目录正大天晴市场销售系统沟通网.doc

目录第一部分：医学背景一、肿瘤概述及流行病学情况二、肿瘤病因及发病机制三、肿瘤的分类和命名四、肿瘤的病理变化及肿瘤转移五、肿瘤的症状和诊断六、肿瘤的分期和治疗七、恶性肿瘤骨转移概述八、恶性肿瘤骨转移发病机制九、恶性肿瘤骨转移的分类十、恶性肿瘤骨转移患者治疗流程图 1、就诊科室疾病谱 2、主要患者 3、骨转移诊断或内分泌治疗方案 4、治疗第二部分：简要处方信息第三部分：产品及市场知识一、产品发展史二、治疗方案三、销售流程图四、产品特性利益转换五、常见异议如何处理六、如何使用推广工具第四部分：附录一、完整说明书二、竞品说明书（帕米磷酸、氯屈磷酸）三、常见名词及缩写肿瘤辅助治疗肿瘤骨转移治疗（Treatment of bone metastases）第一部分 医学背景【肿瘤概述及流行病学情况】肿瘤(tumor)是机体中正常细胞在不同的致癌与促癌因素长期作用下，所产生的增生与异常分化所形成的新生物。新生物一旦形成后，不因病因消除而停止增生，常破坏正常组织与器官。肿瘤可分为良性与恶性，恶性肿瘤可转移到其他部位，治疗困难，常危及生命。恶性肿瘤（malignant tumor），又称癌症（cancer），是目前人类死亡的主要原因之一。全世界每年约760万人死于癌症，有1200余万人患恶性肿瘤。恶性肿瘤为男性第二位死因，女性第三位死因。我国每年约新发病例200万，死亡约140余万人。我国最常见恶性肿瘤，在城市依次为肺癌、胃癌、肝癌、肠癌与乳癌；在农村为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、肠癌。【肿瘤病因及发病机制】恶性肿瘤的病因尚未完全了解，目前认为肿瘤是环境与宿主内外因素交互作用的结果，约80%以上的恶性肿瘤与环境因素有关。除致癌因素与促癌因素之外，机体的内在因素在肿瘤的发生、发展中也起着重要的作用，如遗传(遗传易感性)、内分泌与免疫机制等，最终导致体细胞中多基因改变并积累而促使肿瘤形成。其中大肠癌癌变过程，即“正常上皮-腺癌-癌”发展序列是一典型例子。癌是一个多基因参与、多步骤发展的非常复杂的过程，其中的许多环节尚有待进一步研究。在各种内外因素致癌的具体机制研究中，以化学致癌和病毒致癌量方面最为深入，其中癌基因/抑癌基因学说占主流。1.化学致癌 主要包括启动、促进和、演进三个阶段。启动阶段是不可逆过程，其中以化学致癌物的代谢活化、DNA的损伤与修复和细胞增殖三个过程最为重要。启动剂或其代谢物引起了癌基因和（或）抑癌基因的突变，但在形态学上却无法分辨正常细胞和已经启动了的“肿瘤干细胞”。促进阶段主要是干扰细胞的信号传导通路，这一阶段在基因表达水平和细胞水平都是可逆的，且促癌基因的剂量与效应有一可测定阈值和最大效应，而在启动阶段并无此阈值。演进阶段是不可逆的，在形态学上出现了可辨认的改变；这一阶段主要特点是细胞核型不稳定，同时可伴有基因突变，从而使肿瘤细胞获得新的遗传特征。2.病毒致癌 DNA肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒的致癌机制不同。前者在感染宿主细胞后其DNA直接插入宿主细胞的DNA中形成转化基因（Transforming gene），这些基因编码的蛋白质可通过直接致癌、反式激活同一条DNA链上其他基因表达等方式导致肿瘤发生。RNA肿瘤病毒由于没有DNA,而必须先由病毒RNA为模板形成互补的DNA（前病毒DNA）；再由DNA聚合酶形成DNA中间体（双链前病毒DNA），后者才能聚合到细胞DNA中进行复制。RNA肿瘤病毒可将病毒来源的癌基因携入细胞基因组内致癌，通过顺式或反式激活细胞内原有癌基因致癌。【肿瘤的分类与命名】分类的目的在于明确肿瘤性质、组织来源，有助于选择治疗方案并能提示预后。根据肿瘤的形态学及肿瘤对机体的影响即肿瘤的生物学行为，肿瘤可分为良胜与恶性两大类。良胜肿瘤，一般称为“瘤”。恶性肿瘤来自上皮组织者称为“癌”，来源于间叶组织者称为“肉瘤”，胚胎性肿瘤常称母细胞瘤，如神经母细胞瘤、肾母细胞瘤等。但某些恶性肿瘤仍沿用传统名称“瘤”或“病”，如恶性淋巴瘤、精原细胞瘤、白血病、霍奇金病等。 各种良胜或恶性肿瘤，根据其组织及器官来源部位而冠以不同的名称，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、背部脂肪瘤、股骨骨肉瘤等。