脂肪性肝炎_课件.ppt

非酒精性脂肪性肝炎-您重视它了吗?,郑州大学一附院消化科徐 芸,定义,脂肪肝(fatty liver)：由不同病因所致的临床病理综合症 正常人每100克肝湿重约含45克脂类，(其中磷脂占50%以上，甘油三酯占20%，游离脂肪酸占20%，胆固醇约7%，余为胆固醇酯等)。肝组织学上见到有过量的脂肪沉积。肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。由于脂代谢酶的遗传性缺陷而导致脂肪酸、胆固醇或类脂复合物在肝脏等处沉积的脂沉积症不属于脂肪肝的范畴。,近年来由于超声和CT检查的普遍应用，脂肪肝的诊断已被临床医师和病人所熟悉。在西方国家乙醇(酒精)中毒是造成脂肪肝的最重要原因之一。近年来发现在无酒精中毒的病人中也存在脂肪肝，并有不同阶段，最终也可能引起终末性肝病-肝纤维化和肝硬化这种非酒精因素引起的脂肪肝称为：非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver diasease，NAFLD）,非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver diasease，NAFLD）不是一个独立的疾病是全身性疾患在肝脏的一种病理过程多种原因可引起肥胖症药物和毒物中毒营养不良糖尿病妊娠肝炎病毒和其他病原体感染先天性代谢缺陷等,这个过程包括几个病理阶段（四期）：肝脏巨泡型脂肪变性（macrovesicular steatosis）脂肪肝炎（steatohepatitis）脂肪肝炎伴纤维化（steatohepatitis and fibrosis）肝硬化（cirrhosis）。虽然脂肪肝被认为是良性病变可发展成终末性肝病肝纤维化：25%肝硬化：1.58.0%,非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)脂肪肝（fatty liver)为非酒精性因素所致，肝组织的病理改变为大泡性脂肪变性小叶内炎症反应纤维化,NASH的原因,Obesity 肥胖Insulin resistance/hyperinsulinemia 胰岛素抵抗/高胰岛素血症Drugs 药物 Corticosteroids 皮质激素Estrogens 雌激素Tamoxifen 他莫昔芬Amiodarone 胺碘酮Chloroquine 氯喹L-asparaginase 天冬酰胺酶,NASH的原因,Metabolic liver diseases 代谢性肝病Abetalipoproteinemia/hypobetalipoproteinemia 无脂蛋白血症/低脂蛋白血症Wilsons disease 肝窦状核变性Limb lipodystrophy 肢端脂营养不良Surgically altered bowel anatomy 外科改变肠道解剖Jejunoileal bypass 空回肠旁路Jejunocolic bypass 空结肠旁路Gastroplasty 胃成形术Extensive small-bowel resection 广泛小肠切除Occupational exposure to hepatotoxins职业性暴露于肝毒素,Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)is now the commonest liver disorder in the developed world affecting up to a third of individuals,腹内型肥胖,病理生理,1.脂肪代谢异常：游离脂肪酸输送入肝增多肝合成游离脂肪酸或由碳水化合物合成甘油三酯增加脂肪酸在肝线粒体b氧化减少极低密度脂蛋白合成分泌减少，甘油三酯转运障碍。2.激素通过改变能量代谢来源而诱发脂肪肝形成。雌激素皮质醇生长激素胰高糖素胰岛素胰岛素样生长因子,Metabolism of fatty acids in the liver,病理生理,3.环境因素：饮食营养状态食物污染肝炎病毒感染(主要是HCV)4.遗传因素：无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素ALD是多基因遗传性疾病乙醇脱氢酶(ADH)、细胞色素P450 2E1(CYP2E1)或称微粒体乙醇氧化系(MEOS)、醛脱氢酶(ALDH)均有遗传多态性当存在高活性ADH同功酶，高活性CYP2E1或低活性ALDH时，可致乙醛产生率增加而氧化率减退,病理生理,5.氧应激及脂质过氧化损伤：促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激可致来自分子氧的游离基或反应性氧产生增加反应性氧与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质 6.免疫反应：新抗原表达淋巴细胞表型改变体液抗体及细胞因子出现,病理生理,7.肝筛改变：肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构(即肝筛)，其对脂质代谢具有选择性，以维持肝脏结构的正常；肝筛结构和功能的变化可引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬化。8.游离脂肪酸的作用：肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的氧化受损在脂肪性肝疾患的形成过程中起着关键作用。,病理生理,9.