药学医学天然药物化学课件-第九章 生物碱.ppt

天然药物化学,主讲：白素平,Chapter 9 Alkaloids,第九章 生物碱,第九章 生物碱,第一节 生物碱概述,第三节 生物碱的分类,第四节 生物碱的理化性质,第五节 生物碱的提取和分离,第六节 生物碱的结构鉴定,第二节 生物碱生物合成的基本原理,主要内容,第一节概述,第九章 生物碱,17世纪，白猿经记述乌头中提出砂糖样毒物，乌头碱。1806年，德国科学家自鸦片中分得第一个生物碱，吗啡。1810年，西班牙医生自金鸡纳中得生物碱奎宁和辛可宁。1919年，科学家称植物中得碱性化合物为生物碱。大多数生物碱都具有生物活性，目前仍是科学工作者研究的重要领域。,第一节概述,一、生物碱（alkaloids）定义：,一般表述：天然产的含氮有机化合物。,不包括低分子胺类，如甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素。,确切的表述：含负氧化态的氮原子，存在于生物有机体的环状化合物。,排除了小分子的胺类、非环的多胺和酰胺以及含硝基和亚硝基的化合物，同时又包含了经典定义中例外的大多数化合物。,第一节概述,二、生物碱的分布,分布,植物界动物界：极少,1.在系统发育较低级的植物类群中，生物碱分布较少或无 生物碱集中分布在系统发育较高级的植物类群中,三、生物碱的存在形式,第一节概述,1.游离碱 生物碱中，以酰胺形式存在的生物碱以游离状态，少数碱性极弱的生物碱以游离形式存在，如那碎因（narceine）、那可丁（narcotine）。,那碎因,那可丁 narcotine,2.盐类 生物碱因含有N原子具有碱性，大多数与有机酸结合成盐的形式存在，也有少数与无机酸结合成盐存在。有机酸：酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、琥珀 酸、乌头酸、绿原酸等。无机酸：硫酸、盐酸、硝酸 如吗啡与硫酸结合成盐存在于鸦片中；小檗碱与盐酸结合成盐存在于黄连及小檗科植物中；刺桐属生物碱以硝酸盐的形式存在于印度刺桐中。,第一节概述,发现的生物碱N-氧化物主要有吡咯里西丁类、吲哚类、喹诺里西丁类、烟碱类、颠茄烷类、异喹啉类、吗啡烷类等。,Verticine,烟碱N氧化物,第一节概述,4.氮杂缩醛类（O,N混合缩醛）：,第一节概述,阿马林ajmaline,阿替生atisine,5.亚胺（C=N）、烯胺（NC=C、NCN）,6.苷类：以苷的形式存在于植物中,第一节概述,新的士宁,环合反应C-N键和C-C键的裂解反应伴随的某些重排、取代基的形成、增减、消除、转化等。,第二节生物碱生物合成的基本原理,生物合成研究表明：,生物碱来源的前体物质,氨基酸甲戊二羟酸醋酸酯,鸟氨酸 赖氨酸苯丙氨酸 酪氨酸色氨酸 邻氨基苯甲酸组氨酸 烟酸等。,生物碱生物合成涉及的反应,第二节生物碱生物合成的基本原理,一、环合反应,酚氧化偶联反应 亚胺盐的次级环合反应,生物碱的环和反应,一级环合：次级环合：,先形成N-杂环,N-杂环的再环合,次级环合,一、环合反应,（一）、一级环合反应,1.内酰胺形成 限于肽类生物碱的合成。,2.希夫碱（Schiff）形成反应 氨基和羰基加成-脱水形成希夫碱。生物碱有：吡咯、吡咯西丁类、托品类、哌啶类、喹诺里西丁类。,希夫碱,一、环合反应,伯胺,仲胺,乙酰乙酸,3、曼尼希（Mannich）氨甲基化反应 醛、胺（氨、伯胺、仲胺）和负碳离子（含活泼氢的化合物）发生缩合的反应为曼尼希氨甲基化反应。结果是活泼氢被氨甲基取代，得到曼尼希碱：,一、环合反应,H+,曼尼希碱,在生物碱中，尤其是苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物合成中，许多一级环合都是通过曼尼希反应生成的。,一、环合反应,如：哈满尼（harmanine）的形成,Harmanine,CO2,在生物碱的Mannich反应中，提供负碳离子者常为芳香碳,1.酚氧化偶连（oxidative coupling of phenols）,（二）、次级环合反应,一、环合反应,酚自由基形成自由基偶联再芳香化,（1）酚自由基的形成,邻位自由基,对位自由基,氧自由基,互变异构,（2）自由基偶连 形成 C-C、C-O、C-N键,网状番荔枝碱,O-P coupling,吗啡碱类,邻邻偶连、邻对偶连、对对偶连,吗啡碱类生物碱的生物合成,由苄基异喹啉类生物碱形成众多骨架类型的异喹啉类生物碱,紫堇块茎碱阿朴菲碱类,网状番荔枝碱,O-O coupling,阿朴菲类生物碱的生物合成,（3）再芳香化 2种途径：烯醇化、C-C键迁移.烯醇化再芳香化,一、环合反应,酮式烯醇式互变异构,.CC键迁移再芳香化,一、环合反应,保尔定,阿朴菲类生物碱,H+,2.