOP在DLBCL8500：单药MOR208治疗复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤8501：Ublituximab,TGR-1202联合依鲁替尼(Ibrutinib)在复发B细胞肿瘤8507：年轻外周T细胞淋巴瘤患者异基因或者自体移植作为一线治疗,Obinutuzumab 联合苯达莫斯汀对比苯达莫斯汀单药在对利妥昔单抗耐药的惰性非霍奇金淋巴瘤：III期GADOLIN研究的初步结果,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,Obinutuzumab(GA101)在NHL,Obinutumab是糖基化II型CD20单抗，在前期I期复发难治NHL研究中显示出疗效,Obinutumab联合苯达莫斯汀较利妥昔单抗联合苯达莫斯汀在异种移植淋巴瘤模型显示出更好的疗效,增加直接细胞死亡及较I型单抗能减少补体活化,糖基化能增强FcyRIIIa/b的亲和力及增强相对于I型单抗ADCC及ADCP能力,Mossner E et al;Blood 2010,115;4393-402;Golay J,et al.Blood 2013;122.3482-91;Niederfellner G,et al.Blood 2011;118,358-67Ferrara C,et al.PNAS 2011;108:12669-74Sehn LH,et al.Blood 2012;119-5118-25Sales G,et al.Blood2012;119:5126-32Herting F et al.Leuk Lymphoma 2014;55:2151-60,GADOLIN:研究设计,CT随访在诱导治疗后，然后每隔3月进行随访至2年，2年后每6月进行随访,利妥昔单抗耐药的CD20+iNHL(包括FL,MZL及SLL)(N=413）,G+BObinutumab 1000mg iv 第1周期：d 1,8 及15第2-6周期：d1苯达莫斯汀 90 mg/m2/d iv第1-6周期：d1及2（28天/周期）,B苯达莫斯汀 120 mg/m2/d iv第1-6周期：d1及2（28天/周期）,G维持Obinutumab 1000mg iv q2m X 2年 或直到PD,分层因素：NHL亚型（FL对比其他）既往治疗（2 vs 2）难治类型（R单药 vs R+化疗）地理类型,主要终点：PFS（独立审查）次要终点：PFS(研究者），OS,BOR,DOR,EFS,DFS，安全性，PK，药物经济学，患者报告结果（PROs),L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,基线(1),L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,基线(2),L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,基线情况,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,药物暴露,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,AEs,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,3-4级AEs,*多次在1例患者上发生相同AE仅计数1次,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,SAEs,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,缓解率,19例患者仍处于诱导治疗阶段,*排除正在进行诱导治疗的患者，诱导治疗最后疗程完成后60天数据丢失*最佳缓解率排除正在进行治疗但是未能进行初次评估IRF，独立放疗评估机构,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,IRF评估的PFS,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,研究者评估,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,PFS亚组,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,OS,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,总结,Obinutuzumab联合苯达莫斯汀后续Obinutuzumab维持方案较苯达莫斯汀单药方案明显延长PFSIRF评估的中位PFS：G-B组未达到 vs B组14.9月多数亚组结果一致各治疗组缓解率没有差别单药组苯达莫斯汀剂量要高未发现新的安全性问题Obinutuzumab联合苯达莫斯汀后续Obinutuzumab维持为复发难治（利妥昔单抗耐药）的iNHL的有效方案,L.H.Sehn et al,2015 ASCO 8502,Brentuximab Vedotin联合AVD在非巨块限制期经典型霍奇金淋巴瘤：II期研究,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,Brentuximab Vedotin,Brentuximab vedotin是一个CD30-靶向抗体通过一个酶-可裂解二肽连接物连接至monomethylauristatin E(MMAE)，一种强抗-微管剂。在与CD30结合后，ADC被迅速内化和交流至溶酶体，在那里肽连接物被选择性裂解。释放MMAE进入细胞，与微管结合，和促使G2/M细胞周期停止和凋亡。前期在自体移植后复发难治cHL疗效：ORR 75%CRR 34%中位DOR 20.5月,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,研究设计,主要终点：CR率次要终点：FFS,OS，单药治疗时缓解目标人数：34,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,患者基线,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,缓解率,单药,第2疗程,第4疗程（EOT）,*包括在前一次影像学评估为CR但目前仍未进行评估，因毒性脱离研究,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,PET CT的假阳性,治疗结束（EOT）影像学随访在结束最后治疗（+/-7天）后4周8例患者进行EOT