缺氧和肝微循环障碍：长期严重的脂肪肝代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦肝细胞缺血坏死诱发肝纤维化肝硬化酒精性和非酒精性脂肪肝发生肝硬化的进程和机率不同，可能与两者引起肝微循环障碍及缺氧的程度不同有关,病理生理,One hypothesis-lipid peroxidation.（using vitamin E in the pediatric population,antioxidant regimens to treat NASH have not demonstrated a beneficial effect）.An attractive alternative hypothesis-overstimulation of hepatic macrophages(Kupffer cells)by gut-derived endotoxin may play an important role in mediating cell injury.,病理学,NAFLD的基本病理学改变-大泡性或以大泡性为主的肝细胞脂肪变性。NAFLD：单纯型脂肪肝脂肪性肝炎脂肪性肝炎并发肝纤维化肝硬化。单纯病理学改变很难区分酒精性和非酒精性脂肪性肝病，因此病理学诊断需密切结合临床才能充分体现其价值。,病理学,单纯型脂肪肝：病变主体：肝小叶低倍镜下脂变肝细胞占肝小叶的1/3或以上，不伴有炎症、坏死和纤维化。低倍镜下脂变的肝细胞累及肝小叶的范围将单纯型脂肪肝分为轻度-3350%中度-5075重度-75以上,严重者所见肝脏犹如一片脂肪组织，呈“鱼网”状,如果肝小叶内仅有不到1/3的肝细胞有脂肪变则仅称为肝细胞脂肪变性,正常肝组织,正常肝细胞索,病理学,非酒精性脂肪性肝炎：1大泡性脂肪变2肝细胞气球样变3小叶内混合性炎症细胞浸润4肝腺泡3区窦周纤维化5糖原核6小叶内脂肪性肉芽肿,Liver biopsy findings in NASH are similar to those in alcoholic hepatitis and include hepatocellular steatosis,lobular inflammation,Mallorys bodies,and pericellular fibrosis in the area around the central vein(Figure).The diagnostic criteria for NASH are expected to evolve over the next decade as specific causes of this clinical entity are defined.,The biopsy findings of nonalcoholic steatohepatitis(NASH)are shown with Masson trichrome stained sections(20 x and 40 x).Hepatocyte fat accumulation is seen as clear holes within cells that vary in size from smaller than nuclei to larger than a normal cell.Focal neutrophilic infiltrates can be found in areas of focal necrosis;mononuclear cell infiltration is a component of the inflammation.The pattern of liver fibrosis(stained blue)in NASH is similar to the early fibrosis of alcoholic liver disease,with collagen extending around hepatocytes producing a chicken-wire appearance.Figures courtesy of Dr.Elizabeth Brunt.,病理学,非酒精性脂肪性肝炎：7散在性嗜酸小体和枯否细胞以及脂肪囊肿8Mallory小体9门脉周围肝细胞铁染色阳性10肝细胞巨大线粒体这些病变并非诊断NASH的必备条件。,透明小体（Mallory小体）和活动性炎症均为NASH病情严重的标志肝组织纤维化的程度可提示最终发展为肝硬化的速度桥状纤维化是NASH处于快速进展期的标志，桥状纤维化一旦出现，预示病人将发展为肝硬化和肝功能衰竭。,病理学,非酒精性脂肪性肝炎根据肝细胞脂肪变性、气球样变，小叶内和汇管区炎症程度可将NASH分为轻度、中度和重度根据肝小叶3区纤维化、门脉纤维化、架桥纤维化的程度和肝硬化的有无可将NASH分为14期。,病理学,1期：脂肪性肝炎肝腺泡3区窦周纤维化2期为上述病变门脉周围纤维化3期为2期病变桥接纤维化4期为脂肪性肝硬化。在肝硬化发生后，肝细胞脂肪变性和炎症有时可完全消退，故NASH可能为隐原性肝硬化的重要原因。,NASH的组织学分度标准（Brunt法改良）,1级-轻度脂肪变：大泡性为主，肝小叶内脂变的肝细胞一般不超过33气球样变：腺泡3区肝细胞偶见气球样变小叶内炎症：低倍镜下可见12个炎症灶，为散在性和轻度急性（多形核）炎症，偶见慢性炎症（单个核细胞门管区炎症：无或轻度（多为慢性炎症）,NASH的组织学分度标准（Brunt法改良）,2级-中度脂肪变：多为混合性肝细胞脂肪变，累及66以上的小叶肝细胞气球样变：肝腺泡3区肝细胞易见气球样变小叶内炎症：低倍镜下可见34个炎症灶，主要为多形核白细胞浸润，伴窦周纤维化及轻度慢性炎症门管区炎症：轻度或中度,NASH的组织学分度标准（Brunt法改良）,3级-重度脂肪变：通常为混合性，肝小叶内66以上的肝细胞有脂肪变气球样变：明显，肝腺泡3区尤其严重小叶内炎症：低倍下可见4个以上炎症灶，在气球样变和窦周纤维化的3区有多形核白细胞聚集门管区炎症：轻度或中度,Clinical Features,dull right upper quadrant abdominal pain右上腹钝痛 nonspecific symptoms 非特异症状Weakness 无力Fatigue 疲倦malaise 不适 hepatomegaly 肝肿大 common but can be difficult to detect in the morbidly obese.