亚胺盐次级环合反应,二、CN键的裂解 碳-氮键的裂解，较重要的裂解为Hofmann降解和von Braun 降解。,托品烷类生物碱,托品烷类的生物合成,一、环合反应,第三节 生物碱的分类,（1）来源分类（2）化学分类（3）生源结合化学分类,生物碱分类主要有三种方法：,生物碱,来源于氨基酸来源于异戊烯,鸟氨酸赖氨酸邻氨基苯甲酸苯丙氨酸/酪氨酸色氨酸,来源于萜类来源于甾体,H,一、来源于鸟氨酸的生物碱,第三节 生物碱的分类,丁二胺,主要包括三类：,吡咯类,托品类,吡咯里西丁类,CO2,鸟氨酸;,-二氨基戊酸,红苦豆碱cuscohyrine,苦豆碱hygrine,党参碱codonopsine,一、来源于鸟氨酸的生物碱,（一）、吡咯类生物碱（pyrrolidines）结构简单，数目较少。如古柯叶中分出的液体生物碱苦豆碱和红苦豆碱；新疆党参中的党参碱。,一、来源于鸟氨酸的生物碱,托品烷莨菪烷tropane,阿托品类生物碱,（二）、托品烷类生物碱（tropanes,莨菪烷类）托品烷(莨菪烷)是由吡咯烷和哌啶烷骈和而成（1R,5S），分子内消旋，无旋光性。,R,S,托品烷有机酸,二者常在3位形成酯,一、来源于鸟氨酸的生物碱,重要的有莨菪碱、阿托品、东莨菪碱、樟柳碱、可卡因等,如：莨菪碱和阿托品是由莨菪醇与莨菪酸形成的酯,莨菪醇（内消旋）,莨菪碱（l）阿托品(dl莨菪碱，外消旋)消旋莨菪碱，解痉镇痛,东莨菪碱Scopolamine镇痛，中药麻醉药的主成分,一、来源于鸟氨酸的生物碱,樟柳碱Anisodine胆碱阻滞剂，解有机磷毒,l莨菪酸,樟柳酸,东莨菪醇,东莨菪醇,东莨菪碱,东莨菪醇l莨菪酸,樟柳碱,东莨菪醇樟柳酸,（三）、吡咯里西丁类生物碱（pyrrolizidines）该类生物碱都含有双稠吡咯烷结构部分。如野百合碱（monocrotaline）,一、来源于鸟氨酸的生物碱,野百合碱monocrotaline,一、来源于鸟氨酸的生物碱,吡咯里西丁类生物碱主要分布于菊科千里光属（Senecio）植物中。具有毒性。,大叶千里光碱，macrophylline,大叶千里光次碱，macronecine,阔叶千里光次碱，platynecine,二、来源于赖氨酸的生物碱 本类生物碱主要包括哌啶类、喹诺里西丁类、吲哚里西丁类生物碱,第三节 生物碱的分类,H,二、来源于赖氨酸的生物碱,（一）哌啶类生物碱（piperidines）结构简单、分布广泛。代表化合物如下:,胡椒碱,洛贝林，loberine,石杉碱甲，huperzine A,二、来源于赖氨酸的生物碱,（二）吲哚里西丁类生物碱（indolizidines）主要有简单的吲哚里西丁类（如dendroprimine）和一叶萩碱类。,dendroprimine,一叶萩碱securinine,二、来源于赖氨酸的生物碱,（三）喹诺里西丁类生物碱（quinolizidines）代表有羽扇豆碱（lupinine）、金雀花碱（sparteine）、苦参碱（matrine）和石松碱（lycopodine）,羽扇豆碱,金雀花碱,苦参碱,石松碱,O,氧化苦参碱,三、来源于邻氨基苯甲酸的生物碱,第三节 生物碱的分类,本类主要包括喹啉类和吖啶酮类生物碱,吖啶,山油柑碱，acronycine,喹啉,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,第三节 生物碱的分类,本类生物碱数量大（约1000多种）、分布广、药用价值大、结构复杂，但生源关系明确，是由苯丙氨酸和酪氨酸通过mannich氨甲基化反应或希夫碱反应而成。根据骨架类型不同可分为6类：苯丙胺类、四氢异喹啉类、苄基四氢异喹啉类、苯乙基四氢异喹啉类、苄基苯胺类和吐根碱类。,(一)苯丙胺类(phenylalkylamines)生物碱,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,麻黄碱ephedrine,伪麻黄碱pseudoephedrine,骨架结构,本类较少，如麻黄碱（ephedrine）和伪麻黄碱（pseudoephedrine）,（二）四氢异喹啉类（tetrahydroisoquinolines）,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,鹿尾草碱 salsoline,鹿尾草定salsolidine,骨架结构,本类较少，如鹿尾草中的降血压成分鹿尾草（salsoline）和鹿尾草定（salsolidine）。