传染病学-病毒性肝炎课件.ppt

,病 毒 性 肝 炎,病毒性肝炎在我国危害极大,我国乙肝病毒感染者逾1.3亿?10%,乙型肝炎患者近3千万,每年近 30万 人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,第一部分 肝炎总论及病因分类,转氨酶升高患肝炎需要隔离,?,?,肝炎是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。,其病因复杂多样,病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝：临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等,其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏器衰竭等,病毒性肝炎的分类,黄热病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒(RV),能引起肝功能损害的病毒有很多：,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,目前已知的嗜肝病毒有以下几种：,HAV（甲）HBV（乙）HCV（丙）HDV（丁）HEV（戊）,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,目前已知的嗜肝病毒有以下几种：,TT病毒（TTV）庚肝病毒（HGV）,？,HAV（甲）HBV（乙）HCV（丙）HDV（丁）HEV（戊）,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,第二部分 病原学,一、甲型肝炎病毒,甲 肝,HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于小RNA病 毒科肝炎病毒属,病毒形态及结构：,1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。,病毒直径27 nm的正20面体立体对称的球形颗粒有蛋白衣壳和核酸，无囊膜表面有32个亚单位结构，称壳粒,甲 肝,甲 肝,耐酸、耐碱、耐乙醚对有机溶剂有抵抗力无脂蛋白胞膜,较耐热 50601小时不能完全灭活 100加热1分钟可使病毒灭活,抵抗力：,2070 可存活多年并保持感染力对紫外线敏感,甲 肝,抵抗力：外界生存力很强 某些水产品有浓缩水中HAV的能力爆发流行,甲 肝,复制：复制部位细胞浆poly（A）尾部在复制中起双重作用,病毒分型和抗原抗体系统：,HAV变异较小，同源性80以上HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标,抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志,甲 肝,二、乙型肝炎病毒,乙 肝,HBV属 嗜肝DNA病毒科哺乳动物病毒属,土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）,1.HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,Dane颗粒 完整的HBV颗粒，数量最少 直径42nm 由包膜与核心两部分组成,包膜：厚约7nm，含HBsAg、糖蛋白、细胞脂肪,核心：环状双股DNA、DNA聚合酶、逆转录酶，是病毒复制的主体,乙 肝,Dane颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBVDNA,DNAP,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,小球形颗粒：直径22 nm，数量最多管形颗粒：221001000 nm两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。,“空心汤团”,乙 肝,抵抗力：对热、低温、干燥、紫外线、一般浓度的消毒剂均能耐受37 存活7d、56 6h、20 15年100 10min、65 10h、高压蒸气消毒可被灭活对0.2新洁尔灭、0.5过氧乙酸敏感,乙 肝,2.HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBVDNA,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,正链,负链3.2 kb,乙 肝,3.HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,出现时间：HBV感染后26个月（潜伏期）,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,肝细胞DNA,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,属特异性的共同抗原决定簇a亚型决定簇d/y和w/r,乙 肝,（2）抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 转阴后一段时间开始出现,（空白期 或 窗口期）,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。