药物化学 31 32拟胆碱药和抗胆碱药课件.ppt

1,二,四,肾上腺素受体激动剂,局部麻醉药,第三章外周神经系统药物(peripheral nervous system drugs),拟胆碱药,抗胆碱药,组胺H1受体拮抗剂,2,外周神经系统,传入神经系统,传出神经系统,自主神经系统,运动神经系统,交感神经,副交感神经,节前神经,节后神经,节前神经,节后神经,胆碱能神经,肾上腺素能神经,胆碱能神经,胆碱能神经,胆碱能神经,3,运动神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。,化学递质-乙酰胆碱（ACh）生物合成及代谢,4,拟胆碱药（Cholinergic Drugs）,拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可分为作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂（如毛果芸香碱）和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂（如毒扁豆碱、新斯的明等）。胆碱受体激动剂是直接作用于胆碱受体，使胆碱受体兴奋，而乙酰胆碱作用于胆碱受体以后，产生作用以后，胆碱酯酶会使乙酰胆碱水解，活性消失，如果我们抑制了胆碱酯酶，相当于说就增强了他对受体的活性，所以对胆碱酯酶的抑制剂，也是属于拟胆碱药。,5,用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血管痉挛性疾病等.,拟胆碱药临床用途,6,胆碱受体主要分为两类：一类称为毒蕈碱受体（M受体）；一类称为烟碱受体（N受体）。,胆碱受体激动剂,7,由三个部分组成，一个是乙酰氧基的部分，一个是亚乙基桥部分，一个是三甲铵基阳离子部分。,乙酰胆碱结构,8,1.三甲铵基的阳离子，是活性所必须的基团，如 果把这一部分的三甲胺基的基团加大(把甲基的位阻加大)，活性就会明显的减弱，即这个三甲基是必须的，加大了他的结构，活性就会减弱。2.乙酰氧基部分，延长变成丙酰基或丁酰基，活性也会下降；把乙基上的H用苯环来代替或用较大分子量的基团来代替，会由拟胆碱活性变成抗胆碱活性；把甲基变成胺基（变成胺甲酰基），羰基的亲电性下降，不容易被胆碱酯酶水解，成为一类作用时间比较长的化合物。,乙酰胆碱构效关系,9,3.中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加，它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解，可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的作用减小，而N样作用能够保留，如在左边除阻止酯酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用大大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在右边取代是N活性。,乙酰胆碱构效关系,10,结构特点：1.五个稠杂环组成的刚性分子.2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼 合;B环就是夹在A环和C环之间.3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R 构型,C 13-S构型,C 14-R构型.天然吗啡为左旋体.理化性质:1.酸碱两性:酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性.,11,卡巴胆碱(Carbachol)氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)氯醋甲胆碱(Methaoline Chloride),乙酰胆碱结构改造得到的激动剂,12,卡巴胆碱,由氨基取代了乙酰胆碱的甲基，使得羧基的亲核性减弱，所以难以被胆碱酯水解，他在体内有比较长的作用时间，临床应用中间，可以口服，主要是作用于M受体，对M受体和N受体都有作用，毒性比较大，只能用于亲光眼的治疗。