PET评估为阳性研究者认为其中7例患者为炎症反应其中6例在后续无干预的随访的随访中确认为CR其中1例给予增加2疗程AVD治疗确认为CR,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,PFS（随访14月）,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,OS（中位随访14月）,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,临床AEs(出现15%，或者出现3级1种AEs),Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,实验室AEs(出现15%，或者出现3级1种AEs),Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO,周围神经病变,25例患者出现周围神经病变8例达3级，其余17例为1-2级症状缓解中位时间为7月，2例患者仍有3级AE随访数据仍欠缺,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,总结,BV+AVD获得如此高的CRR使大多数患者可避免使用博来霉素及放疗周围神经病变及发热性白细胞减少较单用化疗要多，考虑与BV与长春新碱毒性叠加相关GCSF可减少发热性粒细胞减少的发生治疗结束后1月进行影像学检查假阳性常见下一项研究会排除长春新碱（BV+AD）治疗此类患者,Jeremy S Abramson et al.2015 ASCO Abstract 8505,Brentuximab Vedotin联合RCHOP治疗中-高危/高危DLBCL：II期研究结果的更新,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,研究设计,入组：CD30未选择的中高危/高危初治DCBCL中高危或者高危为：标准IPI 分数 3-5（60岁）或者年龄矫正IPI（aaIPI)分数 2-3（60岁）ECOG PS 2,终点：评估抗肿瘤疗效：治疗结束的CR，OR率及PFS,OS评估安全性,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,2014年ASH会议报道结果,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,会议更新结果：治疗相关的AE事件（1-4级）,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,其他安全问题,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,剂量调整,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,抗肿瘤活性,CR率:ABC亚型对比GCB为69%vs 65%,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,PFS,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,抗肿瘤活性：根据CD30表达,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,PFS：根据CD30表达,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,结论,BV联合RCHOP在中高危/高危初治DLBCL中有高的缓解率（ORR,80%)中期分析显示CD30阳性患者，相对于阴性的患者有更高的CR率（76%vs 61%)CD30阳性患者相对于阴性患者缓解持续时间更长1.8mg/kg BV联合RCHOP较1.2mg/kg毒性高研究目前正在进行1.8mg/kg组治疗需要随机研究对比BV及RCHOP在CD30+DLBCL,Nancy L.Bartlett et al 2015 ASCO Abstract 8506,单药MOR208治疗复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤：IIa研究,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,MOR208,MOR208为人源性CD19单抗通过Fc段的改造明显增强ADCC,ADCP作用，对肿瘤细胞有直接杀伤作用,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,研究设计,II期单臂非随机多中心研究分两期设计1期：10例4种NHL亚型患者入组（DLBCL,MCL,FL，其他Inhl)2期：出现2次缓解（CR或者PR）将入组人群增加20例主要终点：ORR；次要终点：DOR,安全性及耐受性，潜在免疫原性，PK/PD,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,基线,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,治疗暴露（直到第3周期）DLBCL及FL队列,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,缓解率,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,瘤块缩减,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,持续缓解情况,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,3级AE,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,总结,MOR208为Fc工程化的CD19单抗，在R-R NHL初步研究出令人鼓舞的疗效DLBCL及FL队列中ORR为26%，在iNHL为27%每个队列均可见2例CR最长缓解持续时间为67周（FL）及62周（DLBCL)MOR208有良好耐受性10%患者出现输液反应，基本为1/2级目前正在开展联合其他药物的研究,W Jurczak et al.2015 ASCO Abstract:8500,Ublituximab,TGR-1202联合依鲁替尼(Ibrutinib)在复发B细胞肿瘤,Nathan Fowler et al.2015 ASCO Abstract:8501,Ublituximab,1型嵌合IgG1 单抗与CD20结合有单独链接序列（见绿箭头）优势：糖基化增强ADCC，在CD20低表达的细胞群仍存在抗肿瘤活性既往研究证实在对利妥昔单抗耐药的患者存在疗效,Nathan Fowler et al.2015 ASCO Abstract:8501,B细胞受体通路,依鲁替尼,TGR-1202,Nathan Fowler et al.2015 ASCO Abstract:8501,研究设计,主要终点：安全性，次要终点：ORR,DOR,PFS,Nathan Fowler et al.2015 ASCO Abstract:8501,基线,100%CLL患者存在17p和/或11q缺失4/5 FL/MZL患者接受4线治疗1例依鲁替尼耐药1例duvelisib耐药2/3例DLBCL患者为ABC亚型并且接受4线治疗,Nathan Fowler et al.2015 ASCO Abstract:8501,安全性,Nathan Fowler et al.2015 ASCO Abstract:8501,抗肿瘤活性,Nathan