,（3）Pre-S和抗-preS：,乙 肝,两种抗原均与HBV进入肝细胞有关，即与传染性大小有关。两种抗体均为中和抗体，有清除HBV的作用非常规检查,乙 肝,（4）HBeAg,HBV C基因,前C区,C 区,P25e多肽,HBeAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,血清HBeAg阳性者中，HBVDNA阳性率为92%左右,HBeAg是病毒复制和传染性的标志,HBeAg出现的时间：急期略晚于HBsAg，极期后消失，持续阳性趋向慢性,乙 肝,（5）抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBVDNA仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,（6）HBcAg,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或者Dane颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg,一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,若将HBV颗粒沉淀、去垢剂开壳、可检测出,HBcAg阳性表示有传染性且较强,乙 肝,（7）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性,持续时间：618个月,HBcAg的免疫原性最强,可终身阳性,乙 肝,非中和抗体，同时检测IgM和IgG判断其意义,（8）HBVDNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（9）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,（10）HBxAg：,HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,也可作为病毒复制的标志,乙 肝,乙 肝,介绍两个概念：,“两对半”,“转 阴”：HBeAg 抗-HBe,常用指标：血清HBeAg抗原抗体转换率 HBVDNA阴转率,HBsAg抗-HBs抗-HBc(IgM、IgG)HBeAg抗-HBe,4.HBV的变异,S区变异：HBsAg和抗-HBs共存、疫苗免疫失败、HBsAg阴性的慢乙肝Pre-c/c区变异：研究较多 1896位核苷酸G A,变异的原因：自然发生、免疫压力、治疗压力,乙 肝,色氨酸TGG 终止密码TAG,不能形成p25e蛋白,乙 肝,5.HBV感染的常用研究模型,HBV人工培养尚未成功,HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩,HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞,转基因动物：转基因鼠,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,三、丙型肝炎病毒,丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型,丙 肝,丙 肝,HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒,原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNA。,HCV为单股正链RNA病毒，黄病毒科丙肝病毒属,1.HCV形态特征,感染后血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电镜下观察到HCV颗粒。其形态尚未得到公认。,病毒直径3662 nm，球形，与黄病毒相似,丙 肝,脂质外壳、囊膜、棘突结构,核心蛋白、核酸,丙 肝,2.HCV基因组结构,HCV RNA全长约10 kb,三个编码区,C区,NS区,E区,核心蛋白“C”,调节蛋白,外膜蛋白“M”,（高度保守）,（易变）,HCV基因型：10个 我国主要为1b型,5,3,C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5,非编码区,非编码区,3.抵抗力,1:1000甲醛（福尔马林）3796小时6010小时1005分钟液态血清5610小时,可以灭活,但冻干血清60 20小时仍不能使HCV RNA灭活,丙 肝,丙 肝,4.HCV的抗原抗体系统,HCV Ag：血中的含量很低，检出率不高 与HCVRNA有良好的相关性抗-HCV：非保护性抗体，阳性为病毒感染标志 IgM抗-HCV持续阳性提示病毒持续复制HCVRNA：感染后第一周即可检出 是病毒感染和复制的直接标志,丙 肝,5、病毒的变异与分型,具有显著的异质性根据基因序列的差异分为10个以上的基因型：Simmonds分型、Okamoto分型等,四、丁型肝炎病毒,丁 肝,HDV，又称因子。为单股负链RNA病毒。,HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。