,（三）苄基四氢异喹啉类（benzyltetrahydroisoquinolines）,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,这是一类很重要的生物碱，这类生物碱主要分布于木兰科、防己科、大戟科、樟科、马钱科、番荔枝科、马兜铃科、小檗科、罂粟科、毛茛科、芸香科等植物中。数量多、结构类型复杂。但其生源关系十分明确。,以苄基四氢异喹啉为前提物质，通过次级环合反应形成骨架类型主要有7类的生物碱。,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,1.化学分类：7类的生物碱,（1）苄基四氢异喹啉类（2）阿朴菲类（3）双苄基四氢异喹啉类（4）吗啡烷类（5）原小檗碱和小檗碱类（6）普罗托品类（7）苯菲啶类,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,（1）苄基四氢异喹啉类,厚朴碱 magnocurarine,去甲乌药碱 demethylcoclaurine,骨架结构,罂粟碱 papaverine,那可丁 narcotine,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,（2）阿朴菲类（aporphines）生物碱 生源上，该类生物碱是苄基四氢异喹啉类通过酚氧化偶联再芳香化形成；结构上由苄基四氢异喹啉碱的苄基芳环与异喹啉环的8位相连组成的四环化合物。,千金藤碱stephanine,木兰花碱magnoflorine,骨架结构,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,（3）双苄基四氢异喹啉类 是由相同或不相同的苄基四氢异喹啉经酚氧化偶联产生醚氧键而成的二聚体或多聚体。,如：毛茛科唐松草属植物中的抗癌活性成分厚果唐松草碱,厚果唐松草碱，thalicarpine,汉防己甲素,莲心碱,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,（4）吗啡烷（morphanes）类生物碱 生源上，该类生物碱是苄基四氢异喹啉类通过偶联、烯醇式再芳香化形成；结构上由苄基四氢异喹啉碱的苄基芳环与异喹啉环的10位相连组成的四环化合物。,骨架结构,吗啡烷类,阿朴菲类,吗啡碱,可待因,蒂巴因,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,（5）原小檗碱和小檗碱类生物碱（protoberberines and berberines）生源上，该类生物碱来源于苄基四氢异喹啉类,骨架结构,结构上，该类生物碱可认为是两个异喹啉环稠合而成,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,如：延胡索的镇静止痛成分延胡索乙素（四氢巴马亭）,黄连和三颗针中的抗菌成分小檗碱（黄连素）,四氢巴马亭,小檗碱，黄连素berberine,原小檗碱类,小檗碱类,区别在于D环氢化程度不同,D,延胡索乙素()颅痛定(-),巴马亭，palmatine,药根碱，jatrorrhizine,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,（6）普罗托品类（protopines）生物碱（7）苯菲啶类（benzophenanthridines）生物碱 生源上，这两类生物碱来源于小檗碱类,b,a,小檗碱类,苯菲啶类,普罗托品类,Hofmann降解,Von Braun降解,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,普罗托品类：如延胡索中的普罗托品和隐品碱,普罗托品,隐品碱,白屈菜碱,血根碱,苯菲啶类：如博落回中的血根碱和白屈菜中的白屈菜碱,2.生源,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,（四）苯乙基四氢异喹啉类生物碱（phenethylterahydroisoquinolines）代表化合物有：奥特那名；三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱；秋水仙碱、秋裂碱胺。