相同器官或组织可发生不同细胞形态的肿瘤，如肺鳞状细胞癌与肺腺癌、子宫颈鳞状细胞癌与子宫颈腺角化癌、胃腺癌与胃类癌等。根据细胞分化程度，又分为高分化、中分化及低(未)分化癌。在临床上除良性与恶性肿瘤两大类以外，少数肿瘤，形态上属良性，但常浸润性生长，切除后易复发，甚至可出现转移，从生物行为上显示良性与恶性之间的类型，故称交界性或临界性肿瘤。诸如包膜不完整的纤维瘤、粘膜乳头状瘤、唾液腺混合瘤等。有的肿瘤虽为良性，但由于部位与器官特性所致的恶性后果，显示生物学行为类似恶性肿瘤，如颅内良性肿瘤伴颅内高压、肾上腺髓质肿瘤伴恶性高血压及胰岛素瘤伴低血糖。【肿瘤的病理变化及肿瘤转移】肿瘤的恶变过程的病理及分子事件包括细胞增生、DNA复制过度、细胞周期功能紊乱、细胞永生化、凋亡逃逸、血管增生及转移浸润等一系列过程。相应的分子机制为癌基因的激活、抑癌基因失活、修复相关基因的功能缺失以及凋亡机制丢失、端粒酶过度表达、信号转导调控机制紊乱及浸润转移相关分子事件等，构成了恶变分子机制的基础。在细胞学上可见到去分化或不典型增生(间变)，表现浸润生长与转移。在分子水平上可形成不同的分子事件。 （一）恶性肿瘤的发生发展 包括癌前期、原位癌及浸润癌三个阶段。一般情况下，致癌因素作用约3040年，经10年左右的癌前期阶段恶变为原位癌。原位癌可历时35年，在促癌因素作用下发展成浸润癌。浸润癌的病程一般1年左右，但低度恶性者可达10年左右。从病理形态上看癌前期为上皮增生明显，并伴有不典型增生。如萎缩性胃炎或慢性胃溃疡，伴有不典型增生的病变；乳腺增生症伴上皮或腺增生；皮肤或粘膜的乳头状瘤、粘膜白斑、交界痣等等。 （二）肿瘤细胞增殖周期 细胞增殖分裂依次经G1、S、G2和M期，细胞增殖或静息后(G0)再次进入周期或细胞凋亡。在各期间存在周期素(cyclin)的作用及细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)的调节，从而保持细胞周期运行。肿瘤是细胞失控性生长所致的疾病，几乎所有的癌基因、抑癌基因，可参与细胞周期调控，细胞周期的核心是CDK的调控机制，cyclin是调控CDK活性的主要成分，驱动细胞分裂周期。*细胞周期（cell cycle)是指细胞从第一次分裂结束产生新细胞到第二次分裂结束所经历的全过程，分为间期与分裂期两个阶段。间期又分为三期、即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期）。*细胞分裂间期：1. G1期此期长短因细胞而异。体内大部分细胞在完成上一次分裂后，分化并执行各自功能，此G1期的早期阶段特称G0期。在G1期的晚期阶段，细胞开始为下一次分裂合成DNA所需的前体物质、能量和酶类等。 2. S 期是细胞周期的关键时刻，DNA经过复制而含量增加一倍，使体细胞成为4倍体，每条染色质丝都转变为由着丝点相连接的两条染色质丝。与此同时，还合成组蛋白，进行中心粒复制。S期一般需几个小时。 3. G2期为分裂期做最后准备。中心粒已复制完毕，形成两个中心体，还合成RNA和微管蛋白等。G2期比较恒定，需用11.5小时。*细胞分裂期（M期）：前期，中期，后期，末期。 （三）肿瘤细胞的分化 恶性肿瘤的分化与去分化的程度不同，其恶性程度亦不一，可分为高分化、中分化与低分化(或未分化)三类，或称I、II、III级。高分化或I级分化细胞接近正常分化程度，恶性程度低。未分化或级分化显示高度恶性，核分裂较多。分化不仅表现在形态上的程度不一，同时表现其功能上的不同。低分化细胞在组织化学方面其相应的变化为：核酸增多、酶的改变、糖原减少。可根据组织化学上的特点，检测酶的表达有助于肿瘤的诊断与鉴别诊断。 （四）转移恶性肿瘤的转移 肿瘤细胞转移方式可分为直接蔓延、淋巴或血行转移以及种植转移四大类直接蔓延为肿瘤细胞向与原发灶相连续的组织扩散生长，如直肠癌、宫颈癌侵及骨盆壁。淋巴道转移：多数情况为区域淋巴结转移；但也可出现“跳跃式”，不经区域淋巴结而转移至“第二、第三站”淋巴结。种植性转移：为肿瘤细胞脱落后在体腔或空腔脏器内的转移，最多见的为胃癌种植到盆腔。血道转移：腹内肿瘤可经门脉系统转移到肝；四肢肉瘤可经体循环静脉系统转移到肺；肺癌可随动脉系统而致全身性播散到骨、脑。除此之外，可经椎旁静脉系统发生转移。椎旁静脉系统位于脊柱周围，且与体壁、四肢近心端相交通，因而与颈根部和盆腔腹膜后脏器的血流密切相连。