,丁 肝,1.HDV形态：,直径：3537 nm表面包裹HBsAg核心为HDV RNA和 HDAg,丁 肝,2、HDAg和抗-HDV,HDAg是HDV感染的直接标志,抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志,抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志,戊 肝,五、戊型病毒性肝炎,原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎,HEV为单股线状正链 RNA病毒，现暂归类于嵌杯病毒科。,戊 肝,抗-HEV：,抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值抗HEV-IgG：持续时间在不同病例差异较大，多数于发病后612个月阴转,HEV RNA：,发病早期，粪便和血液中存在HEV，但持续时间不长,第三部分 流行病学,甲 肝,（一）甲型肝炎,传染源：主要为急性患者和隐性感染者,自潜伏期末至发病后10天传染性强,急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强,发病后34周，基本无传染性,甲 肝,传播途径：,粪口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染,散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见,暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、牡蛎等水产品最易引起,易感人群及免疫力,好发于儿童与青少年,感染后免疫力持久,我国40岁以上成人90%98%抗HAV-IgG阳性,6个月以内婴儿,母 亲,抗 体,甲 肝,乙 肝,1.传染源：,（二）乙型肝炎,主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者,乙 肝,2.传播途径：,水平传播,最主要途径是注射或粘膜接触含HBV的血液及分泌物,性传播：不少见,密切接触：有可能,饮食传播：可能性较小,乙 肝,垂直传播,主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触,经胎盘及生殖细胞传播：有可能,医源性传播,输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格（107 ml）,垂直传播是我国HBV感染的主要模式,乙 肝,3、易感人群,抗-HBs阴性者高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿 HBsAg阳性者的家属 反复输血及血制品者 血液透析者 多个性伴侣者 静脉药瘾者 接触血液的医务工作者,4.流行特征,地区差异：我国为高发区、农村高于城市、南方高于北方性别差异：男性多于女性有家族聚集现象HBsAg阳性率年龄分布两个高峰：10y前、3040y,乙 肝,（三）丙型肝炎,丙 肝,传染源：,主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者,丙 肝,2.传播途径：,血液、血制品（主要）注射毒品及不洁的注射（其次）密切接触性传播围生期传播,丙 肝,3.易感人群：,人群普遍易感HCV感染的母亲所生婴儿感染率高已感染者仍可感染其他亚型或变异株,丙 肝,4.流行情况：,呈世界分布：南欧、南美、部分亚洲国家较高我国属高发区，感染率13.1,丁 肝,（四）丁型肝炎,1.传染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV携带者。,2.传播途径：同 HBV 我国似以密切接触传播为主。,丁 肝,3.易感人群,co-infection 未受HBV感染的人群,super-infection 已受HBV感染的人群,HBsAg阳性者,（五）戊型肝炎,戊肝,流行病学同甲型肝炎,第四部分 发病机制,甲 肝,一、甲型肝炎,以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。,目前观点：HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。,乙 肝,二、乙型肝炎,1.HBV进入肝细胞的过程：,肝细胞,PHSA受体,HBV,PHSA,pre-s2 N端109133位氨基酸为PHSA受体人肝细胞膜上也有PHSA受体,PHSA（poly human serum albumin)：聚合人血清白蛋白,乙 肝,2.HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程,HBVDNA,cccDNA,前基因组mRNA,乙 肝,（超螺旋共价闭合环状DNA）,负链DNA,正链DNA,完整的HBV-DNA,各种蛋白质,翻译产生,子代HBV,乙 肝,3.HBV损伤肝细胞的机理,三类淋巴细胞参与,NK细胞：不需致敏,CTL(CD8+)：主要靶抗原为HBcAg,抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）,HBV本身无细胞致病性以细胞免疫介导的肝损伤为主,4.