不对称合成.ppt

1.手性与手性化合物2.手性化合物的重要性与获得途径3.手性合成及其方法4.现状与研究重点,目录,1.手性与手性化合物,手性：指一个物体与其镜像不重合,手性化合物定义:一个化合物的两个异构体互成镜 像，且不能重合。,沙利多胺,手性化合物对映异构体常常具有不同的性质,德国一家制药公司在上世纪五十年代开发的一种治疗孕妇早期不适的药物反应停，药效很好，但很快发现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多是四肢残缺。后来发现反应停中一种构型有致畸作用，而另一种构型没有。很明显，研究手性化合物对于科学研究以及人类健康有着重要意义。,氯霉素：（-）-氯霉素具有杀菌作用，（+）-氯霉素完全没有药效；天冬酰胺：（R）-天冬酰胺是甜的，（S）-天冬酰胺是苦的；抗坏血酸：（+）-抗坏血酸具有抗坏血病的的功能，而（-）-抗坏血酸则无此活性；,2、手性化合物的获得途径：,从天然产物中提取手性药物；早期，有限。,拆分法分离 手性药物；（外消 旋体拆分）只利用了一半原料；从原子经 济学角度看，是一种浪费。,手性合成；最早起源-不对称放大-符合绿色化学要求。是制备手性 化合物的最佳 途径。,手性合成：可以认为是把反应物分子整体中的对称结构单元转化为不对称的结构单元，而产生不等量的立体异构体产物的过程。也就是说，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。,反应物,不等量的立体异构产物,手性环境,手性反应物、试剂、催化剂、酶或物理因素(如偏振光)等。,3、手性合成及其方法,立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体异构体产物,但其中仅一种异构体占优势的反应。,立体专一性反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不同的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型在反应机理上立体化学相对应的情况。即由一种异构体得到一种产物，由另一种异构体得到另一种构型的产物。,手性合成中，一种立体异构体在产物中占优势的程度，常用对映体过量的百分率(enantiomeric excess,简写为%e.e)、旋光性纯度百分率（optical purity，）和立体选择百分率来表示，可作为衡量该不对称合成反应效率高低的标准,表示方法如下:,对映体过量的百分率,旋光性纯度百分率,立体选择百分率,衡量不对称合成反应效率高低的标准,立体选择=多量立体异构体少量立体异构体,手性合成的方法,底物控制反应，属于第一代不对称合成,辅基控制反应，属于第二代不对称合成,试剂控制反应，属于第三代不对称合成,绝对不对称控制反应,按照手性基团的影响方式及不对称合成的发展历史可大致划分为五大类,催化剂控制反应，属于第四代不对称合成,底物诱导的不对称合成，是通过手性底物中已经存在的手性单元进行分子内定向诱导。在底物中，手性反应物与非手性试剂反应，此时邻近的手性单元控制非对映面的反应使形成两种构型的概率不均等，其中一种构型占主要，从而达到不对称合成的目的。,3.1 底物控制反应,手性底物,手性化合产物,非手性试剂,用纽曼投影式来表示上述合成，能直观的看出试剂和手性起始物之间发生反应时的立体选择性。纽曼投影式如下：,例如，由D-(-)-乙酰基苯甲醇合成麻黄碱，其光学纯度高，反应式如下：,D-(-)-乙酰苯甲醇,D-(-)-麻黄碱,关键步骤,进攻方向,氨化,还原,（1）反应物和进攻试剂的空间位阻的大小；（2）反应的过渡状态的稳定性；（3）反应物与产物的异构体之间是否可逆；即反应是否是平衡控制；（4）反应条件（如是酸、碱性介质还是中性介质，催化剂的强弱等）。,此法制备1mol手性产物至少需要1mol手性反应物，这就要求有易得的手性起始物质才能进行这项工作，因而该不对称合成的应用受到一定的限制。,缺点：,底物诱导的选择性反应的控制因素：,3.2 辅基控制反应，属于第二代不对称合成,为了完成立体选择性反应，在非手性底物上连接手性定向基团（手性“辅基”）以诱导反应的立体选择性，该手性辅助基团在完成不对称合成反应后可以从产物中脱去，有时还可以回收并重复使用。从反应过渡态考虑选择适当的手性辅助基团，使在反应中心形成刚性的不对称环境，可获得很高的立体选择性。,非手性底物S,手性定向基团A,中间产物PA,A,手性化合产物P,R,光学纯的吲哚啉回收后，经亚硝化和还原在得到氨基吲哚啉，可以重复使用，因此是较为理想的不对称合成。,反应过程：,例1：光学活性的氨基酸，e.e值可达96%99%,氨基吲哚啉,乙醛酸酯,腙-内酯类化合物,铝汞齐还原CN双键,催化氢解NN键，再水解,取代,这类反应需要两个额外的步骤，即现在反应底物上连接手性辅基，反应结束后再脱除手性辅基，使得合成步骤变得过于繁琐。这个缺点可以通过使用第三代不对称合成反应来避免。,缺点：,二齿金属硼与噁唑烷酮的羰基和烯醇氧配位形成相应的椅式过渡态，从而使反应表现出较高的立体选择性。