,13,氯醋甲胆碱,是在酯基的左边引入1个甲基，他的阻止酯酶对乙酰基的水解作用，活性可以延长。我们刚刚也提到在这个位置上（左边）引入甲基以后，他是以M样作用为主，N样作用就会减弱，他是选择性的M受体激动剂，由于这边引入了1个手性C原子，S构型比R构型要强240倍。,14,氯贝胆碱,结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的特点：氨基代替了乙酰基中的甲基，同时在酯基旁引入一个甲基，他对酯酶的水解更加稳定，有很好的M样作用，他也和氯醋甲胆碱一样有手性中心，他的R构型与S构型之间的作用差别比较大。,15,天然产物中的拟胆碱药毛果云香碱（pilocarpine）,有1个咪唑环，内酯环。内酯环是一个丁内酯，他又是一个呋喃环，四氢呋喃环，所以这是呋喃酮，用二氢呋喃酮作为它的母体，然后有两个手性中心，具有旋光性（临床上用右旋体），3位是S，4位是R，3位有个乙基，4位是一个1-甲基咪唑基-5甲基二氢呋喃酮。化学名：（3R，4S）-3-乙基-4-（1-甲基咪唑基-5）甲基-3H-二氢呋喃酮。又名匹鲁卡品.,16,毛果云香碱水解,（1）它有一个呋喃酮，很容易被水解，在碱性条件下，酯基被水解，生成毛果云香酸钠，水解以后，他的活性消失。（2）在3位和4位有2个手性中心，加热情况下会发生差向异构化，生成异毛果云香碱，它没有生物活性。,17,差向异构化,当有多个手性中心时，其中只有1个手性中心产生了构型的翻转，这就叫差向异构，在这有2个手性中心，只有1个3位的手性中心发生了变化。,18,胆碱酯酶的抑制剂,乙酰胆碱在体内作用于受体以后，他很快地被乙酰胆碱酯酶所水解，乙酰胆碱中的阳离子（三甲基铵的阳离子）和乙酰胆碱酯酶中的羧基（谷氨酸类羧基）的阴离子通过离子键而结合，乙酰胆碱中的羰基和酯酶的咪唑上面的H形成氢键，乙酰胆碱酯酶中的丝氨酸上的羟基就可以对乙酰胆碱酶进攻，引起胆碱酯酶的水解，水解以后，生成没有活性的胆碱和乙酸，这两个都没有活性。,19,胆碱酯酶的抑制剂1.可逆性的胆碱酯酶抑制剂,毒扁豆碱（Physostigmine）,从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临床，其拟胆碱作用比乙酰胆碱要大300倍，临床上也是用于治疗青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的水溶性不太稳定，他的来源受到限制（天然产物），合成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个三环结构并不是活性所必须。,20,经改造得到的胆碱酯的抑制剂,溴新斯的明（Neostigmine Bromide）溴吡斯的明（Pyridostigmine Bromide）芾吡溴铵（Benzpyrinium Bromide）,21,溴新斯的明,是一个氨基甲酸酯，一个苯环，上面连有1个季胺盐，当这个氨基甲酸酯的氨基用二个甲基取代以后，使得氨基甲酸酯更加稳定，而不容易水解，所以溴新斯的明的活性对胆碱酯酶比较好。,化学名：N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵。用于治疗重症肌无力、术后腹气胀和尿滞留。,22,天然产物：加兰他敏,从石蒜科的植物中提取，常用他的氢溴酸盐，称为氢溴酸加兰他敏，主要用于治疗小儿麻痹症的后遗症等，因它易通过血脑屏障，能明显地抑制大脑皮层中的胆碱酯酶，所以能提高大脑中乙酰胆碱的浓度，可以用于治疗老年痴呆，现在研究发现老年痴呆病的患者由于他的大脑中乙酰胆碱很快的被水解，浓度不够，导致记忆力丧失或减退。开发胆碱酯酶的抑制剂，寻找抗衰老的药物，是一个研究的方向。,23,毒扁豆碱,它是一个吡咯并吲哚的结构，它1、3a和8和有三个甲基，从吡咯在前，吲哚在后，这是2，3-b。化学名：（3a,S-cis）-1,2,3,3a,8,8a-六氢-1，3a,8-三甲基吡咯并2，3-b吲哚-5-醇氨基甲酸酯，又名依色林。它有2个手性中心，有旋光性，临床上是用它的左旋，而且用水杨酸盐，在他的结构中间有1个氨基甲酸酯的结构，它不稳定，在碱性条件下，容易被水解和氧化，水解产物和氧化产物都没有活性。主要用于治疗青光眼。,24,溴新斯的明,化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰基苯铵。