常见但病态肥胖时难发现cirrhosis 肝硬化表现Jaundice 黄疸vascular spiders 蜘蛛痣 muscle wasting 肌肉萎缩ascites 腹水palmar erythema 肝掌,incidentally discovered elevated liver enzyme levels by asymptomatic liver disease wuagap 无症状偶然发现肝酶水平增高range from normal to 5 times the upper limit of norma 增高程度不超过正常值的五倍elevated aminotransferase levels cannot be used to distinguish benign steatosis from NASH.because steatosis alone can cause elevations even without evidence of overt cellular injury on liver biopsy.转氨酶的水平不能鉴别单纯性脂肪变性和脂肪性肝炎，因为肝活检发现单纯脂肪肝无明显的细胞损伤时也可引起转氨酶增高,AST/ALT:helpful in differentiating NASH from alcoholic steatohepatitis 有助于鉴别NASH 和ASH alcoholic hepatitis:AST/ALT 1absence of cirrhosis NASH:AST/ALT 1Other serum markers are less helpful其他的血清标志物没有帮助Alkaline phosphatase levels are normal or near normal.ALP 正常或接近正常,Elevated g-glutamyltranspeptidase values often correlate with the degree of fatty liver.GGT的抬高与脂肪肝的程度一致 Elevated serum triglyceride levels are not uniformly seen in adults with NASH but are common in children.血清甘油三酯的水平在成人与NASH 的程度不一致，在儿童常见增高,影像学诊断,B超 CT提示肝脏肿大 回声增强 密度降低 弥漫性或局灶性 与纤维化鉴别 与水样变性鉴别 敏感性 特异性气体干扰,磁共振检查数字减影血管造影鉴别局灶性脂肪肝或弥漫性脂肪肝伴正常肝岛肝占位,B超诊断,B超诊断,弥漫性脂肪肝的特征性声像学改变：肝区前场弥漫性点状高回声（明显高于脾脏和肾脏）肝区后场回声衰减，光点稀疏肝内管道结构显示不清肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝。凡具备第1项加其余1项以上者可确诊为脂肪肝，仅具备第1项者作为疑似诊断。,B超诊断,按脂肪肝超声特征可大致判断病变之程度。光点细密，近场回声增强，远场回声轻度衰减，血管结构清晰者为轻度；光点细密，近场回声增强，远场衰减明显，血管结构不清者为中度；光点细密，近场回声显著增强，远场回声显著衰减，血管结构不能辨认者为重度。,B超诊断,肝硬化和弥漫性肝癌均有近场回声增强，远场回声衰减表现，故需与脂肪肝相鉴别。局灶性脂肪肝为肝实质内出现相对回声增强的光团。但其边界较清楚，呈椭圆形，后方无衰减，周围无声晕，可与肝癌或肝血管瘤相鉴别。弥漫性脂肪肝伴正常肝岛以及局灶性脂肪肝也不少见，可为相对低回声。,Fatty liver,Fatty liver showing posterior sonic attenuation,Fatty liver obliterating borders of portal vein and diaphragm,Focal spared fatty liver.,CT诊断,CT诊断,肝脏密度（CT值）低于脾脏或肝/脾CT值之比1即可诊断为脂肪肝，或作为随访疗效的依据。严重程度的判断肝/脾CT比值1.0为轻度肝/脾CT比值0.7，肝内血管密度等于肝密度，肝内血管显示不清者为中度；肝/脾CT比值0.5，肝血管密度明显高于肝密度者为重度。,CT诊断,平扫的敏感性优于增强扫描。增强扫描对中重度脂肪肝有诊断价值。增强CT肝实质密度有增高，仍低于脾脏。增强CT肝内血管显影更加清晰。血管可变细变窄，无推移、包绕现象。,CT诊断,局灶性脂肪肝累及区域的CT值明显低于周围正常肝组织，非球状病灶，无占位效应。随访中有时可见病灶形态改变或消失，可与肝占位性病变相鉴别。发现肝包膜厚度增加、肝表面不规则、肝内密度不均匀，肝各叶比例失常、门脉主干管径增粗，脾厚度增加、胆囊壁厚度增大，以及门静脉每分钟血流量参数增加，提示可能存在明显的肝区炎症、纤维化和肝硬化。,CT图像的面罩式覆盖法对脂肪肝程度定量,CT图像的面罩式覆盖法对脂肪肝程度定量,肝活检组织学检查,肝活检组织学检查,是诊断脂肪肝的金标准至今尚无准确判断肝内炎症和纤维化的无创性诊断技术血清生化及纤维化指标和B超、CT等影像学检查结果有时与肝组织学改变出入较大，误诊和漏诊现象难以避免，国内外一般不主张将肝活检列为确诊NAFL的常规措施。