Fowler et al.2015 ASCO Abstract:8501,头8周及第20周临床缓解评估,在1例ibrutinib耐药的FL患者出现持续PR（9+月）,Nathan Fowler et al.2015 ASCO Abstract:8501,年轻外周T细胞淋巴瘤患者异基因或者自体移植作为一线治疗：AATT研究的中期分析,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,研究设计,18-60岁患者ECOG 0-3包括外周T细胞淋巴瘤瘤，NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤，ALK阴性鼻外NK/T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下覃样T细胞淋巴瘤,研究假设：易基因移植能改善3年无事件生存（EFS）：从35%至60%（a=50%,效力 80%）140例（4年，随访3年）58例患者进行中期分析,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,基线,外周T细胞淋巴瘤，NOS血管免疫母T细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤，ALK阴性其他,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,完成疗程及缓解率,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,EFS：中期分析,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,OS：中期分析,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,OS：更新的中期分析,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,ITT死亡原因,淋巴瘤挽救治疗挽救治疗后出血研究方案中的治疗PTLD,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,SCT后死亡原因,淋巴瘤挽救治疗NRM,*包括1例PTLD,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,总结,58例患者的中期分析显示原始研究假设实现较低的可能性，故导致此项研究的终止研究中38%患者并不能进行自体或者异体干细胞移植自体干细胞移植结果于其他研究结果相似（2年OS为58%）alloSCT 因为高的TRM所以GvL不平衡两组治疗并无差异（患者人数少！）104例患者最终结果将于2017报告,Norbert Schmitz et al.2015 ASCO Abstract:8507,慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤,7005：依鲁替尼联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗治疗复治CLL/SLL8508：来那度胺、地塞米松联合或不联合elotuzumab治疗难治复发多发性骨髓瘤8509：卡非佐米联合地塞米松 vs 硼替佐米联合地塞米松在难治复发多发性骨髓瘤,依鲁替尼联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗治疗复治CLL/SLL：3期临床研究（HELIOS）,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,研究设计,BR:苯达莫斯汀 70mg/m2 iv 第1周期 d2-3;第2-6周期，d1-2;利妥昔单抗 375mg/m2 第1周期 d1;第2-6周期 500mg/m2，d1 I:依鲁替尼 420mg qd 从第1周期第2天开始口服,主要终点：PFS（独立评估，IRC）次要终点：ORR（IRC）；OS；安全性；MRD阴性缓解率,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,基线,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,基线（续）,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,剂量暴露,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,IRC评估PFS,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,亚组分析,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,ORR：IRC及研究者评估,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,OS,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,毒性事件（出现15%患者）,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,其他安全性问题,*主要出血包括3级出血，颅内出血，或者任何及的严重出血既往有房颤或者房扑病史的患者，IBR组为28%，BR组为9.1%在研究中出现房颤或者房扑随访中发生其他恶性肿瘤率两组是相似的（IBR组8.4%vs BR组 8.0%),Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,总结,IBR对比BR显著减少80%进展及的死亡显著增加ORRIBR的安全范围跟已知的个体安全范围数据一致这些结果显示IBR优于目前复治CLL/SLL的标准方案HELIOS为第2项3期临床证实依鲁替尼能显著减缓复治CLL/SLL的复发时间,Asher Chanan-Khan et al.2015 ASCO Abstract 7005,来那度胺、地塞米松联合或不联合elotuzumab治疗难治复发多发性骨髓瘤：3期随机开放性研究（ELOQUENT),Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,Elotuzumab,SLAMF7为骨髓瘤细胞及NK细胞而非正常组织中高表达的糖蛋白Elotuzumab两项机制直接激活：与SLAMF7结合激活NK细胞但并激活骨髓瘤细胞识别标记：其通过CD16激活NK细胞，从而通过ADCC作用选择性杀伤骨髓瘤细胞，但是对正常组织影响小,Hsi ED et al.Clin Cancer Res 2008;14:2775-84Collins SM et al.Cancer Immunol Immunother 2013;62 1841-9Guo H et al.Mol Cell Biol 2015;35 