乙肝慢性化机制：免疫耐受,病毒因素：变异、病毒与肝细胞核酸整合、混合感染机体因素：免疫系统尚未成熟、免疫应答功能低下其他因素：微循环障碍、自身免疫等,乙 肝,丙 肝,三、丙型肝炎,HCV直接作用宿主免疫损伤自身免疫机制的参与细胞凋亡,HCV变异较多 逃脱机体免疫HCV血水平低 诱发免疫耐受HCV泛嗜性 不易清除HCV感染免疫细胞免疫紊乱,丙肝的慢性化机制：,丙 肝,丁 肝,四、丁型肝炎,可能既有病毒的直接作用也有宿主免疫反应介导,重 肝,五、重型病毒性肝炎：,原发性损伤：过强的免疫病理所引起继发性损伤：主要由肿瘤坏死因子所引起,第五部分 病毒性肝炎的病理特点,病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,急性肝炎,急性无黄疸型急性黄疸型,慢性肝炎,轻度中度重度,重型肝炎,急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,一、急性病毒性肝炎,黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。,病理特点：肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、气球样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。,急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本相同，但后者相对较轻。,急性肝炎组织观,A：肝细胞嗜酸性变,B：Kupffer细胞,点状坏死,嗜酸性小体,急性肝炎细胞肿胀,慢性肝炎,二、慢性肝炎,轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成,A：门管区 B：肝小叶,慢性肝炎(轻度),桥状坏死,碎屑状坏死,三、淤胆型肝炎,炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、胆汁淤积和胆栓形成。,重 肝,四、重型肝炎,急性重型肝炎：肝细胞呈大块坏死和亚大块坏死，坏死肝细胞占2/3以上；无纤维组织增生、无明显的肝细胞再生亚急性重型肝炎：肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2；肝小叶周边可见肝细胞再生，再生结节周围被增生胶原纤维包绕慢性重型肝炎：在慢性肝炎和肝硬化的基础上出现亚大块和大块坏死,急性重型肝炎,亚急性肝坏死,五、肝炎肝硬化,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，假小叶边界不清静止性肝硬化：肝硬化结节内炎症轻，假小叶边界清楚,第六部分 病毒性肝炎的临床表现,一、急性病毒性肝炎,病原体：HAV和HEV多见（发热、黄疸亦多见）HBV、HCV和HDV较少见,急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程23个月,急性肝炎,1.急性黄疸型肝炎（acute icteric hepatitis）,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期,急黄肝,(1)黄疸前期,发热及上感样症状：热程多3周,乏力：全身疲乏、四肢无力,消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐,少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现,体征多不明显,后期ALT开始升高,（数天21天，平均7天）,急黄肝,(2)黄疸期,发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰：ALT,黄疸，部分有 肝脾肿大、肝区叩痛,（26周，平均3周）,图,急黄肝,急黄肝,急黄肝,(3)恢复期,（1216周，平均1个月）,症状、体征、化验均逐渐恢复正常,2.急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,二、慢性病毒性肝炎,定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，病程超过6个月,病原体：主要见于HBV、HCV和HDV感染 尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据,许多病人以慢性肝炎为首发表现,复习：HBV、HCV慢性化比例,乙 肝,婴幼儿期感染：近90%转为慢性,成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,10%,10%,“三部曲”,丙 肝,HCV感染极易转为慢性,HCV感染慢性化率为40%50%，有报道高达87.5%,30%50%的慢性HCV感染者发展为肝硬化,慢性肝炎,活动期主要表现为：,乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；纳差、腹胀、面色灰暗；病情较重者可有黄疸、肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育；肝脾肿大少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，白蛋白减少，胆红素升高，PTA减低,（可分为轻、中、重度）,轻度者表现可不典型,三、淤胆型肝炎,病原体：可见于各型肝炎病毒感染,急性淤胆型肝炎：慢性淤胆型肝炎：,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅化验：ALT轻度升高，TB显著升高，以结合胆红素为主；-GT、ALP及胆固醇明显升高。