大多数NAFL患者呈良性经过且确诊后缺乏有效防治措施肝活检的检查费用和创伤性,肝活检组织学检查,适应症局灶性脂肪肝或弥漫性脂肪肝伴正常肝岛难以与恶性肿瘤相鉴别排除胆固醇酯贮积病、糖原贮积病、Wilson病等少见疾患肥胖性脂肪肝减少原有体重10%后，血清转氨酶和GGT仍持续异常客观评估肝组织脂肪变、炎症、坏死及纤维化的诊断试验疑似NASH但又无临床表现和肝功能异常等指标支持诊断高度怀疑有进展性肝病（45岁、中重度肥胖、血糖控制不好的2型糖尿病、反复转氨酶异常并且AST/ALT1），亟需准确判断NASH的预后转归时。,NASH的诊断,临床表现和危险因素相对不特异诊断靠肝活检病理学活检可鉴别良性脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎排除过量饮酒和异常用药和饮食血液检测排除病毒性、自免性、代谢性肝病ALT AST,1 5 倍正常上限值ALP为正常的1 2 倍Laboratory Tests For Other Causes of Liver Disease,GASTROENTEROLOGY 2002;123:17021704 American Gastroenterological Association Medical Position Statement:Nonalcoholic Fatty Liver Disease“Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)is being increasingly recognized as a major cause of liver related morbidity and mortality”.“important public health problem”.,A technical review and practice guidelines statement are sponsored by American Gastroenterological Association(AGA)American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD).,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2006年2月修订）,中华医学会肝脏病学分会 脂肪肝和酒精性肝病学组,临床诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。1.无饮酒史或饮酒折含乙醇量男性每周140g，女性每周70g；2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；,临床诊断标准,4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分；5.血清转氨酶和-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主；6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。,临床分型标准,（一）非酒精性单纯性脂肪肝,凡具备下列第12项和第3或第4项中任何一项者即可诊断。1具备临床诊断标准13项；2肝生物化学检查基本正常；3影像学表现符合脂肪肝诊断标准；4肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。,临床分型标准,（二）非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第13项或第1和第4项者即可诊断。1具备临床诊断标准13项；2存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上；3影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；4肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。,临床分型标准,（三）NASH相关肝硬化,凡具备下列第12项和第3或第4项中任何一项者即可诊断。1具备临床诊断标准13项；2有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史；3影像学表现符合肝硬化诊断标准；4肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。,影像学诊断,B超诊断:1.肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减；2.肝内管道结构显示不清；3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；4.彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；5.肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第24项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第24项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2,影像学诊断,CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比1。肝/脾CT比值1.0但0.7者为轻度；肝/脾CT比值0.7但0.5者为中度；肝/脾CT比值0.5者为重度。