,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,奥特那名autunamine,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,三尖杉酯碱，n=2高三尖杉酯碱，n=3,来源于植物三尖杉科粗榧中的抗肿瘤成分三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱,R=,有时也将该类生物碱划归为吡咯烷类生物碱，属于粗榧类生物碱,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,秋水仙碱秋裂碱胺,酰胺类生物碱,来源于植物秋水仙中,秋水仙碱 ROMe秋裂碱胺 R=NH2,苯乙基四氢异喹啉类生物碱主要分布于百合科、罂粟科、三尖杉科植物中,（五）苄基苯乙胺类（benzylphenethylamines）生物碱,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,加兰他敏,该类生物碱主要分布于石蒜科石蒜属（lycoris）、水仙属（Narcissus）等植物中。重要化合物有加兰他敏、石蒜碱和二氢石蒜碱等。,骨架结构,石蒜碱,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,二氢石蒜碱,(六)吐根碱类（emetines）生物碱 该类生物碱主要分布于茜草科和八角枫科植物中。代表化合物有吐根碱（emetine）,四、来源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物碱,第三节 生物碱的分类、分布,该类生物碱又称为吲哚类（indoles）生物碱。是最多最复杂的一类生物碱。约占已知生物碱的1/4。据生源关系，初步分为四大类：简单吲哚类、-卡波林碱类、半萜吲哚碱类和单萜吲哚碱类,色氨酸,色胺,五、来源于色氨酸的生物碱,（一）简单吲哚类（simple indoles）生物碱 主要分布于禾木科和豆科植物中。如色胺以及相思豆中的相思豆碱。,五、来源于色氨酸的生物碱,相思豆碱abrine,色胺,五、来源于色氨酸的生物碱,（二）简单-卡波林碱类（simple-carbolines）生物碱 该类生物碱分布比较分散。代表化合物有骆驼蓬种子中的骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱，具有抗肿瘤作用。,骆驼蓬碱harmaline,去氢骆驼蓬碱,哈满尼harmine,生物合成,五、来源于色氨酸的生物碱,（三）半萜吲哚类（semiterpinoid indoles）生物碱,本类又称麦角碱类生物碱。含有四环的麦角碱核，生源上由甲戊二羟酸与色氨酸及其衍生物环合而成。,麦角碱核,R,麦角新碱,(四)单萜吲哚类（monoterpenoid indoles）生物碱,五、来源于色氨酸的生物碱,b,c,b,b,c,c,色胺,a,色胺,A类,色胺,B类,色胺,C类,1.单萜吲哚类,生源上，裂环番木鳖萜及其衍生物与色胺缩合而成,（1）柯南因-士的宁碱类（A类）,五、来源于色氨酸的生物碱,柯南因corynantheine,利血平reserpine,五、来源于色氨酸的生物碱,（2）白坚木碱类（B类）：是最大的一类生物碱,（3）依波加明碱类（C类）：依波加明,长春胺vincamine,依波加明ibogamine,代表化合物：长春胺类,2.双吲哚类生物碱：由两分子单萜吲哚类经分子间缩合而成。如长春花中的抗癌药长春碱(vinblastine)和长春新碱(vincristine)。,五、来源于色氨酸的生物碱,长春碱 VLB R=CH3长春新碱 VCR R=CHO,C类,B类,3.与单萜吲哚类碱有关的生物碱,（1）阿巴利生类和乌勒因类：,五、来源于色氨酸的生物碱,阿巴利生apparicine,与柯南因士的宁类比较，色胺部分少1或2个碳原子。,乌勒因uleines,（2）喜树碱类：,五、来源于色氨酸的生物碱,与柯南因士的宁类比较，C2C7键发生了裂解,喜树碱 R=Hcamptothecine羟基喜树碱 R=OH10-hydroxycamptothecine,2,6,4,7,1,也可划归为喹啉类生物碱,（3）金鸡宁类：与柯南因士的宁类比较，色胺部分成喹啉核结构。也可划归为喹啉类生物碱。,五、来源于色氨酸的生物碱,3,2,六、来源于萜类的生物碱,第三节 生物碱的分类,不同于前面所述的生物碱，该类生物碱的生物合成无氨基酸参与。,（一）单萜类生物碱,（二）倍半萜类生物碱,（三）二萜类生物碱,（四）三萜类生物碱,紫杉醇，taxol,乌头碱，aconitine,七、来源于甾体的生物碱,第三节 生物碱的分类,辣茄碱solanocarpsine,浙贝甲素verticine,本类生物碱是天然甾体的含氮简单衍生物，都具有甾体母核，与萜类生物碱通称为伪生物碱。,第四节生物碱的理化性质,第九章 生物碱,一、性状,组成：一般由C、H、O、N四种元素组成，少数含有 Cl、S 等,多数为固体少数为液体,4.味道：多具苦味，有些极苦。如盐酸小檗碱。,2.