,在慢性肝炎的基础上出现完全性梗阻性黄疸,四、重型病毒性肝炎,重 肝,是病毒性肝炎中最严重的一种类型占全部肝炎中的0.20.5,四、重型病毒性肝炎,分类标准,急性重肝：急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度40%者。亚急性重肝：急黄肝，起病15天至24周出现重肝表现者。首先出现度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,重 肝,重 肝,三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程不同。急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程多在2周以内。亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周数月。慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长，且有反复波动趋势，常迁延数月。,重 肝,1.重型肝炎的临床特征性表现,极度乏力；消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐及顽固呃逆；黄疸迅速进行性加深；（每天上升17.1umol/L或大于正常值10倍）出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；,重 肝,腹胀明显，腹水；可出现肝性脑病表现；肝浊音界缩小；胆酶分离；凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度40%,重 肝,2.重肝发生的病因及诱因,重叠感染妊娠HBV前C区突变过度疲劳饮酒、应用肝损药物细菌感染有其他合并症,重 肝,3.重型肝炎的常见并发症：,出血：皮肤和消化道出血常见肝性脑病：多因素相互作用脑水肿：急性肝衰竭时非常常见肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症继发感染：加重肝损伤其他：ARDS、低血糖、MOF、水电失衡,重 肝,氨中毒学说-氨基丁酸（GABA）假说假性神经递质学说氨基酸代谢失衡学说,AAA（芳香氨基酸）：苯丙、酪、色 BCAA（支链氨基酸）：缬、亮、异亮 BCAA/AAA：0.61.2,肝性脑病的发生机理,肝性脑病Hepatic encephalopathy,表现为不同程度的精神神经症状早期：狂躁晚期：昏迷,重 肝,3.重型肝炎的常见并发症：,出血：皮肤和消化道出血常见肝性脑病：多因素相互作用脑水肿：急性肝衰竭时非常常见肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症继发感染：加重肝损伤其他：ARDS、低血糖、MOF、水电失衡,肝肾综合征Hepato-renal syndrome,诱因：消化道出血、血容量不足（过度利尿、大量放腹水）严重感染、休克、应用损害肾脏的药物,重 肝,3.重型肝炎的常见并发症：,出血：皮肤和消化道出血常见肝性脑病：多因素相互作用脑水肿：急性肝衰竭时非常常见肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症继发感染：加重肝损伤其他：ARDS、低血糖、MOF、水电失衡,重 肝,4.重肝的预后,总病死率仍在30%50%出现肝肾综合征或期以上肝性脑病者，病死率在90%以上。,五、肝炎肝硬化,根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型：,活动性肝硬化：静止性肝硬化：,慢性肝炎活动的表现：ALT升高，乏力及消化道症状明显，黄疸，白蛋白下降门脉高压表现：腹壁、食道静脉曲张，腹水，肝缩小变硬，脾进行性增大，门V、脾V增宽,无肝炎活动的表现可有上述体征,第七部分 临床特点及预后,甲 肝,（一）甲型肝炎,1.潜伏期：26周，平均4周,2.流行季节,散发病例无明显季节性。,暴发流行多见于秋冬季节,3.临床特点,HAV隐性感染多于显性感染,临床病例无黄疸型多于黄疸型,甲肝预后良好,甲 肝,无慢性化倾向,无演化成肝癌的危险,发生肝衰竭者罕见,4.预后,乙 肝,（二）乙型肝炎,1.潜伏期：26个月,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,2.临床类型：,慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可阳性。大部分肝组织有病理变化、仅10正常。,乙 肝,乙 肝,3.预后,婴幼儿期感染：近90%转为慢性,成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,10%,10%,“三部曲”,丙 肝,（三）丙型肝炎,1、潜伏期：226周，平均8周,隐性感染者及慢性无症状HCV携带者多见,急性丙肝较少见,慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿，临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。