静脉内压力低且无静脉瓣，脱落的肿瘤细胞极易进人该静脉系统，随体腔压力与血流压力的改变而流动。在临床可见到肺部无转移的骨骼转移灶，如乳癌的椎体转移、甲状腺癌的颅骨转移、前列腺癌的骨盆骨转移等。【肿瘤的症状和诊断】（一） 临床表现肿瘤的临床表现 其取决于肿瘤性质、组织、所在部位以及发展程度。一般早期多无明显症状。但来自有特定功能的器官或组织可有明显的症状，如肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤早期可出现高血压，胰岛细胞肿瘤伴存的低糖血症。尽管表现不一，但有其共同的特点。 (1)局部症状：表现肿块位于体表或浅在的肿瘤，肿块常是第一症状，相应的可见扩张或增大增粗的静脉。可因肿瘤性质不同而具不同硬度、移动度及有无包膜。位于深在或内脏者，肿块不易触及，但可出现脏器受压或空腔器官梗阻症状。良性者多生长慢，恶性者则快，且可出现相应的转移灶，如肿大淋巴结、骨和内脏的结节与肿块等表现。 疼痛：肿块的膨胀性生长、破溃或感染等使末梢神经或神经干受刺激或压迫，可出现局部刺痛、跳痛、灼热痛等。空腔脏器肿瘤可致痉挛、绞痛，例如肿瘤致肠梗阻的肠绞痛。 溃疡：体表或胃肠道的肿瘤，若生长过快，可因血供不足而继发坏死，或因继发感染可致溃烂。恶性者常呈菜花状，或肿块表面有溃疡，可有恶臭及血性分泌物。 出血：体表及与体外相交通的肿瘤，发生破溃、血管破裂可致出血。在上消化道者可有呕血或黑便；在下消化道者可有血便或粘液血便；肺癌可并发咯血或血痰；子宫颈癌可有血性白带或阴道出血；肝癌破裂可致腹腔内出血。 （如下标点符号，请自行修改）梗阻:肿瘤可导致空腔器官阻塞，随部位不同可出现不同症状，如胰头癌、胆管癌可合并黄疽，胃癌伴幽门梗阻可致呕吐，肠肿瘤可致肠梗阻，支气管癌可致肺不张。 浸润与转移:良性肿瘤多为外生性或膨胀生长，挤压周围纤维组织，形成纤维包绕，呈假包膜，需彻底切除。恶性肿瘤主要呈浸润性生长，肿瘤沿组织间隙、神经纤维间隙或毛细淋巴管、血管扩展，界限不分明；发生区域淋巴结转移肿大，压迫相应部位静脉，使其回流受阻，致肢体水肿或静脉曲张；骨转移可有疼痛或触及硬结、甚至发生病理性骨折。(2)全身症状良性及早期恶性肿瘤，多无明显的全身症状，或仅有非特异性的全身症状，如贫血、低热、消瘦、乏力等。如肿瘤影响营养摄入(如消化道梗阻)或并发感染出血等，则可出现明显的全身症状。（二）诊断 诊断的目的在于确定有无肿瘤及明确其性质，恶性者应进一步了解其范围与程度，以便拟定治疗方案及估计预后。在诊断方面，除一般病史与体检外，需要不同的影像诊断方法及肿瘤标记测定等。1. 肿瘤标志物检测 肿瘤标志物是指表达或表达水平与肿瘤相关的分子。肿瘤在发生发展中出现的与各阶段相关的分子，包括在癌症前期、早期以及浸润转移中肿瘤组织诱发的或机体免疫功能与代谢异常而产生的生物活性物质与因子、产生异常的酶和同工酶、胚胎性抗原的异位性蛋白、激素等。2. X 线检查 透视与平片，比如肺肿瘤、骨肿瘤可见特定的阴影。钼靶 X 线可用于检查乳腺癌及软组织肿瘤等。3. 造影检查 应用对比剂，如钡剂、碘剂（泛影葡胺、碘化油、碘苯能等）用作造影剂，根据显示的充盈缺损、组织破坏、有无狭窄等形态，可得对比清晰的图像。器官造影，可经口服或静脉注射对比剂(碘131I )或经内镜插管，如肾孟静脉造影，口服胆囊造影、逆行输尿管插管肾盂造影、十二指肠纤维内镜下作胆道与胰管逆行造影等。血管造影：选择性动脉造影为经周围动脉插管，如肝动脉，颈动脉，腹腔动脉，肠系膜上、下动脉造影，可显示患瘤器官或肿瘤的血管图像以帮助诊断。4. 断层摄影 断层摄影用于胸部，对平片所见阴影经连续断层摄片了解其不同层次影像，有助于鉴别炎症所致片状阴影及肿瘤团块实体阴影。电子计算机断层扫描(CT)应用计算机图像处理技术，显示某部位横切面影像，根据显示的密度及CT值，以判断肿块性质，用于颅内肿瘤、实质性脏器肿瘤、实质性肿块及淋巴结等的鉴别诊断。5. 超声显像 超声显像为安全简便无损伤的方法，其利用正常组织与病变组织对声抗阻的不同所产生超声反射波的不同显像，有助于了解肿瘤所在部位、范围及判断阴影性质。目前广泛应用于肝、胆、胰、脾、颅内、子宫及卵巢等，对判断囊性与实质性肿块很有价值。在超声引导下，进行穿刺活检，成功率高。目前常应用计算机辅助的B型超声诊断仪及多普勒彩色血流显像仪的声像图以助诊断。6. 放射性核素显像 对某些组织亲和的核素进入体内，显示该正常组织，而肿瘤部位不吸收核素形成缺损(冷区图像)，呈占位性病变。