状态：,固体一般为结晶形有些为无定形粉未少数有升华性，如咖啡因,一般不含氧元素，如烟碱、毒芹碱可随水蒸气蒸馏，如烟碱、麻黄碱,3.熔点：多数具确定的熔点，少数具双熔点，如防己诺林,第四节生物碱的理化性质,四氢巴马亭，延胡索乙素无色,小檗碱，黄连素黄色,小檗红碱，红色,蛇根碱，黄色,5.颜色：多数呈无色，少数高度共轭体系有颜色,二、旋光性,第四节生物碱的理化性质,生物碱结构中如有手性碳原子或本身为手性分子，即有旋光性。反之，如小檗碱、罂粟碱无旋光性。,小檗碱,罂粟碱,生物碱的旋光性受溶剂、pH等因素的影响。如麻黄碱在氯仿中呈左旋光性，而在水中则呈右旋光性；烟碱在中性条件下呈左旋光性，而在酸性条件下则呈右旋光性；有的生物碱游离状态与其成盐状态的旋光性也有不同，如长春碱游离时为右旋光性，其硫酸盐为左旋光性。,生物碱的生理活性与其旋光性密切相关，通常左旋体的生理活性比右旋体强。如l-莨菪碱的散瞳作用比d-莨菪碱大100倍。去甲乌药碱（higenaenine）仅左旋体具强心作用。,二、旋光性,三、溶解度,1亲脂性生物碱的溶解性 这类生物碱的数目较多，绝大多数叔胺碱和仲胺碱，属于亲脂性生物碱。,特例：伪石蒜碱不溶于有机溶剂，但溶于水；喜树碱仅溶于酸性CHCl3中；吗啡碱难溶于一般有机溶剂；小分子的麻黄碱即溶于有机溶剂又溶于水中。,（1）游离的亲脂性生物碱 易溶于乙醚、苯、卤代烷类等亲脂性有机溶剂，尤其在氯仿中的溶解度较大；可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有机溶剂；难溶于水。不溶于碱水，多溶于酸水。,易溶于水，其无机盐在水中的溶解度大于有机酸盐；可溶于甲醇、乙醇；难溶或不溶于亲脂性有机溶剂。,三、溶解度,特例：如盐酸小檗碱难溶于水；奎宁等生物碱的盐酸盐可溶于氯仿；弱碱性生物碱利血平的盐酸盐可溶于氯仿。,（2）生物碱盐,三、溶解度,2亲水性生物碱的溶解性（1）季铵型生物碱 易溶于水、酸水和碱水，可溶于甲醇、乙醇、正丁醇等极性大的有机溶剂，难溶或不溶于乙酸乙酯、乙醚、氯仿等低极性的有机溶剂。如小檗碱易溶于水。（2）N-氧化物生物碱和小分子生物碱 如氧化苦参碱易溶于水。少数分子量较小的叔胺或仲胺生物碱既可溶于水，也可溶于氯仿。如麻黄碱、秋水仙碱等。,三、溶解度,3具有特殊官能团的生物碱的溶解性（1）具有酚羟基（或羧基）的生物碱 这类生物碱称为两性生物碱，如吗啡碱、四氢药根碱等。除具有一般生物碱的溶解性能外，由于其结构中连有弱酸性官能团，也可溶于稀碱水中。既可溶于酸又可溶于碱。,吗啡碱,四氢药根碱,（2）具内酯（或内酰胺）结构生物碱的溶解性 这类生物碱如喜树碱、那可丁碱等，除具有一般生物碱的溶解性外，遇碱水内酯环开裂成盐而溶解，加酸后复又还原。即溶于碱水。,三、溶解度,那可丁,喜树碱,1生物碱的沉淀反应 生物碱的沉淀反应是利用大多数生物碱在酸性条件下，与某些沉淀剂反应生成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。,四、生物碱的检识,碘化物复盐类：,碘-碘化钾试剂，KII2，红棕色沉淀碘化汞钾试剂，K2HgI4，白色沉淀碘化铋钾试剂，KBiI4，黄至橘红色沉淀,重金属盐类：硅乌酸试剂，SiO212WO3nH2O，淡黄或 灰白色沉淀,显色反应 常用的显色剂为改良的碘化铋钾试剂，常用于TLC,生物碱的预试、提取、分离和结构鉴定中，常需要一种简便的检识方法。最常用的是生物碱的沉淀反应和显色反应。,五、生物碱的化学性质和反应,（一）碱性：1.碱性的产生及其强度表示：,B+H2O=BH+OH-,BH+=B+H+,pKb,pKa,Ka Kb=H+OH-=10-14,pKa+pKb=14,碱性强度：,碱的pKb共轭酸pKa,，pKb越小，碱性越强，pKa越大，碱性越强,pKa 12（强碱）,碱性强度划分：,碱性基团的pKa值大小顺序一般是：胍基季铵碱(pKa 11)脂胺类，脂氮杂环类（pKa 811）芳胺类，芳氮杂环类（pKa 37）酰胺基（中性）。,五、生物碱的化学性质和反应,厚朴碱,去甲乌药碱,罂粟碱,小檗碱pKa=11.5,四氢巴马亭,五、生物碱的化学性质和反应,五、生物碱的化学性质和反应,2.碱性与分子结构的关系,(1)氮原子的杂化状态：是决定生物碱碱度的内因 碱性：sp3sp2sp,pKa=5.17,pKa=5.4,pKa=10.26,pKa=9.5,sp2,sp3,sp,氰基，呈中性,碱性强弱与N原子上电子云密度大小有关,五、生物碱的化学性质和反应,(2)诱导效应,(a)吸电子基，降低N上电子云密度，碱性减弱 供电子基，增加N上电子云密度，碱性增强,可卡因,托哌可卡因,如：二甲胺(pKa10.70)甲胺(pKa10.64)氨(pKa9.75),pKa=8.31,pKa=9.88,石蒜碱,二氢石蒜碱,五、生物碱的化学性质和反应,pKa=6.4,pKa=8.4,(b)氮杂缩醛(酮)生物碱的碱性：,五、生物碱的化学性质和反应,但是质子化发生在O上，而非N上,通常这类生物碱易于质子化而显示强碱性,该类生物碱酸性条件下质子化，O得到质子，C-O键断裂，形成ROH或H2O；同时N上的孤电子对与C形成稳定的亚铵盐类，因此该类生物碱显示强碱性。