,组织病理学诊断,(一)单纯性脂肪肝,依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0-4）：F0为5%肝细胞脂肪变；F1为5%30%肝细胞脂肪变；F2为31%50%肝细胞脂肪变；F3为51%75%肝细胞脂肪变；F4为75%以上肝细胞脂肪变。,组织病理学诊断,(二)NASHNASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度（F0-4）；依据炎症程度把NASH分为级(G0-3)：G0无炎症；G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死；G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，门管区轻至中度炎症；G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，门管区轻至中度炎症伴/或门管区周围炎症。,组织病理学诊断,NASH:依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期（S0-4）：F0无纤维化；S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化；S2纤维化扩展到门管区，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；S3纤维化扩展到门管区周围，局灶性或广泛的桥接纤维化；S4肝硬化。,组织病理学诊断,NASH组织病理学诊断报告NASH-F（04）G（0-3）S（04）注：F：脂肪肝分度；G：炎症分级；S：纤维化分期*儿童NASH组织学特点：小叶内炎症轻微，门管区炎症重于小叶内炎症，很少气球样变，小叶内窦周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明显，可能为隐原性肝硬化的重要原因。*肝细胞核糖原化是“静态性NASH”的组织学特点。,组织病理学诊断,(三)NASH相关肝硬化肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。,治疗,（一）最初评估1相关危险因素的存在，并证实NAFLD的诊断；2NAFLD/NASH的肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化程度；3代谢综合征累及的其他器官的病变状态；4其他，对包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。,治疗,（二）治疗对策1防治原发病或相关危险因素（）。2基础治疗:制定合理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为（）。3避免加重肝脏损害:防止体重急剧下降、滥用药物及其他可能诱发肝病恶化的因素；4减肥所有体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的NAFLD患者，都需通过改变生活方式控制体重、减少腰围。基础治疗6个月体重下降每月0.45 kg，或体重指数（BMI）27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者，可考虑加用西布曲明或奥利司他等减肥药物,每周体重下降不宜超过1.2kg(儿童每周不超过0.5kg)；BMI40kg/m2或BMI35kg/m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者，可考虑近端胃旁路手术减肥（-1，-2，-3，）。,治疗,（二）治疗对策5胰岛素增敏剂:合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者，可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物，以期改善胰岛素抵抗和控制血糖（-1，-2，-3）。6降血脂药:血脂紊乱经基础治疗和（或）应用减肥降糖药物36个月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等降血脂药物（-1，-2，-3）。,治疗,（二）治疗对策7针对肝病的药物NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗36月仍无效，以及肝活体组织检查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物（-1，-2，-3，），但不宜同时应用多种药物。8肝移植主要用于NASH相关终末期肝病和部分隐源性肝硬化肝功能失代偿患者的治疗，肝移植前应筛查代谢情况（）。BMI40kg/m2为肝移植的禁忌证（）。,治疗,（三）治疗的监测1自我验效及监测，设置能让患者就自己的饮食、运动、睡眠、体重及与生活质量相关的观察指标，例如作简单的图表化记录，以供医患之间进行评估（）；2原发疾病和肝病相关临床症状和体征的评估，需警惕体重下降过快（每月体重下降大于5kg）导致亚急性NASH和肝功能衰竭的可能（）；3代谢综合征的组分及其程度的实用目标及治疗控制目标的观察（）；,治疗,（三）治疗的监测4肝脏酶学和肝功能储备的评估，后者可采用Child-Pugh分级和（或）MELD评分系统；5影像学评估肝脏脂肪浸润的程度及分布类型（）；6肝脏炎症和进展性纤维化非创伤性指标的动态观察，包括血清纤维化标记物以及其他相关实验室指标（）；7肝活体组织检查评估肝脂肪变、炎症和纤维化的改变，监测治疗的效果、安全性及评估预后（）；8基础治疗相关药物不良反应的临床及实验室相关检查（）。,完,0371-65169172,