另一些放射性核素在肿瘤部位放射性较其周围正常组织高，形成热区图像。通过扫描或照相机追踪其分布并记录图像以作诊断，常用的放射性核素有131碘、198金、32磷、133氙、99锝等十余种。骨肿瘤诊断阳性率较高，且可早于X线显影，可较早地发现骨转移肿瘤，但易有假阳性。 7. 磁共振成像(MRI) MRI是利用人体内大量存在的氢原子核中的质子在强磁场下，激发氢质子共振，产生的电磁波被接收线圈接收并作空间定位，形成MRI图像，显示人体组织的生理或病理状态下图像，以供临床诊断，对神经系统及软组织图像更为清晰。8. 内镜检查 应用金属(硬管)或纤维光导(软管)的内镜直接观察空腔器官、胸、腹腔以及纵膈的肿瘤或其他病变的改变，并可取细胞或组织行病理学检查诊断，还能对小的病变如息肉作摘除治疗;又可向输尿管、胆总管或胰管插入导管作X线造影检查。常用的有食管镜、胃镜、纤维肠镜、直肠镜、乙状结肠镜、气管镜、腹腔镜、纵膈镜、膀胱镜及阴道镜、子宫镜等。 9.病理学检查 为目前确定肿瘤的直接而可靠依据，包括细胞学与组织学两部分。 1） 临床细胞学检查 此法取材方便、易被接受，被临床广泛应用。体液自然脱落细胞:肿瘤细胞易于脱落，取胸水、腹水、尿液沉渣及痰液与阴道涂片。粘膜细胞:食管拉网、胃粘膜洗脱液、宫颈刮片及内镜下肿瘤表面刷脱细胞。细针穿刺涂片或超声导向穿刺涂片。细胞学检查中自然脱落的细胞易退变，分化较高的单个或少数肿瘤细胞，有时诊断较困难、诊断标准不易统一。 2） 病理组织学检查 根据肿瘤所在部位、大小及性质等，应用不同的取材方法。凡经小手术能完整切除者则行切除送检。位于深部或体表较大而完整者宜行超声或CT导向下穿刺活检，或于手术中切取组织送作快速(冷冻)切片诊断。对色素性结节或痣，尤其疑有黑色素瘤者，一般不作切取或穿刺取材，应完整切除检查。此类检查理论上有可能促使恶性肿瘤扩散，因此应在治疗前短期内或术中施行。完整切除肿瘤，常规病理检查为标准诊断，必要时，在此基础上行免疫组化检测。【肿瘤的分期和治疗】肿瘤分期有利于合理制定治疗方案，正确地评价治疗效果，判断预后，常采用国际抗癌联盟提出的TNM分期法。T是指原发肿瘤(tumor), N为淋巴结(node), M为远处转移(metastasis)。在字母后标以0至4的数字，表示肿瘤发展程度。1代表小，4代表大，0为无。以此三项决定其分期，不同TNM的组合，诊断为不同的临床期别。肿瘤分期有临床分期(cTNM)及术后的临床病理分期(pTNM)。不同的肿瘤具有不同的TNM分类具体标准。 肿瘤治疗有手术、放射治疗、化学治疗、生物治疗及物理治疗等各种疗法，根据肿瘤性质、发展程度和全身状态而选择。 (一)手术治疗手术切除恶性肿瘤，仍然是最有效的治疗方法。根治手术：包括原发癌所在器官的部分或全部，连同周围正常组织和区域淋巴结整块切除;并应用不接触技术阻隔肿瘤细胞污染或扩散，结扎回流静脉血流等措施。例如，典型的乳癌根治术应切除全乳腺、腋下、锁骨下淋巴结、胸大肌和胸小肌及乳房邻近的软组织。皮肤恶性肿瘤则切除肿瘤的边缘3-5 cm，深达肌膜一并切除。肿瘤来自肌肉，则将涉及的肌肉自起点达止点全部肌群切除，恶性程度高的则行截肢或关节离断术。 扩大根治术:在原根治范围基础上适当切除附近器官及区域淋巴结。例如:乳癌扩大根治包括内乳区淋巴清扫；直肠癌扩大根治术为原根治术一腹会阴联合切除加以两侧闭孔窝淋巴清扫。 对症手术或姑息手术:以手术解除或减轻症状，例如:晚期胃癌伴幽门梗阻者行胃空肠吻合术，大肠癌伴肠梗阻行肠造口术。对症手术后可减轻痛苦，延长生命，进而可争取综合治疗机会，改进生存质量。其他:激光手术切割或激光气化治疗，快速简便，出血少，对正常组织损伤少。激光切割多应用于头面部。超声手术切割亦有出血少，损伤少的特点，现已较成功地应用于颅内肿瘤及肝叶切除等手术。冷冻手术为应用液氮汽化后降温原理，有刺入冷冻及接触冷冻等方式，应用于脑肿瘤、血管瘤，具有出血少、安全、组织反应较轻的特点。 (二)化学治疗(简称化疗) 半个世纪来肿瘤化疗有了迅速发展，目前化疗可治愈绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、Burkitt淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等。对某些肿瘤可获得长期缓解，如急性早幼粒细胞白血病、霍奇金病、肾母细胞瘤、乳腺癌等。