,氮原子不处在桥头，可以形成N=C双键发生质子化，强碱性,阿替生,氮原子处在稠环的桥头时，受Bredts规则限制，不能形成N=C双键发生质子化呈强碱性。相反，却因羟基或醚键的吸电子效应，碱性减弱。,R=H，阿马林,五、生物碱的化学性质和反应,pKa=12.9,R=OAc，二乙酰阿马林,pKa=8.15,pKa=4.9,(3)诱导场效应:,五、生物碱的化学性质和反应,碱性影响,诱导效应随碳链增长而降低场效应（直接效应）接近，影响大,pKa=0.89,pKa=8.1,生物碱同时含有两个N原子时，其碱度有差异。一个N质子化后，形成强的吸电子基（+NHR2），对第二个N的碱性有影响,(4)共轭效应：,苯胺型,五、生物碱的化学性质和反应,p-共轭pKa=4.58,无共轭pKa=10.14,毒扁豆碱,苯胺型、烯胺型、酰胺型,生物碱中N原子孤电子对成p-共轭体系 时，一般情况其碱性减弱。,pKa2=7.88pKa1=1.76,烯胺型,五、生物碱的化学性质和反应,仲烯胺：B不稳定，平衡向C，碱性较弱叔烯胺：B稳定，平衡向B，碱性较强,pKa=11.94,pKa=10.26,pKa=0.4,pKa=5.17,五、生物碱的化学性质和反应,吲哚类生物碱仅呈中性,柯南因corynantheine,1,2,pKa1pKa2,氮原子不处在桥头，易发生上述质子化异构，强碱性,氮原子处在桥头；不易发生上述质子化异构，呈双键的诱导效应，碱性相对较弱,pKa=3.8,pKa=8.2,五、生物碱的化学性质和反应,五、生物碱的化学性质和反应,酰胺型：p-共轭，碱性极弱,极弱碱性,酰胺,胍,强碱性,胡椒碱,秋水仙碱,pKa=1.42,pKa=1.84,氮孤电子对和共轭体系中电子产生p-共轭的立体条件必须是二者的p-电子轴共平面。否则，这种共轭效应减弱或消失，都将使碱性增强。,五、生物碱的化学性质和反应,pKa=4.39,pKa=5.15,pKa=4.81,pKa=2.93,(5)空间效应,生物碱与质子结合表现出碱性。尽管质子的体积较小，但生物碱氮原子质子化时，仍受到空间效应的影响，使其碱性增强或减弱。,五、生物碱的化学性质和反应,麻黄碱,伪麻黄碱,pKa=9.56,pKa=9.30,五、生物碱的化学性质和反应,阿替生,异阿替生,利血平,pKa=12.9,pKa=10.0,pKa=6.07,东莨菪碱,东莨菪碱,莨菪碱,环氧的空间位阻效应环氧吸电子诱导效应,碱性弱于莨菪碱,山莨菪碱,羟基吸电子诱导效应,山莨菪碱,pKa=7.50,pKa=9.65,(6)分子内氢键,和钩藤碱,异和钩藤碱,生物碱碱性各因素综合的结果，空间效应和诱导效应共存空间效应主导；诱导效应和共轭效应共存，共轭效应主导,五、生物碱的化学性质和反应,pKa=6.32,pKa=5.20,五、生物碱的化学性质和反应,（二）成盐,绝大多数生物碱可与酸形成盐类。仲胺、叔胺生物碱成盐时，质子多结合于氮原子上。,去甲乌药碱,HCl,OH-,1.季铵生物碱的成盐,与酸成盐时，质子与OH-结合成水,通常，盐类遇碱又复成季铵碱,（1）一般形式的季铵碱,但是，以季铵碱、氮杂缩醛、烯胺以及具有氮原子跨环效应形式存在的生物碱，质子化则往往并非发生在氮原子上。,五、生物碱的化学性质和反应,五、生物碱的化学性质和反应,以亚胺盐形式存在的季铵盐，如小檗碱类和苯菲啶类等，其在酸碱溶液中存在的形式比较特殊：在酸性溶液中，以季铵盐的形式为主；在碱水溶液中，则以氮杂缩醛形式存在。,（2）亚胺盐形式的季铵碱,HCl,OH-,小檗碱,酸性中，季铵盐,碱性中，氮杂缩醛,OH-,H+,五、生物碱的化学性质和反应,如：苯菲啶类的血根碱在酸碱溶液中的存在形式,HCl,OH-,酸性中，季铵盐,碱性中，氮杂缩醛,血根碱,五、生物碱的化学性质和反应,2.含氮杂缩醛生物碱的成盐,该类生物碱与酸作用，生成亚胺盐，质子与RO-结合成醇或水。,HCl,阿替生,盐酸阿替生,OH-,五、生物碱的化学性质和反应,HCl,OH-,吲哚类生物碱，斯米生,H+,OH-,螺甾碱型甾体生物碱：一类重要的氮杂缩醛生物碱，遇酸 成盐时，发生下列变化,五、生物碱的化学性质和反应,阿马林：,H+,OH-,与酸成盐时，质子不发生在OH上，而发生在N2上。因N2处于桥头位置，难以形成亚胺盐类,五、生物碱的化学性质和反应,3.