,2、特点,丙 肝,3.预后,HCV感染极易转为慢性,HCV感染慢性化率为40%50%，有报道高达87.5%,30%50%的慢性HCV感染者发展为肝硬化,HCV感染者肝癌发生率也明显高于乙肝,丁 肝,（四）丁型肝炎,HBV感染者混合或重叠感染HDV后,易加重病情,易慢性化,易演变为肝硬化,易发展为肝癌,与甲型肝炎比较：1.成人感染率比甲型肝炎高；儿童感染率比甲型肝炎低；2.淤胆型肝炎更多见；3.病情恢复比甲型肝炎慢；4.老人、孕妇患戊肝后易发生重型肝炎，病死率高；5.患病后无终身免疫作用 6.尚无预防性疫苗可供使用,戊 肝,（五）戊型肝炎,第八部分 实验室检查,一、血像,急性肝炎：WBC正常或稍低，淋巴细 胞相对,慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可 减 少,二、肝功能检查,1.血清酶测定,（1）丙氨酸转氨酶（ALT/GPT）,分布：肝肾心肌肉血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助,（2）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）,AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重,ALT 胞浆内；AST 线粒体内,（3）-GT和ALP(AKP),两者均是反应胆汁淤积的指标,-GT 肝细胞膜结合 ALP 肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中,2.胆红素测定,（1）血清胆红素,血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有一定帮助,（2）尿二胆,尿胆红素：均为结合胆红素尿胆元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道梗阻时，尿胆元可阴性,3.白蛋白、球蛋白,白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标,4.凝血酶原时间（PT）凝血酶原活动度（PTA）,PT和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度,主要由肝脏合成的凝血因子：、PT主要检测外源性凝血系统中、等活性,正常值：PT 1216秒,PTA 80%100%,PTA 20%时可自发性出血，10%时预后恶劣,三、其他生化指标,急性肝炎：一般不升高慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低重型肝炎：可升高 预后较好？诊断PHC：500ng/ml，4周以上 200500ng/ml，8周以上,1.甲胎蛋白（AFP）,2.血浆胆固醇,越低、预后越险恶,四、病毒感染血清标志物的临床检测及意义,（一）甲 肝,病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展,ELISA法检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查,（二）乙 肝,1.“两对半”的意义判定 有无传染性？,HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并不能肯定有传染性。,抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。,HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者不能否定有病毒复制。抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDNA检测。抗HBc-IgM（）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒复制活跃。抗HBc-IgG（）：凡有过HBV感染者均可阳性，单凭此不能判断目前HBV的感染状态。,免疫组化HBcAg阳性,免疫组化HBsAg阳性,2.HBV-DNA,（）是病毒感染的直接证据,（）提示病毒复制水平低或已清除,“两对半”分析举例,大三阳,小三阳,“两对半”分析举例,急性肝炎早期，传染性强,“两对半”分析举例,大三阳,急性或慢性现症感染，传染性强。,“两对半”分析举例,有无传染性应结合HBVDNA 检测结果,小三阳,“两对半”分析举例,有过HBV感染，目前有无传染性应结合HBV-DNA 结果,“两对半”分析举例,HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性,“两对半”分析举例,注射疫苗后；遥远的过去有过HBV感染,“两对半”分析举例,窗口期，抗-HBs即将出现；HBV感染已过,（三）丙 肝,抗-HCV：不是保护性抗体，阳性者有传染性抗HCV-IgM：持续阳性预示慢性化或重症化HCV RNA是HCV感染和有传染性的直接证据,（四）丁 肝,HDAg和HDV RNA均是HDV感染的直接证据抗HDV-IgM：既可用于早期诊断，也是诊断慢性HDV感染的敏感指标。,（五）戊 肝,抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期诊断。