药物分子设计课件.ppt
1,药物分子设计 Drug Design,施 华,2,课时安排,讲课 40学时 Week 812，1418周二、四下午5 6节东九楼C102,C101上机16学时Week 14,15,16,17周四晚912节东十一楼2楼机房,3,教材,化学工业出版社徐筱杰 等编著定价75元,4,药物分子设计 Drug Design,第一讲 Overview,5,主要内容,药物研究和开发的历史及现状药物开发流程现代药物研究的四大技术支柱计算机辅助药物分子设计课程介绍,6,药物的来源天然的矿物质（镁、磷酸盐、铁盐）动物（肝素、胃蛋白酶、胰岛素）植物（吗啡、利血平、紫杉醇）合成的阿莫西林、安定,什么是药物？What is Drug?,罂粟,萝芙木,紫杉醇,7,药物的剂型Drug Formulation,按给药途径分：经胃肠道给药（口服：溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、冲剂、散剂、胶囊剂、片剂；直肠给药：灌肠剂、栓剂）不经胃肠道给药（注射给药：皮下注射、皮内注射、肌肉注射、静脉注射；呼吸道给药：吸入剂、气雾剂；皮肤给药：外用溶液剂、搽剂、洗剂、软膏剂、糊剂、贴剂；粘膜给药：滴眼剂、滴鼻剂、舌下片剂、口颊片剂、口腔膜剂）,按分散系统分：真溶液类剂型（溶液剂、糖浆剂、甘油剂、溶液性注射剂）胶体溶液类剂型（胶浆剂、涂膜剂）微粒剂型（脂质体、微球剂，毫微胶囊剂）乳剂类剂型（口服乳剂、静脉乳剂、搽剂、软膏剂）混悬液类剂型（合剂、洗剂、婚悬剂、注射用混悬液）气体类剂型（气雾剂、吸入剂、喷雾剂）固体类剂型（片剂）,8,药物研究发展史From The Phenomenological Era To The Biochemical&Cellular Era,偶然发现：青霉素的发现,先导化合物优化：头孢菌素、青蒿素衍生物,随机筛选：链霉素的发现,药物新用途：Viagra,9,药物研究发展史The Post-genomics Era,合理药物设计Rational Drug Design,以蛋白质为受体的合理药物设计循环,10,药物研究发展史Comparison,药物和疾病靶体的关系锁匙关系传统药物研究 合理药物设计,VS,11,药物开发流程Drug Discovery&Development,此阶段目的：确定药物作用靶点；确定与靶点作用的先导化合物；优化先导化合物；筛选最佳分子进入下一阶段4-5年,此两阶段的目的：生产出安全、有效的治疗药物8-10年,In silicoIn vitro(tissue or cell from animal or human)In vivo(animal,human),80%-90%of potential drugs fail in the development phase(pre)clinical trials,Causes:ADMET,efficacy and side effects,A=Absorption,D=Distribution,M=Metabolism,E=Excretion,T=Toxicity,12,Why do projects fail?,Reasons for the failure of 198 new chemical compounds(NCEs)in clinical development,Kennedy.DDT 1997,2:436-444,(ADME),13,药物研究与发展现状Cost of Research&Development,合成 10000 个 100个安全10个用于临床 1个批准上市,14,药物研究与发展现状Cost of Research&Development,一个新处方药的R&D花费，2002年已达到$802million,15,药物研究与发展现状Investment Distribution,16,药物研究与发展现状Revenue of Marketed Drug,只有3/10的药物面市后收入超过R&D花费,17,药物研究与发展现状,Marketed small-molecule drug targets by biochemical class,Hopkins and Groom,Nature Rev.Drug Disco.2002 1(9):727-730,18,药物研究与发展现状,目前最热门的几类药物心血管系统药物胃肠道系统药物心理健康类药物老年疾病类药物抗癌药物,19,药物开发流程 Drug Discovery&Development,Investigation New Drug,New Drug Application,20,药物开发流程 Drug Discovery&Development,时间分配,21,药物开发流程 Drug Discovery&Development,22,药物开发流程The Discovery Phase,Genomics,proteomics,and biopharmBioinformatics&molecular biologyHigh-throughput screening&assaysVirtual screening and library designCombinatorial chemistryDockingIn vitro&in silico ADME testingOther computational methods,23,药物开发流程The Development Phase,临床前研究 Pre-clinical Studies,药效&副作用,药物的作用机制动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）ADME参数（药代动力学）生物利用度，口服生物利用度药物剂型试验,广泛的动物实验,相应参数,24,药物开发流程The Development Phase,临床试验 Clinical Trials测试药物对人的安全性与有效性一期临床：初步测试对人的安全性，药代动力学（ADMET），药物-药物，药物-食物相互作用20-80例健康志愿受试者，为期一年二期临床：测试疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照）200-300例患者，为期两年三期临床：长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效1000-5000例患者，为期三年,25,现代药物研究四大技术支柱,分子生物学、基因组学及蛋白质组学Molecular Biology,Genomics and Proteomics发现疾病靶标,26,现代药物研究四大技术支柱,组合化学 Combinatorial Chemistry,3222=24种组合,27,现代药物研究四大技术支柱,高通量筛选 High Through-put Screening一天可测量100,000个化合物可能有几万对蛋白质靶体表现出活性需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究,28,涵盖的学科Disciplines Involved,化学,合成、分离、扩大生产,生物学,生物模型、生物试验（in vitro,in vivo）,生物技术,克隆、分离、功能基因组学、确认疾病相关靶体、试验确认,建模,计算机辅助药物设计,29,涵盖的学科Disciplines Involved,生物信息学 Bioinformatics生物医学信息学 Biomedical Informatics化学信息学 Chemoinformatics,30,药物分子设计课程介绍Course Introduction,31,药物分子设计课程介绍Course Outline,最优化方法 量子力学理论 分子力学理论 构象分析方法 溶剂效应 结合自由能计算 定量构效关系方法研究 药效团模型方法 分子对接方法 药物筛选方法,上机,上机,上机,上机,32,思考题,画出药物开发流程,