化疗药物只能杀灭一定百分比的肿瘤细胞，多类药物的合理应用是控制复发的可能途径。 (三)放射疗法(简称放疗) 放射治疗原有两大类，光子类:包括深度X线、射线，各种同位素。粒子类:包括粒子加速器(电子束、中子束等)，如直线加速器可治疗中等深度肿瘤，感应加速器可产生X线及电子束，中子加速器对乏氧细胞有杀灭作用。应用的方法有外照射(用各种治疗机)与内照射(如组织内插植)。(四)生物治疗 肿瘤生物治疗是应用生物学方法治疗肿瘤病人，改善宿主个体对肿瘤的应答反应及直接效应的治疗。生物治疗包括免疫治疗与基因治疗两大类。 1.免疫治疗肿瘤 分为特异性和非特异性免疫治疗，非特异性免疫治疗有接种卡介苗、短棒状杆菌、麻疹疫苗等(主动免疫)，还可用白介素-2、干扰素等。特异性免疫疗法有接种自身或异体的瘤苗、肿瘤免疫核糖核酸等。免疫治疗是抗肿瘤的一种合理的方法，但需继续研究以提高疗效及安全性。2.基因治疗肿瘤 基因治疗是应用基因工程技术，干预存在于靶细胞的相关基因的表达水平以达到治疗目的，包括直接或间接地抑制或杀伤肿瘤细胞为目的的肿瘤治疗。 (五)中医中药治疗 中医药治疗恶性肿瘤患者，应用祛邪、扶正、化癖、软坚、散结、清热解毒、化痰、祛湿及通经活络、以毒攻毒等原理。以中药补益气血、调理脏腑，配合化学治疗、放射治疗或手术后治疗，还可减轻毒副作用。 对肿瘤病人应定期随诊 通常用3年、5年、10年的生存率来表示某组病例的治疗效果(即在同时治疗的病例，生存者的百分率，包括带瘤生存者;而无瘤生存的百分率是为治愈率)。影响转归和预后的主要因素是肿瘤的性质和治疗的彻底性。良性肿瘤和早期恶性肿瘤的转归一般是良好或较好的。但至今临床所见的恶性肿瘤大多数已非早期，上述各种治疗方法又各有不足之处(非适应证、副作用、并发症、经验或技术尚未成熟等)，因此多数临床病例需要综合治疗。施行综合治疗时，要根据肿瘤的性质和发展程度选用最有效的疗法;同时须考虑此种疗法对整个机体有何影响，选用其他疗法辅助。【恶性肿瘤骨转移概述】定义：原发于其他脏器的恶性肿瘤经血运或其他途径转移到骨骼的肿瘤，即骨转移瘤(MM)，简称骨转移。骨骼是晚期恶性肿瘤最常见的转移和受累部位。恶性肿瘤骨转移多发生在5080岁，40岁以下少见。据估计，全球每年有超过150万恶性肿瘤患者发生骨转移。骨转移可发生于任何恶性肿瘤，常见于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤等。恶性肿瘤骨转移累及的好发部位是躯干和四肢近端骨骼。如果未针对骨转移病变进行有效的治疗，患者将长期持续面临严重的骨疼痛、活动障碍，以及病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等严重并发症危险的威胁。晚期恶性肿瘤骨转移发生率肿瘤类型骨转移发生率()骨髓瘤95100乳腺癌6575前列腺癌6575甲状腺癌60膀胱癌40肺癌3040肾癌2025黑色素瘤1445引自：Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer.1997；80(suppl)：1588-1594.【恶性肿瘤骨转移发病机制】恶性肿瘤骨转移的确切发病机制尚未完全弄清。目前主流的两种学说是“种子和土壤学说”和“破骨细胞学说”。(1)种子和土壤学说：1889年Pege提出该学说，认为乳腺癌骨转移是由于癌细胞为转移灶的形成提供了“种子”，而骨骼则为易于转移瘤细胞生长的“土壤”提供了基本生长环境。(2)破骨细胞学说：骨转移病灶癌细胞分泌刺激破骨细胞激活的细胞因子，包括甲状旁腺激素相关蛋白(PTH-RP)、白细胞介素(IL-3、IL-8、IL-11、IL-6)、肿瘤坏死因子、巨噬细胞炎性蛋白1，巨噬细胞克隆生长刺激因子。这些细胞因子促进细胞核因子B受体活化因子配基(RANKL)表达，激活破骨细胞，促进骨溶解吸收。当破骨细胞激活并产生骨破坏后，骨破坏引起骨间质细胞又会产生刺激肿瘤生长的细胞因子，包括转化生长因子(TGF-)、胰岛素样生长因子、纤维母细胞生长因子、促血小板衍生生长因子、骨形成蛋白、RANKL。多发性骨髓瘤的骨破坏病变是单纯溶骨性病变，骨髓瘤细胞不仅产生激活破骨细胞的细胞因子，而且还产生抑制成骨细胞生长的细胞因子Dickkopf-1 (DKK1)。【恶性肿瘤骨转移的分类】根据骨转移病变特征可分为溶骨型、成骨型和混合型三种类型。