抗HEV-IgG：可用作回顾性诊断及流行病学调查。,五、病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术 普通他染色、免疫组化染色,六、其他检查：B超、CT、MRI等,第九部分 诊断与鉴别诊断,病毒性肝炎诊断依据,流行病学资料临床表现实验室检查,诊断格式举例：,病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性无黄疸型（或急性黄疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染），慢性（中度），G2S3病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定,五、1.急性病毒性肝炎,诊断包括：病原学诊断 临床诊断鉴别诊断：中毒性肝炎、CMV肝炎、EB病毒肝炎、脂肪肝,五、2.慢性病毒性肝炎,诊断包括：病原学诊断 病理诊断 临床诊断鉴别诊断：慢性酒精性肝炎、慢性血吸虫病、脂肪肝,五、3.重型病毒性肝炎,诊断包括：（1）临床诊断：（早期诊断依据）在急性或慢性肝炎的基础上，出现：黄疸进行快速升高：数天内达171umol/L以上；乏力及消化道症状进行性加重；胆酶分离；PT进行性延长，PTA降低40%。（2）病原学诊断：鉴别诊断：药物性肝炎、妊娠脂肪肝,第十部分 病毒性肝炎的治疗,一、急性病毒性肝炎的治疗,应根据不同肝炎病毒引起者区别对待,治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一般治疗为主，避免滥用药物。,Hepatitis AHepatitis E,自愈性疾病主要是对症及支持治疗,Hepatitis B,Hepatitis C,Hepatitis D,可按甲肝处理慢性急性发作后，可抗病毒,早期抗病毒,同时感染对症治疗重叠感染抗病毒,一般治疗：,休息：彻底卧床休息，恢复期逐渐增加活动量营养：清淡饮食，足够的热量、蛋白质，适当的维生素,对症治疗：（1）降黄疸药物 西药：熊去氧胆酸（胆维他）、腺苷蛋氨酸（思美泰）等 中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等 淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等（2）降酶药物：联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、垂盆草或五味子制剂等（3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状,抗病毒治疗：,一般不采用干扰素（用法用量见后）,二、慢性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病毒治疗是关键。以抗病毒为主的综合治疗，包括抗病毒、减轻肝脏炎症、保护肝细胞、防止肝纤维化、防止癌变等综合措施,治疗的最高目标（不是唯一目标）：HBV DNA阴转,肝脏病理改变恢复，病情稳定。,1、整体治疗,适当休息合理饮食：高蛋白、高维生素、热量以维持标准体重为度心理平衡,2、减轻肝脏炎症、保护肝细胞,甘草甜素：缓解症状、降酶、退黄联苯双酯：促肝细胞生长素：促使肝细胞再生、减少纤维化中草药制剂：小柴胡汤、齐墩果酸、猪苓多糖等,3、抗肝纤维化,干扰素中草药：丹参、冬虫夏草菌丝等,4、抗病毒,4、1 慢性乙肝的抗病毒治疗,-干扰素（INF-）拉米夫定（贺普丁）氧化苦参碱其他：膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、胸腺肽等,FDA批准,常用药物,慢性乙肝的抗病毒治疗,慢性乙肝的抗病毒治疗INF-,-干扰素（INF-）,机制,阻止病毒进入细胞降解病毒mRNA抑制病毒蛋白转录抑制病毒增强子活性抑制病毒包装,病例选择：,感染时间较短有肝炎活动（ALT升高）史病毒滴度较低HBV无前C区突变非垂直传播者,慢性乙肝的抗病毒治疗INF-,禁忌症,肝脏储备功能差（血清胆红素上限2倍、失代偿性肝硬化等）有自身免疫性疾病有重要器官病变WBC、PLT明显降低对本药过敏或用药后黄疸加深者有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者严重的心律失常,慢性乙肝的抗病毒治疗INF-,疗效：,3MU5MU皮下或肌内注射每周3次（或前半月每天1次，之后每周3次）46月或1年,用法,HBeAg血清换转率40左右HBsAg阴转率更低一部分病人可获得持久疗效,慢性乙肝的抗病毒治疗INF-,不良反应,类流感综合征骨髓抑制神经精神症状轻度皮疹、脱发诱发自身免疫性疾病,慢性乙肝的抗病毒治疗INF-,拉米呋啶(lamivudine),机制：,竞争性抑制HBV-DNA聚合酶参与到HBV-DNA合成过程中阻止新链合成,慢性乙肝的抗病毒治疗LMD,病例选择：,慢性乙肝患者ALT高于正常胆红素低于50umol/L有HBV活动性复制,慢性乙肝的抗病毒治疗LMD,慢性乙肝的抗病毒治疗LMD,禁忌症,自身免疫性肝病遗传性肝病骨髓抑制明显的心、脑、神经、精神病不稳定糖尿病患者,慢性乙肝的抗病毒治疗LMD,用法与疗效：,100mg，Qd，1年HBV-DNA抑制率为9499%但停药后HBV-DNA又恢复到治疗前水平,可产生急性耐药性（48周7.3%）YMDD变异：Y（酪氨酸）M（蛋氨酸）D（天冬氨酸）D（天冬氨酸）,I（异亮）V（缬）,慢性乙肝的抗病毒治疗LMD,其他核苷类药物,单磷酸阿糖腺苷（Ara-amp)：副作用大泛昔洛韦(famciclovir)：疗效不如lamivudine阿地福韦(adefovir):临床验证阶段恩替卡韦(entecavir)：临床验证阶段,慢性乙肝的抗病毒治疗,氧化苦参碱苦豆子中提取的生物碱,作用：抗病毒、改善肝脏病理、防治肝纤维化疗效与用法：口服、肌注均可与INF-、拉米夫定合用可提高疗效,慢性乙肝的抗病毒治疗,膦甲酸钠,Sodium