,3.3 试剂控制反应，属于第三代不对称合成,该方法使用手性试剂使非（潜）手性底物直接转化为手性产物。手性试剂可以在一般的对称试剂中引入不对称基团而制得。在手性试剂的不对称反应中最常见的是不对称还原反应。手性硼试剂是近代有机合成的重要试剂，许多有机硼化合物可以通过硼氢化反应来制备。,S,P,手性试剂R,例1.试剂控制的不对称硼氢化反应,(-)-(IPC)2BH,(+)-(IPC)2BH,(-)-(IPC)2BH,(+)-(IPC)2BH,手性试剂：,用15%过量的高纯度（94%ee）-蒎烯反应，可以得到对映体纯度超过99%ee的(IPC)2BH。在反应中，-蒎烯不发生重排，但生成二蒎基硼烷之后，反应即停止。蒎基的空间要求大，致使在硼上只能连接两个蒎基。所生成的二蒎基硼烷是一种光学活性的硼氢化试剂。该试剂只能用于类似Z-2-丁烯之类的位阻较小的烯进行硼氢化。,O,(-)-(IPC)2BH,R-2-丁醇,87(98.4)%e.e.,与顺式二取代烯烃的硼氢化速度快，而且得到的产物光学纯度高。与反式烯烃及其他位阻较大的烯烃进行硼氢化反应时，不仅速度慢，而且产物光学纯度低。,(+)-(IPC)2BH,O,S-2-丁醇,86%e.e.,过渡态能量：AB,3.4 绝对手征性合成,绝对手征性合成可经由两种途径实现。第一是用圆偏振光照射外消旋体，造成产物中某一对映异构体的过量；第二是在化学反应中应用圆偏振光照射反应体系，获得以某一对映体为主的产物。,S,P,圆偏振光,例如在有少量碘的存在下，以右旋的或左旋的圆偏振光照射顺二芳基乙烯，即相应地生成(-)-或(+)-螺并苯过量的产物。,3.5 催化剂控制反应，属于第四代不对称合成,利用手性催化剂往往能够获得很高的对映体过量。由于在每一次催化循环中，催化剂可以再生，因此用少量的对映选择催化剂，能得到大量光学活性的产物。生物催化反应通常是条件温和、高效，并且具有高度的立体专一性。,S,P,手性催化剂,酶催化,催化不对称合成是最理想的不对称合成方法。它仅使用少量的手性催化剂便可获得大量的手性产物。不对称催化反应的关键是设计和合成具有高催化活性和高选择性的催化剂，而其中与金属配位的手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制立体化学的根源。通过改变配体或配位金属可以改良催化剂，提高其催化活性和立体选择性。因此，它是不对称合成的方向，也是目前最活跃的研究领域。,手性催化+手性放大,手性配体可以是手性膦、手性胺、手性硫化物等，但其中研究最多、应用最广泛的是手性膦配体。,3.5.1 手性催化剂的不对称合成,不对称催化氢化反应用光学活性膦化合物与铑（或铱）生成的配体作为催化剂，其产物的e.e可达90%。手性配体基本为三价膦配体，如：,具有这种手性配体的铑对碳-碳双键、碳-氧双键及碳氮双键发生不对称催化氢化反应。,：手性膦,例如：烯胺类化合物碳-碳双键不对称氢化反应是一类重要的不对称氢化反应，用这类反应可以制备天然氨基酸。反应如下：,25,4atm，4h，50%MeOH,(Z)-乙酰氨基肉桂酸,(S)-(+)-N-乙酰基苯丙氨酸 e.e 95.7%,3.5.2 酶催化的不对称合成反应,生物催化反应通常是条件温和、高效，并且具有高度的立体专一性。因此，在探索不对称合成光学活性化合物时，一直没有间断进行生物催化研究。1966年，Cohen采用D-羟腈酶作催化剂，苯甲醛和HCN进行亲核加成反应，合成(R)-(+)-苦杏仁腈，具有很高的立体选择性。反应如下：,内消旋化合物的对映选择性反应目前只有酶才有可能进行。马甘醇脱氢酶(HLADH)可选择性的将二醇氧化成光学活性内酯，猪肝酯酶(PLE)可使二酯选择性水解成光学活性产物-羧酸酯，反应如下：,e.e 87%,88%,e.e97%,从国际上看，美国、日本和德国是不对称合成研究的强国，其原创性研究工作在世界上有重大的影响，引领着不对称合成研究发展的方向和趋势。,美国的List和Barbas研究小组报道的脯氨酸催化剂、Jacobsen发展的手性硫脲催化剂、日本的Akiyama和Terada发展的手性磷酸催化剂，使得手性有机小分子催化成为近10年不对称合成研究的一个新热点。,日本的Noyori等提出的“不对称放大”、Mikami提出的“不对称活化”、Shibasaki提出的“协同催化”、美国的Yamamoto与Faller提出的“不对称毒化”等概念为设计手性催化剂提供了全新的思路。,4 现状与研究重点,目前我国具有较大影响的工作包括：陈新滋等合成的阻转异构的联吡啶膦配体，已转移到国际工业界进行应用开发；周其林等发展的手性螺环骨架的配体已经引起国际知名公司的关注，多个配体被国内外同行广泛应用，并被列入Aldrich和Strem等试剂目录；林国强小组发明的新型手性双烯配体，合成方便，被列入Aldrich试剂目录。,围绕手性催化中催化剂的选择性和效率等难题，旨在寻找高选择性高效率的手性催化剂、实现催化剂的回收和循环利用、探讨不对称诱导机理以及发展不对称反应新方法和新策略等研究，是当前不对称合成研究的关键内容。,Thank you！,