1、溶骨性骨转移：70的骨转移病变为溶骨型。常见于乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤。溶骨型骨转移灶骨质明显破坏，骨小梁消失或减少。恶性肿瘤骨转移的溶骨型骨质破坏的同时，很少出现骨膜反应及新骨形成，即使发生病理性骨折也一般不形成新骨及骨痂。2、成骨型骨转移：10的骨转移病变为成骨型。常见于前列腺癌、膀胱癌等恶性肿瘤。成骨型转移瘤的骨质呈小灶性破坏，并有新骨形成，附近的骨髓的骨膜间质细胞可表现出增生并化生成类骨组织或软骨。3、混合性骨转移：20的骨转移病变为混合型。此种类型病变为上述两种类型同时存在。【肿瘤骨转移患者治疗流程图】一、 就诊科室疾病谱（此部分内容可以简化为肿瘤科、乳腺科、泌尿外科三方面）化疗科：肺癌、乳腺癌、卵巢肿瘤、前列腺癌、纵隔肿瘤、鼻咽癌、淋巴瘤、肾肿瘤、肝癌、结肠癌、胃癌、血液癌、血管瘤、骨和软组织肿瘤等肿瘤科：淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、肾肿瘤、鼻咽癌、舌癌、乳腺肿瘤、前列腺癌等放疗科：鼻咽癌、食道癌、肺癌、淋巴瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肾肿瘤等乳腺外科：乳腺癌、乳腺纤维瘤、乳腺增生、乳腺炎、卵巢肿瘤、多乳头多乳房畸形、甲状腺瘤、甲状腺癌等泌尿外科：前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌、肾肿瘤、肾结石、肾积水、肾上腺肿瘤、膀胱癌、男性不育、尿道下裂、尿路感染、尿路梗阻等二、 主要患者：肺癌、乳腺癌、前列腺癌患者 肺癌：肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。肺癌一般指肺实质部的癌症，指来自于支气管或细支气管表皮细胞（epithelial cell）的恶性肿瘤，占了肺实质恶性肿瘤的90-95%。肺癌居全球癌症死亡率第一位。2010年世界卫生组织（WHO）公布的死亡人数是130万，发病人数是160万，肺癌的发病率仍上升，其中女性患者的发生率上升更加明显。本病多在40岁以上发病，发病年龄高峰在6079岁之间。男女患病率为2.3:1。另外种族、家属史与吸烟对肺癌的发病均有影响。肺癌可分为非小细胞肺癌及小细胞肺癌。这种区分是相当重要的，因为对这两种类型的肺癌的治疗方案是截然不同的。约80%的肺癌患者属于非小细胞肺癌（NSCLC）。小细胞肺癌（SCLC）肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征，近10%20%的肺癌患者属于这种类型；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段，综合治疗为治疗小细胞肺癌成功的关键。（一）非小细胞肺癌分期TNM分期系统常用于描述非小细胞肺癌（NSCLC），TNM分期综合了有关肿瘤、区域淋巴结和远处器官转移的信息，根据分期组合为不同TNM分组，分组分期使用数字04和罗马数字I到IV来描述。TNM分期分组对指导临床很重要。T代表肿瘤（其大小以及在肺内和临近器官的扩散程度），N代表淋巴结扩散，M表示转移（扩散到远处器官）。非小细胞肺癌T分期：T分级根据肺癌的大小，在肺内的扩散和位置，扩散到临近组织的程度。1.Tis：癌症只限于气道通路的内层细胞。没有扩散到其它的肺组织，这期肺癌通常也叫做原位癌。2.T1：肿瘤小于3cm（略小于11/4英寸），没有扩散到脏层胸膜（包裹着肺的膜），并且没有影响到主要支气管。3.T2：癌症具有以下一个或者多个特征：（1）大于3cm（2）累及主要支气管，但距离隆突（气管分成左右主要支气管的地方）超过2cm(大约3/4英寸)。（3）已经扩散到脏层胸膜（4）癌症部分阻塞了气道，但没有造成全肺萎陷或者肺炎4.T3：癌症具有以下一个或者多个特征：（1） 扩散到胸壁、膈肌（将胸部和腹部分开的呼吸肌），纵隔胸膜（包裹着双肺之间空隙的膜），或者壁层心包（包裹心脏的膜）。（2）累及一侧主支气管，距隆突（气管分成左右主支气管的地方）少于2cm(约3/4英寸)但不包含隆突。（3）已经长入气道足以造成全肺萎陷或者全肺炎。5.T4：癌症具有以下一个或者多个特征：(1)扩散到纵隔（胸骨后心脏前面的间隙）、心脏、气管、食管（连接喉和胃的管道），脊柱、或者隆突（气管分成左右主支气管的地方）。