phosphomoformate,PHA商品名可耐3g，iv drip，Bid，28d对HBV-DNA有较好的抑制作用但疗程太短，难有持久疗效,慢性乙肝的抗病毒治疗,4、2 慢性丙肝的抗病毒治疗,目前比较肯定的只有IFN合用利巴韦林,IFN：3MU、im、Qod、6m利巴韦林：1.0g/d、po、6m,慢性丙肝的抗病毒治疗,影响IFN疗效的因素：,无肝硬化者疗效较好SALT升高者疗效较好基因1b型疗效较差血中HCV-RNA水平较低者疗效较好治疗后4周ALT复常者复发较少治疗后ALT及HCVRNA均阴转者复发较少,慢性丙肝的抗病毒治疗,4、3 慢性丁肝的抗病毒治疗,据报告膦甲酸钠可能有效,慢性丁肝的抗病毒治疗,三、重症肝炎的治疗,减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生预防和治疗各种并发症加强监护、维持病人生命以待肝脏恢复,原则,重症肝炎的治疗,1、减少肝细胞坏死、促肝细胞再生,肝细胞生长刺激因子：PHGF前列腺素E1：PGE1肾上腺皮质激素：尚有争议甘草甜素：强力新、强力宁、甘利欣,2、免疫调节和抗病毒,胸腺激素新鲜血浆（血液）疗法LamivudineSodium phosphonoformate:待进一步证实,重症肝炎的治疗,3、并发症的治疗,3.1 肝性脑病,禁食或严格限制饮食中的蛋白质鼻饲1.4-半乳糖苷果糖保持大便通畅减少血中毒性物质调整血浆氨基酸谱,重症肝炎的治疗,3.2 脑水肿,密切观察、及时发现、及时治疗脱水疗法：20甘露醇、50葡萄糖诱因：缺氧、低钠、低钾、输液量过多、酸碱失调、低蛋白血症,重症肝炎的治疗,3.3 出血,补充凝血物质：凝血酶原复合物、新鲜血浆或血液、维生素K等预防胃肠粘膜糜烂、溃疡引起的大出血：西米替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、奥曲肽预防和治疗DIC：低右、丹参,重症肝炎的治疗,3.4 肝肾综合征,注意避免和及时处理诱发因素：消化道大出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克避免用抑制PG合成的药物：吲哚美辛早期应用改善微循环的药物：山莨菪碱、凯时已经出现该征：山莨菪碱、PGE1、速尿、扩容、血液透析,重症肝炎的治疗,3.5 预防和治疗继发感染,加强护理，防止肺炎、泌尿系感染、褥疮一旦出现感染，及时选用相应抗生素：,重症肝炎的治疗,4、支持治疗,饮食与营养：限制入量维持电解质及酸碱平衡加强监护,重症肝炎的治疗,重症肝炎的治疗,5、人工肝支持系统,非生物型人工肝支持系统清除体内毒性物质及补充生物活性物质,重症肝炎的治疗,6、肝移植,1988年开始应用存活率可达6080目前：防止移植后的复发问题,四、淤胆型肝炎的治疗,中医中药：比较安全、首选苯巴比妥：肝酶诱导剂肾上腺皮质激素血浆置换其他：山莨菪碱、门冬氨酸钾镁、低右加肝素、消胆胺、酚妥拉明,五、肝炎肝硬化的治疗,参照慢性肝炎和重型肝炎的治疗有脾亢或门脉高压明显时，选用手术或介入治疗,第十一部分 病毒性肝炎的预防,（一）甲型肝炎的预防,以切断传播途径为主的综合措施,切断传播途径：保护水源、粪便管理、污水处理、饮食卫生、个人卫生、服务行业的卫生管理、消灭苍蝇蟑螂、卫生宣传特异性预防：减毒活疫苗、灭活疫苗、被动免疫其他：疫情报告、隔离病人,（二）乙型肝炎的预防,以乙肝疫苗接种为主的综合措施,疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）接种：疫苗未受染者（0.1.6方案）HBIG受染者：12小时内肌注一次（成人500IU、新生儿100IU）预防医源性传播：一次性注射器、医疗器械及用具的消毒,（三）丙型肝炎的预防,防止血源性传播：献血员和血制品的筛查防止注射毒品尚无疫苗,（四）丁型肝炎的预防,重点是预防HBV的感染其次是防止HBsAg阳性者再感染HDV,（五）戊型肝炎的预防,同hepatitis A 重点是切断传播途径：水粪管理、饮食卫生、个人卫生疫苗在研制中,THE END,典型病例一,患者，男性，10岁，北京郊区小学生，因发热、乏力、食欲差、恶心、呕吐1周，尿黄、眼黄2日，于1998年3月12日入院。既往无肝炎史，无用药史，无输血及手术史，近1月内无下水史。最近学校中有同学患肝炎，详细情况不明。体检：发育、营养中等，巩膜中度黄染，肝肋下2cm，有压痛，脾肋下可及。化验:SALT1100IU/L,SAST620IU/L,SBIL50umol/L提问：诊断及其依据？进一步确诊？治疗？,典型病例二,患者，男性，23岁，于1993年1月13日因发热、恶心、呕吐3日，眼黄2日，神志不清半日入院。发病前无用药史体检：T36；P78次/分；R19次/分。神志不清，躁动不安。检查不合作。巩膜明显黄染，心肺大致正常