41-51,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,研究设计,复发难治多发性骨髓瘤曾接受1-3线治疗可允许10%既往曾接受来那度胺治疗（非难治）,Elo+LD(n=321)Elo(10mg/kg iv):第1、2周期，qw;第3周 qowLen(25mg po):d1-21Dex:每周平均量：40mg,LD(n=325)Len(25mg po):d1-21Dex:40mg po d1,8,15,22,评估肿瘤疗效评估：q4w直至PD生存评估：PD后q12w,共同终点：PFS及ORR其他终点：OS（未成熟），DOR，QOL，安全性,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,基线（1）,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,基线（2）,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,PFS,E-Ld治疗的患者降低30%疾病进展及死亡，1年及2年两组存在差异分别是11%及14%,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,ORR,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,根据肿瘤缓解情况的PFS,E-Ld vs Ld 患者达到PR能显出PFS延长的优势,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,根据肿瘤缓解情况的PFS,E-Ld vs Ld 患者达到PR能显出PFS延长的优势,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,PFS亚组分析,E-Ld 在各组均能获益,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,非del(17p)及t(4;14)异位的患者PFS,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,del(17p)及t(4;14)异位的患者PFS,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,根据年龄的PFS,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,30%患者出现的AE,常见非血液性AEs乏力发热腹泻便秘肌肉痉挛咳嗽常见血液性AEs淋巴细胞减少白细胞减少感染,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,输液反应,输液反应发热寒战高血压,输液反应出现在10%患者70%输液反应出现在第一次输注时候无4或者5级输液反应5%患者因为输液反应中断Elotuzumab输注（中位中断持续时间为25分钟）1%患者因为输液反应停止治疗,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,总结,Elotuzumab是具有双重机制的新型免疫调节单抗在难治复发患者，elotuzumab联合Len/Dex证实能明显延长PFS及提高ORR对比Len/Dex降低30%疾病进展或死亡2年PFS差距更大各主要亚组（包括老年及高危患者）PFS获益基本相似Elotuzumab联合Len/Dex并不增加毒性事件的发生率Elotuzumab是第一个在大型3期随机临床研究中证实单抗类药物联合LenDex能使PFS获益,Sagar Lonial et al.2015 ASCO Abstract 8508,卡非佐米联合地塞米松 vs 硼替佐米联合地塞米松在难治复发多发性骨髓瘤：3期临床ENDEAVOR的结果,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,研究设计,主要终点：PFS次要终点：OS,ORR,DOR,2级PN率，安全性,复发MM既往接受1-3线治疗PS0-2既往接受硼替佐米或者卡非佐米如满足以下条件也可入组：既往治疗PR无治疗间歇6月无因为毒性停药LVEF40%肌酐清除率15ml/min,Kd卡非佐米：56mg/m2 iv d1,2,8.9.15.16(第1疗程为20mg/m2 d1,d2)注射持续时间：各剂量均为30分钟地塞米松：20mg d1,2,8,9,15,16,22,23;q28d 直至PD或者不可耐受毒性,Vd硼替佐米 1.3mg/m2 iv d1,4,8,11地塞米松：20mg d1,2,4,5,8,9,11,12;q21d 直至PD或者不可耐受毒性,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,基线,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,PFS,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,PFS:亚组分析,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,PFS:亚组（续）,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,缓解率,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,OS,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,血液学AE及感染,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,非血液性AEs(各组20%患者发生）,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,2级周围神经病变,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,根据年龄PFS及ORR,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,根据既往暴露硼替佐米的PFS及ORR,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,总结,ENDEAVOR为第一项两种蛋白酶体抑制剂的头对头的研究Kd较Vd能减低2倍PD及死亡中位PFS位18.7月(Kd)vs 9.4月（Vd)Kd组ORR明显高于Vd组（77%vs 63%)2倍患者（13%vs 6%)达到CR或者VGPR(54%vs 29%)Kd组以下AE事件高于Vd组3级高血压，呼吸困难及心功能衰竭然而2级周围性神经病变Kd组较Vd组低（6%vs 32%),尽管Vd组79%患者接受皮鞋硼替佐米治疗尽管Kd能接受更多的治疗（40w vs 27 w)，但是因为AEs及死亡停止治疗在两组是相当的不管任何年龄，既往是否曾暴露于硼替佐米，Kd较Vd更适合作为新的标准治疗,Meletios A.Dimopoulos et al.2015 ASCO Abstract:8509,