涉及氮原子跨环效应生物碱的成盐,若生物碱分子中氮孤电子对空间上靠近酮基时，则多产生跨环效应。这类生物碱与酸成盐时，质子化发生在酮基上，且伴随着CN键的形成。,H+,OH-,A,B,如：普罗托品类生物碱和二甲氧基皮拉菲林，有跨环效应,五、生物碱的化学性质和反应,H+,OH-,二甲氧基皮拉菲林,H+,OH-,普罗托品类生物碱,C14-OH的原小檗碱,4.烯胺生物碱的成盐,五、生物碱的化学性质和反应,H+,该类生物碱质子化多发生在碳上，不是N原子上。形成亚胺盐,H+,OH-,二氢奥斯冬宁,五、生物碱的化学性质和反应,H+,OH-,新士的宁虽有烯胺结构，但与酸成盐时，质子结合于N2上，而非-碳上。因为N2处于桥头，难以形成亚胺盐类,新士的宁,第五节 生物碱的提取和分离,一、总生物碱的提取,方法：溶剂法、离子交换树脂法、沉淀法,（一）溶剂法,水或酸水碱化有机溶剂提取法醇酸水碱化有机溶剂提取法碱化有机溶剂提取法其它溶剂法,水或酸水碱化有机溶剂提取法 由于生物碱在植物体中可以与酸生成盐存在，也可以游离状态存在。生物碱的盐易溶于水，难溶于有机溶剂；游离生物碱可以与酸成盐而溶于酸水，溶于有机溶剂，但难溶于水。因此可以用稀酸水液提取，提取液浓缩成适当体积后，再用碱（氨水、石灰乳）碱化游离出生物碱，然后再用有机溶剂如氯仿、苯萃取，萃取液浓缩得亲脂性总生物碱。,缺点,不适用于含大量淀粉或蛋白质的植物材料提取液较难浓缩,一、总生物碱的提取,一、总生物碱的提取,一、总生物碱的提取,生物碱及其盐类均可溶于甲醇或乙醇，故可醇提。但醇提物含有非生物碱成分，需纯化，常用酸水使生物碱成盐溶出，过滤，酸液碱化游离出生物碱，亲脂性有机溶剂萃取（苯或氯仿）浓缩得亲酯性总生物碱。,2.醇酸水碱化有机溶剂提取法,一、总生物碱的提取,生药粉末，用60-80%的醇溶液，在室温下或以回流法提取，则游离碱及其盐类均可提出。醇的用量一般为生药量的7-8倍（没顶），可提取数次。提取液回收醇后所得残渣用2左右的稀酸提取数次，使生物碱转入酸液中，再碱化酸液，用乙醚、氯仿等分别提取多次，提取液用水洗净后可进行干燥处理，并分别蒸干溶剂，可得不同的生物碱总碱。用此法时，若有水溶性生物碱存在于水液中，可用正丁醇或戊醇直接提取。,一、总生物碱的提取,一、总生物碱的提取,水溶性,脂溶性,脂溶性,游离出生物碱,由于生物碱在植物体中往往与酸成盐，故提取材料用碱水（石灰乳、NaCO3溶液或10氨水）湿润（使生物碱转为游离状态），再用有机溶剂（CH2Cl2,CHCl3,CCl4）进行提取。提取的有机溶液部分用稀酸水提取。此后，含有生物碱的酸水部分，经过滤后用乙醚或氯仿等洗去脂溶性杂质，酸水部分加10%氨水等进行碱处理后，分别用乙醚、氯仿等萃取，萃取液用水洗净后，干燥处理，分别蒸干溶剂，可能得到不同的生物碱总碱。,3.碱化有机溶剂提取法,一、总生物碱的提取,脂溶杂质,若生物碱为弱碱,多以游离碱存在,则处理方法稍有不同:,一、总生物碱的提取,一、总生物碱的提取,4.其它溶剂法,一、总生物碱的提取,一些亲水性生物碱，如N氧化物生物碱，用上述方法提取后，常用极性较大的与水不相混溶的正丁醇或异戊醇提取。,一、总生物碱的提取,（二）离子交换树脂法,常用强酸性的阳离子交换树脂，如磺酸型,生药粉末可直接用0.5-1%的硫酸或乙酸液或水室温下或加热提取，将酸水液与阳离子交换树脂进行交换，以便与非生物碱成分分离。交换后的树脂，先用水冲洗柱，用碱液或10的氨水碱化后（注意碱的用量，以有湿润感为指标），再用有机溶剂（乙醚、氯仿、甲醇）洗脱，回收有机溶剂的总生物碱。,用此法,水溶性生物碱和季胺碱可提出。,一、总生物碱的提取,一、总生物碱的提取,雷氏铵盐沉淀法分解原理,一、总生物碱的提取,（三）沉淀法,水溶性生物碱，如季铵碱，除了离子交换树脂法外，很难用溶剂法提取，因此常采用沉淀法提取。如雷氏铵盐沉淀法：,雷氏铵盐,雷氏生物碱,不溶于水,溶于丙酮,第五节 生物碱的提取和分离,二、生物碱的分离,分离程序,系统分离 特定生物碱分离,基础研究,侧重于应用,常采用 总碱类别或部位单体,类别：碱性强弱或酚性、非酚性的生物碱,部位：最初色谱柱中洗脱的极性不同的生物碱,二、生物碱的分离,系统分离：类别生物碱的一般分离流程图,二、生物碱的分离,（溶解酚性生物碱）,特定生物碱的分离：特定生物碱的分离是基于对欲分离的特定生物碱的结构、理化性质的充分理解而分离的。许多药用生物碱的生产都属于这种分离。,二、生物碱的分离,生物碱的分离方法：,利用生物碱的碱性差异进行分离 可采用不同pH值下，用与水互不相溶的有机溶剂萃取将生物碱分离为碱性不同的部位。