(2) 同一个肺叶里有两个或者两个以上独立的肿瘤结节(3)有恶性胸水（在围绕肺的液体里含有癌症细胞）。非小细胞肺癌的N分级：N分期取决于癌症侵犯了附近的哪些淋巴结。N0：癌症没有扩散到淋巴结N1：癌症扩散的淋巴结仅限于肺内、肺门淋巴结（位于支气管进入肺地方的周围）。转移的淋巴结仅限于患肺同侧。N2：癌症已经扩散到隆突淋巴结（气管分成左右支气管位置的周围）或者纵隔淋巴结（胸骨后心脏前的空隙）。累及的淋巴结仅限于患肺同侧。N3：癌症已经扩散到同侧或者对侧锁骨上淋巴结，和（或）扩散到患肺对侧肺门或者纵隔淋巴结。非小细胞肺癌分组分期:1.综合分期:TNM分期非小细胞肺癌的M分期：M分期取决于癌症是否转移到远处组织或者器官。M0：没有远处扩散。M1：癌症已经扩散到一个或者多个远处部位。远处部位包括其它肺叶、超出以上N分期里所提及的淋巴结、其它器官或者组织，比如肝、骨或者脑。非小细胞肺癌的分期编组：一旦T、N和M分期明确了，这些信息结合后（分期编组）就能明确综合分期0、I、II、III或者IV期。分期比较低的病人生存前景比较良好。综合分期：0期：Tis（原位癌）；N0；M0 IA期：T1；N0；M0 IB期：T2；N0；M0 IIA期：T1；N1；M0 IIB期：T2；N1；M0或T3；N0；M0 IIIA期：T1；N2；M0或T2；N2；M0或T3；N1；M0或T3；N2；M0 IIIB期：任何T；N3；M0或T4；任何N；M0 IV期：任何T；任何N；M1建议参照2009年NSCLC TNM分期修改，网上很容易获得。（二）小细胞肺癌分期虽然小细胞肺癌可以像非小细胞肺癌一样分期，但不实用。临床上将小细胞肺癌分为“局限期”和“广泛期”（也称扩散期）。局限期指癌症仅限于一侧肺且淋巴结仅位于同一侧胸部。如果癌症扩散到另一侧肺，或者对侧胸部的淋巴结，或者远处器官，或者有恶性胸水包绕肺，则叫做广泛期。 乳腺癌：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的710%。它的发病常与遗传有关，以及4060岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。约1%的乳腺患者是男性。乳腺癌主要症状表现为乳腺肿块、乳腺疼痛、乳头溢液、乳头改变、皮肤改变、腋窝淋巴结肿大。将下表改为AJCC乳腺癌分期标准（第七版，2009）前列腺癌前列腺癌：是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，其发病率有明显的地区差异，欧美地区较高，仅次于肺癌，在男性是癌症死亡的第二位。我国以前发病率较低，但由于人口老龄化，近年来发病率有所增加，同时由于对前列腺癌的诊断方法的不断改进，如前列腺特异性抗原、酸性磷酸酶等的免疫测定，经直肠的超声显像，CT检查以及前列腺穿刺针改进等，使前列腺癌得以早期诊断，也使前列腺癌的发病率有所增加。前列腺癌分类：（1）前列腺潜伏癌：是指在生前没有前列腺疾病的症状和体征，在死后尸检中由病理学检查发现的原发于前列腺的腺癌。潜伏癌可发生在前列腺的任何部位，但以中心区和外周区多见，且常为分化好的腺癌。其发病率国外报道为15%50%。我国北医大泌尿研究所研究报道前列腺潜伏癌的发病率为34%。统计学研究表明，前列腺潜伏癌的发病可能与环境及遗传因素有关。(2)前列腺偶发癌：临床以良性前列腺增生为主要症状，在切除增生的前列腺组织中，组织学检查发现前列腺癌。其组织学表现为分化较好的腺癌，以管状腺癌和筛网状腺癌为主，少数为低分化腺癌，在国外前列腺偶发癌的发病率为10%30%。国内发病率有报道为5%左右。(3)前列腺隐匿癌：患者无前列腺疾病的症状体征，但在淋巴结活检或骨活检的标本病理学检查证实为前列腺癌，并可再经过前列腺穿刺活检得到进一步证实。这类患者血清前列腺特异抗原(PSA)和前列腺酸性磷酸酶(PAP)水平增高。活检组织做PSA和(或)PAP免疫组化染色均为阳性。(4)前列腺临床癌：临床检查(指诊、超声、CT或磁共振等)诊断为前列腺癌，并可经过活检证实。也可通过患者血清PSA和PAP增高来协助诊断。多数患者肛门指诊可摸到前列腺结节，超声检查提示前列腺结节外形不规整，回声不均匀且回声偏低。前列腺癌临床分期：（1）A期疾病：A期病灶完全局限于前列腺内，体积很小，没有症状，仅是在查体时偶然发现。