它有一个二甲氨基甲酰基，它对胆碱酯酶活性比较稳定。,25,溴新斯的明的水解,在NaOH的条件下，容易被水解，生成二甲氨基酚钠，由于这个水解产物上面有1个酚羟基，所以它能和重氮盐偶合，生成红色的偶氮化合物，可以利用这个性质对他进行鉴定，首先把它水解，水解成一个间位的二甲氨基酚钠和一个磺酸类的重氮盐偶合，生成一个红色的偶氮化合物。,NaOH,红色,26,抗胆碱药,抗胆碱主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，作用于胆碱受体的拮抗剂，根据它的作用部位不同，抗胆碱药对称为M受体的拮抗剂和N受体的拮抗剂，M受体与N受体拮抗剂的用途不一样，M受体拮抗剂在临床上主要用于解痉止痛，N受体拮抗剂可用于肌肉松驰。,M受体拮抗剂，他在结构上主要由癫痂类的生物碱和合成类的M胆碱受体拮抗剂。,27,1.癫痂类的生物碱,阿托品(Atropine)东莨菪碱(Scopolamine)山莨菪碱(Anisodamine)樟柳碱(Anisodine),28,阿托品和山莨菪碱,阿托品上有个托哌环，上面有一个醇羟基，形成一个酯；山莨菪碱结构与阿托品基本相似，不同的是在这个7位有1个碱基。,阿托品,山莨菪碱,29,东莨菪碱和山莨菪碱,东莨菪碱,山莨菪碱,东莨菪碱和山莨菪碱在托哌环上与阿托品不同的是有个氧桥，阿托品这个托哌环上没有任何取代基。东莨菪碱和山莨菪碱的区别是一个是氧桥，一个是羟基。,30,东莨菪碱和樟柳碱,东莨菪碱和樟柳碱的区别是在他的羧酸部分，樟柳碱有2个羟基，东莨菪碱有1个羟基，这是它们的主要区别.,东莨菪碱,樟柳碱,31,M受体拮抗剂对中枢作用大小顺序,分子上有氧桥的化合物，它的亲脂性比较强，它的中枢作用比较强，而托哌环上有羟基的化合物，由于他的极性增大了，他的中枢作用减弱了。东莨菪碱分子中间有氧桥，他的中枢作用最强，樟柳碱虽然有氧桥，但他的莨菪酸的位有一个羟基，所以他的中枢作用比东莨菪碱要弱，加上综合的影响，它的中枢作用比阿托品还要弱一点，山莨菪碱由于多了1个羟基，所以他的中枢作用最弱。对中枢作用大小顺序：东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱。,32,刚才我们学习了拟胆碱药和部分的抗胆碱药，拟胆碱药作用于胆碱受体，产生拟胆碱作用和胆碱酯酶的抑制剂，延长乙酰胆碱的作用，抗胆碱药中间，我们介绍了M受体的拮抗剂中间莨菪碱、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱的结构差异和中枢作用大小顺序。,33,硫酸阿托品(Atropine Sulphate),两部分组成：莨菪醇，莨菪酸，有2个手性C原子，但光学活性容易被外消旋化，成为外消旋体，在这结构中是由8个原子组成的一个双环化合物。化学名：（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物。,34,硫酸阿托品化学结构,有1个碱性的N原子，有较强的碱性，临床上通常制成硫酸盐，又叫硫酸阿托品，变成盐后性质比较稳定。在阿托品的结构中间有一个酯基，很容易被水解，生成莨菪醇和莨菪酸。他在中性和弱酸性条件下比较稳定，PH3.5-4 时最稳定，在制成注射剂时要注意调整好他的PH（保证其效度），同时加入一定的NaCl，作为稳定剂。另外，在6，7位的取代基不同，化合物有差异。,莨菪酸,莨菪醇,35,硫酸阿托品水解产物的莨菪酸的瓦特里（Vital）反应,把莨菪酸（水解下来的莨菪酸）加入HNO3，再加一点KOH的固体或溶液，会产生复杂的颜色反应，开始是深紫色，然后转为暗红色，最后颜色消失（瓦特里反应）。这个反应主要是HNO3使苯环进行了硝化，在KOH作用下形成类似于醌式的结构，这是这类化合物一个基本特征。,36,莨菪酸的氧化反应,水解生成的莨菪酸还可以同时被氧化生成苯甲醛，有一种苦味仁味的特殊味道。莨菪酸在他旁边有一个羟基脱水，脱水生成一双键，氧化，双键断裂，生成一个苯甲醛，所以他有颜色反应。,37,由于这类化合物都有强碱性，所以他可以和一些生物碱制剂反应，如氯化汞反应，生成黄色的氧化汞沉淀，然后，转化为红色，只有碱性较强的化合物才有这样的特色，而东莨菪碱就没有这样的特色，所以这可以把阿托品和东莨菪碱区别开来。,硫酸阿托品的强碱性,