PH梯度分离法 混合物溶于稀酸水，逐渐调碱性，分别用CHCl3萃取 PH由低到高，生物碱碱性由弱到强 混合物溶于CHCl3中，用缓冲液依次萃取 PH由高到低，生物碱碱性由强到弱,二、生物碱的分离,利用生物碱及其盐的溶解度的差异进行分离 这种分离是在充分了解生物碱的溶解性的基础上进行分离。,3.色谱法 广泛用于生物碱的分离。大多采用吸附色谱。吸附剂多用硅胶、氧化铝、纤维素、聚酰胺等。对苷类生物碱或极性较大的生物碱，可用反相色谱材料（如RP-8、RP-18等）或葡聚糖凝胶进行分离。也可用HPLC、中压或低压柱色谱、制备薄层色谱进行分离。,4.其他方法 如，利用内酯环或内酰胺环的开环-闭环反应进行分离,生物碱的提取分离，方法较多，各有特点。具体情况具体分析,第六节 生物碱的结构鉴定,第九章 生物碱,一、紫外光谱（UV）反应了分子的基本骨架或生色基团的结构特点,可用波谱法(包括UV,IR,NMR,MS等)和化学法进行结构鉴定。生物碱的结构鉴定往往用波谱法结合化学法进行。,生物碱的结构分类与UV的关系,生色团（羰基、双键、苯基和硝基等）在非主体部分，其UV 对判断其母核类型的作用十分有限。主要有吡咯里西定、喹诺里西定、萜类和甾体生物碱。,2.生色团在生物碱的整体结构中 时，UV可以反映其骨架 类型特征对其骨架类型的判断和推定有重要作用。,该类生物碱即指分子骨架为共轭体系构成的，如喹啉、异喹啉、吖啶酮、苯菲啶、氧化阿朴菲、吲哚碱类。,如：,一、紫外光谱（UV）,一、紫外光谱（UV）,如：,其他如：吡啶类、吖啶酮类、小檗碱类等。,3.生色团接在主体结构中：不能推断生物碱的骨架类型，VU仅有辅助作用,一、紫外光谱（UV）,第六节 生物碱的结构鉴定,二、红外光谱（IR）I R 法在生物碱结构测定中作用有限。其中Bohlmann带吸收峰较为常用。,反式喹诺里西定环中，N上的孤对电子与两个邻位C上的H成反式双竖键关系时，在2800-2700cm-1区域出现两个以上CH 峰。,如：育亨宾类生物碱,第六节 生物碱的结构鉴定,3H，有Bohlmann吸收带3H，无Bohlmann吸收带,第九章 生物碱,本章总结,1.了解生物碱生物合成的基本原理,酚氧化偶联反应 亚胺盐的次级环合反应,次级环合,吗啡烷类和阿朴菲类是苄基四氢异喹啉类通过酚氧化偶联次级环合而成,2.熟悉生物碱的分类，掌握几类重要的生物碱的结构骨架,来源,萜类生物碱甾体生物碱,3.掌握生物碱的碱性与结构的关系，会比较各类生物碱 的碱性强弱,碱性基团的pKa值大小顺序一般是：胍基季胺碱(pKa 11)脂胺类，脂氮杂环类（pKa 811）芳胺类，芳氮杂环类（pKa 37）酰胺基（中性）。,(1)氮原子的杂化度：是决定生物碱碱度的内因 碱性：sp3sp2sp,(2)诱导效应,(a)吸电子基，降低N上电荷密度，碱性减弱 供电子基，增加N上电荷密度，碱性增强,(b)氮杂缩醛(酮)生物碱的碱性：非N获得质子，O获得质子,氮原子不处在桥头，可以形成N=C双键发生质子化，强碱性,氮原子处在桥头，不能形成N=C双键发生质子化，碱性相对较弱,(3)共轭效应：一般情况其碱性减弱。,苯胺型,氮原子不处在桥头，易发生上述质子化异构，强碱性,氮原子处在桥头；不易发生上述质子化异构，呈双键的诱导效应，碱性相对较弱,烯胺型,酰胺型：p-共轭，碱性极弱,(4)空间效应,(5)分子内氢键,4.掌握各类生物碱的成盐形式,(1).季铵生物碱的成盐,(2).含氮杂缩醛生物碱的成盐,(3).涉及氮原子跨环效应生物碱的成盐,(4).烯胺生物碱的成盐,5.掌握生物碱的提取分离方法,6.了解生物碱的UV和IR光谱,第一节概述,1.在系统发育较低级的植物类群中 生物碱分布较少或无,藻类、水生植物、异养植物中未发现生物碱菌类植物如麦角菌等少数植物含有生物碱地衣、苔藓类植物中仅发现少数简单的吲哚类生 物碱 蕨类植物中除简单类型的生物碱如烟碱外，结构 复杂的生物碱则集中分布于小叶型的真蕨如木贼 科、卷柏科、石松科等植物中,生物碱集中分布在 系统发育较高级的植物类群中,第一节概述,裸子植物中：仅红豆杉属、松属、云杉属、麻黄属、山尖杉属等植物中含有生物碱。（很少）单子叶植物中：生物碱主要分布于百合科、石蒜科和百部科等植物中。（较少）双子叶植物中：主要分布在防己科、毛茛科、茄科、罂粟科、小檗科、夹竹桃科、龙胆科、马钱科、菊科。（较多）,（二）生物碱的UV与pH值的关系,一、紫外光谱（UV）,1.碱性N原子处于发色团中，UV数据随测试液中性与酸 性的不同而异。如喹啉碱、吲哚碱、吖啶酮类,酸性中，N原子与质子成盐，破坏了共轭体系，故中性、酸性条件下，UV数据不同。,一、紫外光谱（UV）,2.非碱性N原子处于发色团中，因其不能与酸成盐（不能 质子化），故中性与酸性溶液中测得的UV数据基本不 变。,如：2喹啉酮生物碱，由于N原子以酰胺存在，碱性极弱。其UV几乎不受pH影响。,3.