无局部或远处播散，临床上不易查出。只能由病理学通过对尸体解剖、前列腺增生摘除标本或活检标本的检查作出诊断。病灶局限且细胞分化良好，生长较为缓慢，肛诊检查不能触及结节，临床无转移病变，此期约占前列腺癌的9%。前瞻性及回顾性研究表明A期预后一般很好，大多数患者在有生之年不进展到临床癌或隐蔽癌。（2）B期病变：B期病灶局限于前列腺包膜内，癌肿稍大，但仍未突破前列腺包囊，多为在直肠指诊时发现的前列腺的单个结节，没有远处转移的征象。必须通过前列腺穿刺活检组织学检查确诊。B期为前列腺癌发展过程中较短暂的时期，故临床发现病例较少，约占前列腺癌的11%左右。（3）C期疾病：病变超出前列腺包膜，可侵犯邻近的精囊、膀胱颈部等邻近组织器官，但无远处转移证据。C期前列腺癌不治疗则约有60%患者5年内病情加重，10年内有一半发生转移，75%死于前列腺癌。此期约占前列腺癌的44%。（4）D期疾病：病变超出前列腺，并有远处转移灶，远处的骨骼，甚至肺、肝和肾上腺可发生转移。D期病人预后较差，大多数在诊断后3年内死于远处癌转移灶。此期约占36%。三、肿瘤骨转移诊断及乳腺癌、前列腺癌内分泌治疗1、恶性肿瘤骨转移的临床表现恶性肿瘤骨转移依病情进展临床表现可见：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、神经压迫、脊髓压迫、高钙血症等症状。（1） 骨疼痛：80以上的骨转移患者发生骨疼痛。初期表现为间歇性钝痛，逐渐加剧为持续性剧烈骨疼痛。（2） 病理性骨折：病理性骨折容易发生在股骨颈、股骨、脊柱等部位，一旦发生病理性骨折，骨骼愈合将可能十分困难。（3） 脊髓压迫及脊神经压迫：脊柱骨转移是脊髓及脊神经压迫的主要原因，病人最常见的症状是局部椎骨疼痛或是放射性疼痛，其严重后果则是下肢瘫痪、四肢瘫痪、丧失排便及排尿机能。（4） 活动障碍及并发症：由于骨疼痛加剧患部的功能将受到障碍，患者甚至卧床翻身时也会发作剧烈的骨疼痛。由于活动减少及长期卧床，患者容易发生深部静脉血栓、肺炎、肌肉萎缩、全身衰弱等一系列并发症。（5） 高钙血症(HCM)：高钙血症是指肿瘤所致血清钙水平>3.5mmol/L(血清钙正常值为2.0-2.7mmol/L)。骨转移患者发生高钙血症的主要原因是肿瘤侵犯骨骼，破骨细胞活性增加导致骨吸收骨溶解，大量骨骼钙释放入血。恶性肿瘤骨转移相关的高钙血症是一种可能危及患者生命的严重并发症。2、恶性肿瘤骨转移骨相关事件(SREs) 骨相关事件是对恶性肿瘤骨转移所引起的一系列事件的统称，是恶性肿瘤骨转移的严重并发症。SREs包括：骨疼痛加剧或骨疼痛再发生；病理性骨折，包括椎体压缩或变形；脊髓压迫；骨转移灶因骨疼痛，或防治骨折，或防治脊髓压迫接受放射治疗；骨转移病灶进展恶化；高钙血症等。骨相关事件严重干扰患者生活质量，也明显影响患者的生存时间。因此，避免或延缓骨相关事件的发生风险，是骨转移治疗的一个重要目标，也是评价恶性肿瘤骨转移疗效的标准。骨转移患者的骨相关事件发生率 骨相关事件发生率()骨疼痛加剧或复发50-90病理性骨折，包括锥体压迫或变形1052脊髓压迫<10骨转移灶因骨疼痛或防止骨折和脊髓压迫接受放射治疗34-43骨转移病灶进展恶化NA恶性肿瘤所致高钙血症 (HCM)10-203、肿瘤骨转移初筛诊断：骨放射性核素扫描(ECT)，敏感度很高，但单特异性只有66.7，其它可引起骨代谢异常的疾病，如创伤、炎症、骨关节炎、关节退行性改变等均可以导致放射性核素局部浓聚，产生假阳性。PET/CT为肿瘤骨转移诊断的金标准。4、确诊检查：对骨扫描阳性的患者，针对可疑骨转移灶进行磁共振成像扫描(MRI)、CT扫描或X线平片，以进一步证实。若ECT、X线检查均为阳性也可以确认为转移灶。5、进一步常规检查：对确诊骨转移的患者，应进一步进行血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查，以及胸、腹、骨盆影像学检查。 6、骨转移最新诊断学进展：骨吸收标记物氨基末端肽(NTX)1） 对骨转移患者生存期和预后的预测作用：NTX水平升高死亡风险升高，NTX水平降低生存期延长。2） 量化评估对骨转移的治疗效果：NTX水平升高，则骨相关事件(SREs)发生率升高；NTX水平降低，则SREs发生率降低。3） 骨转移的早期诊断：81的骨转移患者NTX水平升高。乳腺癌内分泌治疗乳腺是一个与内分泌激素有密切关联的器官，受多种内分泌激素的作用